سرطان الجلد

سرطان الجلد
أسماء أخرى	الورم الميلانيني الخبيث
نطق	/ ˌمɛلəˈنمə /​​​​​​​​​ ⓘ
التخصص	طب الأورام والأمراض الجلدية
أعراض	شامة تتزايد في الحجم، ولها حواف غير منتظمة، وتغير في اللون، وحكة، أو انهيار الجلد . [1]
الأسباب	الأشعة فوق البنفسجية (الشمس، أجهزة التسمير ) [2]
عوامل الخطر	التاريخ العائلي، الشامات الكثيرة، ضعف وظيفة المناعة [1]
طريقة التشخيص	خزعة الأنسجة [1]
التشخيص التفريقي	التقرن الدهني ، النمش ، الشامة الزرقاء ، الورم الليفي الجلدي [3]
وقاية	واقي الشمس وتجنب الأشعة فوق البنفسجية [2]
علاج	الجراحة [1]
التكهن	معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات في الولايات المتحدة 99% (موضعية)، 25% (منتشرة) [4]
تكرار	3.1 مليون (2015) [5]
حالات الوفاة	59,800 (2015) [6]

الورم الميلانيني هو أخطر أنواع سرطان الجلد ؛ فهو ينشأ من الخلايا المنتجة للميلانين المعروفة باسم الخلايا الصبغية . ^[1] ويحدث عادة في الجلد، ولكن نادرًا ما يحدث في الفم أو الأمعاء أو العين ( الورم الميلانيني العنبي ). ^{[1] [2]}

في النساء، تحدث الأورام الميلانينية بشكل شائع على الساقين؛ بينما تحدث في الرجال على الظهر. ^[2] غالبًا ما يشار إلى الورم الميلانيني باسم الورم الميلانيني الخبيث . ومع ذلك، يؤكد المجتمع الطبي على عدم وجود شيء مثل "الورم الميلانيني الحميد" ويوصي بتجنب مصطلح "الورم الميلانيني الخبيث" لأنه زائد عن الحاجة . ^{[7] [8] [9]}

يتطور حوالي 25% من الأورام الميلانينية من الشامات . ^[2] تشمل التغييرات في الشامة التي يمكن أن تشير إلى الورم الميلانيني زيادة - وخاصة الزيادة السريعة - في الحجم، والحواف غير المنتظمة، وتغير اللون، والحكة، أو انهيار الجلد . ^[1]

السبب الرئيسي لسرطان الجلد هو التعرض للأشعة فوق البنفسجية (UV) لدى أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة من صبغة الجلد الميلانين . ^{[2] [10]} قد يكون ضوء الأشعة فوق البنفسجية من الشمس أو من مصادر أخرى، مثل أجهزة التسمير . ^[2] أولئك الذين لديهم العديد من الشامات، وتاريخ من إصابة أفراد الأسرة، وضعف وظيفة المناعة هم أكثر عرضة للخطر. ^[1] عدد من الحالات الوراثية النادرة ، مثل جفاف الجلد المصطبغ ، تزيد أيضًا من المخاطر. ^[11] يتم التشخيص عن طريق خزعة وتحليل أي آفة جلدية بها علامات تشير إلى أنها سرطانية محتملة. ^[1]

تجنب الأشعة فوق البنفسجية واستخدام واقي الشمس في ظروف أشعة الشمس فوق البنفسجية الساطعة قد يمنع الورم الميلانيني. ^[2] عادة ما يكون العلاج هو إزالة الورم الميلانيني عن طريق الجراحة والأنسجة المجاورة المصابة المحتملة المحيطة بالورم الميلانيني. ^[1] في أولئك الذين يعانون من سرطانات أكبر قليلاً، يمكن اختبار الغدد الليمفاوية القريبة للانتشار ( النقائل ). ^[1] يتم شفاء معظم الأشخاص إذا لم يحدث النقائل. ^[1] بالنسبة لأولئك الذين انتشر الورم الميلانيني لديهم، قد يؤدي العلاج المناعي أو العلاج البيولوجي أو العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي إلى تحسين البقاء على قيد الحياة. ^{[1] [12]} مع العلاج، تبلغ معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات في الولايات المتحدة 99٪ بين أولئك الذين يعانون من المرض الموضعي، و65٪ عندما ينتشر المرض إلى الغدد الليمفاوية، و25٪ بين أولئك الذين يعانون من انتشار بعيد. ^[4] تعتمد احتمالية عودة الورم الميلانيني أو انتشاره على سمكه ، ومدى سرعة انقسام الخلايا، وما إذا كان الجلد الموجود فوقه قد تحلل أم لا. ^[2]

الورم الميلانيني هو أخطر أنواع سرطان الجلد. ^[2] على مستوى العالم، في عام 2012، حدث حديثًا لدى 232000 شخص. ^[2] في عام 2015، أصيب 3.1 مليون شخص بالمرض النشط، مما أدى إلى وفاة 59800 شخص. ^{[5] [6]} أستراليا ونيوزيلندا لديهما أعلى معدلات الورم الميلانيني في العالم. ^[2] تحدث معدلات عالية أيضًا في شمال أوروبا وأمريكا الشمالية، في حين أنها أقل شيوعًا في آسيا وأفريقيا وأمريكا اللاتينية. ^[2] في الولايات المتحدة، يحدث الورم الميلانيني حوالي 1.6 مرة أكثر عند الرجال من النساء. ^[13] أصبح الورم الميلانيني أكثر شيوعًا منذ الستينيات في المناطق التي يسكنها في الغالب أشخاص من أصل أوروبي . ^{[2] [11]}

العلامات المبكرة للورم الميلانيني هي تغيرات في شكل أو لون الشامات الموجودة أو في حالة الورم الميلانيني العقدي ، ظهور كتلة جديدة في أي مكان على الجلد. في المراحل اللاحقة، قد تسبب الشامة حكة أو تقرحًا أو نزيفًا. يمكن تلخيص العلامات المبكرة للورم الميلانيني بالاختصار "ABCDEEFG": ^{[14] [15]}

• التماثل​
• أوامر B (غير منتظمة مع حواف وزوايا)
• اللون ( متنوع )
• القطر (أكبر من 6 مم (0.24  بوصة )، بحجم ممحاة قلم الرصاص تقريبًا)
• تطور مع مرور الوقت

لا ينطبق هذا التصنيف على الورم الميلانيني العقدي، الذي له تصنيفاته الخاصة: ^[16]

• E مرتفع فوق سطح الجلد
• ثابت عند اللمس
• ج- التجديف

قد يسبب الورم الميلانيني النقيلي أعراضًا نظيرة للورم غير محددة ، بما في ذلك فقدان الشهية والغثيان والقيء والتعب. من الممكن انتشار الورم الميلانيني المبكر، ولكنه نادر نسبيًا؛ حيث يصبح أقل من خُمس الأورام الميلانينية التي يتم تشخيصها مبكرًا نقيليًا. تعد نقائل المخ شائعة بشكل خاص لدى المرضى المصابين بالورم الميلانيني النقيلي. ^[17] يمكن أن ينتشر أيضًا إلى الكبد أو العظام أو البطن أو الغدد الليمفاوية البعيدة. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

تحدث الأورام الميلانينية عادة بسبب تلف الحمض النووي الناتج عن التعرض للأشعة فوق البنفسجية من الشمس. تلعب الوراثة أيضًا دورًا. ^{[18] [19]} يمكن أن يحدث الورم الميلانيني أيضًا في مناطق الجلد التي تتعرض قليلاً لأشعة الشمس (مثل الفم وباطن القدمين وأطراف اليدين والمناطق التناسلية). ^[20] الأشخاص المصابون بمتلازمة الشامة الخلقية ، والمعروفة أيضًا باسم الورم الميلانيني المتعدد الشامات العائلي غير النمطي، معرضون لخطر متزايد للإصابة بالورم الميلانيني. ^[21]

يشير وجود أكثر من 50 شامة إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان الجلد. كما أن ضعف الجهاز المناعي يجعل تطور السرطان أسهل بسبب ضعف قدرة الجسم على محاربة الخلايا السرطانية. ^[18]

يزيد التعرض للأشعة فوق البنفسجية من أسرة التسمير من خطر الإصابة بسرطان الجلد. ^[22] وجدت الوكالة الدولية لأبحاث السرطان أن أسرة التسمير "مسببة للسرطان لدى البشر" وأن الأشخاص الذين يبدأون في استخدام أجهزة التسمير قبل سن الثلاثين هم أكثر عرضة للإصابة بسرطان الجلد بنسبة 75٪. ^[23]

ويبدو أن الأشخاص الذين يعملون في الطائرات معرضون أيضًا لخطر متزايد، ويُعتقد أن ذلك يرجع إلى التعرض الأكبر للأشعة فوق البنفسجية. ^[24]

يمتص الحمض النووي في خلايا الجلد ضوء الأشعة فوق البنفسجية (UVB) ، المنبعث من الشمس عند أطوال موجية تتراوح بين 315 و280 نانومتر، مما يؤدي إلى نوع من الضرر المباشر للحمض النووي يسمى ثنائيات البيريميدين السيكلوبيوتان . تتشكل ثنائيات الثايمين أو السيتوزين أو ثنائيات الثايمين السيتوزين عن طريق انضمام قاعدتين متجاورتين من البيريميدين داخل خيط من الحمض النووي. يظهر ضوء الأشعة فوق البنفسجية (UVA) عند أطوال موجية أطول من الأشعة فوق البنفسجية (UVB) (بين 400 و315 نانومتر)؛ ويمكن أيضًا امتصاصه مباشرة بواسطة الحمض النووي في خلايا الجلد، ولكن بكفاءات أقل - حوالي 1/100 إلى 1/1000 من الأشعة فوق البنفسجية (UVB). ^[25]

التعرض للإشعاع (UVA وUVB) هو أحد الأسباب الرئيسية لتطور الورم الميلانيني. ^[26] التعرض الشديد لأشعة الشمس من حين لآخر والذي يؤدي إلى " حروق الشمس " في مناطق من جسم الإنسان يرتبط سببيًا بالورم الميلانيني؛ ^[27] ويبدو أن مثل هذه المناطق التي تتعرض للإشعاع بشكل متقطع فقط تفسر سبب شيوع الورم الميلانيني على الظهر عند الرجال وعلى الساقين عند النساء. يبدو أن الخطر يتأثر بشدة بالظروف الاجتماعية والاقتصادية وليس المهن الداخلية مقابل المهن الخارجية؛ فهو أكثر شيوعًا بين العمال المحترفين والإداريين من العمال غير المهرة. ^{[28] [29]} العوامل الأخرى هي الطفرات في (أو الفقدان الكامل) لجينات قمع الورم . وقد ارتبط استخدام أسرة التشمس بأشعة UVA التي تخترق الجلد بعمق بتطور سرطانات الجلد، بما في ذلك الورم الميلانيني. ^[30]

تشمل العناصر المهمة المحتملة في تحديد المخاطر شدة ومدة التعرض لأشعة الشمس، والعمر الذي يحدث فيه التعرض لأشعة الشمس، ودرجة تصبغ الجلد . تميل معدلات الورم الميلانيني إلى أن تكون أعلى في البلدان التي يستوطنها المهاجرون من شمال أوروبا والتي لديها كمية كبيرة من أشعة الشمس المباشرة الشديدة والتي لا يتكيف معها جلد المستوطنين، وأبرزها أستراليا. التعرض أثناء الطفولة هو عامل خطر أكثر أهمية من التعرض في مرحلة البلوغ. يُرى هذا في دراسات الهجرة في أستراليا. ^[31]

يؤدي التعرض لحروق الشمس الشديدة المتعددة إلى زيادة احتمالية تطور حروق الشمس المستقبلية إلى سرطان الجلد بسبب الضرر التراكمي. ^[18] أشعة الشمس فوق البنفسجية العالية وأسرة التسمير هي المصادر الرئيسية للأشعة فوق البنفسجية التي تزيد من خطر الإصابة بسرطان الجلد ^[32] والعيش بالقرب من خط الاستواء يزيد من التعرض للأشعة فوق البنفسجية. ^[18]

هناك عدد من الطفرات النادرة، والتي غالبًا ما تكون موروثة في العائلات، تزيد بشكل كبير من قابلية الإصابة بسرطان الجلد. ^[33] هناك العديد من الجينات التي تزيد من المخاطر. بعض الجينات النادرة لديها مخاطر عالية نسبيًا للتسبب في سرطان الجلد؛ بعض الجينات الأكثر شيوعًا، مثل الجين المسمى MC1R الذي يسبب الشعر الأحمر، لديها مخاطر مرتفعة نسبيًا. يمكن استخدام الاختبارات الجينية للبحث عن الطفرات. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

تؤثر فئة واحدة من الطفرات على الجين CDKN2A . تؤدي طفرة إطار القراءة البديل في هذا الجين إلى زعزعة استقرار p53 ، وهو عامل نسخ يشارك في موت الخلايا المبرمج وفي 50٪ من سرطانات الإنسان. تؤدي طفرة أخرى في نفس الجين إلى مثبط غير وظيفي لـ CDK4 ، وهو كيناز يعتمد على السيكلين يعزز انقسام الخلايا . تزيد الطفرات التي تسبب حالة الجلد جفاف الجلد المصطبغ (XP) أيضًا من قابلية الإصابة بسرطان الجلد. تقلل هذه الطفرات المنتشرة في جميع أنحاء الجينوم من قدرة الخلية على إصلاح الحمض النووي. كل من طفرات CDKN2A وXP شديدة الاختراق (احتمالات أن يعبر الناقل عن النمط الظاهري عالية). ^{[ بحاجة لمصدر ]}

الورم الميلانيني العائلي غير متجانس وراثيًا، ^[19] وتظهر مواضع الورم الميلانيني العائلي على أذرع الكروموسوم 1p و9p و12q. وقد ارتبطت أحداث وراثية متعددة بتطور الورم الميلانيني (تطور المرض). ^{[34] يشفر جين} مثبط الورم المتعدد 1 (CDKN2A/MTS1) p16INK4a - وهو مثبط بروتيني منخفض الوزن الجزيئي للكينازات البروتينية المعتمدة على السيكلين (CDKs) - والذي تم توطينه في منطقة p21 من الكروموسوم البشري 9. [ ^35] يتميز FAMMM عادةً بوجود 50 شامة مشتركة أو أكثر بالإضافة إلى تاريخ عائلي للإصابة بالورم الميلانيني. ^[20] ينتقل بشكل سائد جسميًا ويرتبط في الغالب بطفرات CDKN2A . ^[20] الأشخاص الذين لديهم طفرة CDKN2A المرتبطة بـ FAMMM لديهم خطر متزايد للإصابة بسرطان البنكرياس بمقدار 38 ضعفًا. ^[36]

تُسبب الطفرات الأخرى مخاطر أقل، ولكنها أكثر شيوعًا في السكان. يكون الأشخاص الذين لديهم طفرات في جين MC1R أكثر عرضة للإصابة بسرطان الجلد بمقدار مرتين إلى أربع مرات من أولئك الذين لديهم نسختان من النوع البري (النوع النموذجي غير المصاب). طفرات MC1R شائعة جدًا، وجميع الأشخاص ذوي الشعر الأحمر لديهم نسخة متحولة. ^{[ بحاجة لمصدر ]} ترتبط طفرة جين MDM2 ^{SNP309 بزيادة المخاطر لدى النساء الأصغر سنًا. [37]}

الأشخاص ذوو الشعر الأشقر والأحمر، والأشخاص الذين لديهم العديد من الشامات غير النمطية أو الشامات غير التنسجية والأشخاص الذين يولدون بشامات ميلانينية خلقية عملاقة هم أكثر عرضة للخطر. ^[38]

يزيد التاريخ العائلي للإصابة بسرطان الجلد الميلانيني من خطر إصابة الشخص بشكل كبير، حيث تم العثور على طفرات في العديد من الجينات في العائلات المعرضة للإصابة بسرطان الجلد الميلانيني. ^{[39] [18]} الأشخاص الذين لديهم تاريخ من الإصابة بسرطان الجلد الميلانيني واحد معرضون لخطر متزايد للإصابة بورم أولي ثانٍ. ^[40]

البشرة الفاتحة هي نتيجة لقلة الميلانين في الجلد، مما يعني وجود حماية أقل من الأشعة فوق البنفسجية. ^[18]

تبدأ المرحلة المبكرة من الورم الميلانيني عندما تبدأ الخلايا الصبغية في النمو بشكل خارج عن السيطرة. توجد الخلايا الصبغية بين الطبقة الخارجية من الجلد (البشرة ) والطبقة التالية ( الأدمة ). تسمى هذه المرحلة المبكرة من المرض بمرحلة النمو الشعاعي، عندما يكون الورم أقل من 1 مم، وينتشر على مستوى البشرة القاعدية. ^[41] نظرًا لأن الخلايا السرطانية لم تصل بعد إلى الأوعية الدموية الموجودة في عمق الجلد، فمن غير المرجح أن ينتشر الورم الميلانيني في هذه المرحلة المبكرة إلى أجزاء أخرى من الجسم. إذا تم اكتشاف الورم الميلانيني في هذه المرحلة، فيمكن إزالته تمامًا بالجراحة. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

عندما تبدأ خلايا الورم في التحرك في اتجاه مختلف - عموديًا لأعلى في البشرة والأدمة الحليمية - يتغير سلوك الخلية بشكل كبير. ^[42]

الخطوة التالية في التطور هي مرحلة النمو الشعاعي الغازي، حيث تبدأ الخلايا الفردية في اكتساب القدرة على الغزو. من هذه النقطة فصاعدًا، يصبح الورم الميلانيني قادرًا على الانتشار. ^{[ بحاجة لمصدر ] عادة ما يكون} عمق الآفة وفقًا لبريسلو أقل من 1 مم (0.04  بوصة ) ، بينما يكون مستوى كلارك عادةً 2.

المرحلة التالية للنمو الرأسي هي الورم الميلانيني الغازي. يصبح الورم قادرًا على النمو في الأنسجة المحيطة ويمكنه الانتشار في جميع أنحاء الجسم من خلال الأوعية الدموية أو اللمفاوية . عادة ما يكون سمك الورم أكثر من 1 مم (0.04  بوصة )، ويشمل الورم الأجزاء العميقة من الأدمة.

يستثير المضيف تفاعلًا مناعيًا ضد الورم أثناء VGP، ^[43] والذي يتم الحكم عليه من خلال وجود ونشاط الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TILs). تدمر هذه الخلايا أحيانًا الورم الأساسي تمامًا؛ وهذا ما يسمى بالانحدار، وهو أحدث مرحلة من مراحل التطور. في حالات معينة، يتم تدمير الورم الأساسي تمامًا ويتم اكتشاف الورم النقيلي فقط. تحتوي حوالي 40٪ من الأورام الميلانينية البشرية على طفرات منشطة تؤثر على بنية بروتين B-Raf ، مما يؤدي إلى إشارات تكوينية من خلال مسار Raf إلى MAP kinase . ^[44]

السبب المشترك لمعظم أنواع السرطان هو تلف الحمض النووي. ^[45] يتسبب ضوء الأشعة فوق البنفسجية في حدوث ثنائيات الثايمين بشكل أساسي . ^[46] كما تنتج الأشعة فوق البنفسجية أيضًا أنواع الأكسجين التفاعلية والتي تسبب أضرارًا أخرى في الحمض النووي، في المقام الأول كسور السلسلة المفردة، والبيريميدينات المؤكسدة والبيورين المؤكسد 8-أوكسوجوانين (تغيير مسبب للطفرات في الحمض النووي) عند 1/10 و1/10 و1/3 ترددات ثنائيات الثايمين المستحثة بالأشعة فوق البنفسجية على التوالي.

إذا لم يتم إصلاحها، يمكن أن تؤدي منتجات ثنائي بيريميدين السيكلوبوتان (CPD) الضوئية إلى طفرات عن طريق التخليق غير الدقيق عبر الآفة أثناء تكرار الحمض النووي أو إصلاحه. الطفرات الأكثر شيوعًا بسبب التخليق غير الدقيق بعد CPDs هي طفرات انتقال السيتوزين إلى الثايمين (C> T) أو CC> TT . يشار إليها عادةً باسم طفرات بصمة الأشعة فوق البنفسجية، لأنها الطفرة الأكثر تحديدًا التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية، وغالبًا ما توجد في الجلد المعرض للشمس، ولكن نادرًا ما توجد في الأعضاء الداخلية. ^[47] يمكن أن تؤدي الأخطاء في إصلاح الحمض النووي لمنتجات الأشعة فوق البنفسجية الضوئية، أو التخليق غير الدقيق بعد هذه المنتجات الضوئية، أيضًا إلى عمليات الحذف والإدراج والانتقالات الكروموسومية .

تم تسلسل الجينومات الكاملة لـ 25 ورمًا خبيثًا. ^[48] وفي المتوسط، تم العثور على حوالي 80.000 قاعدة متحولة (معظمها انتقالات C> T) وحوالي 100 إعادة ترتيب هيكلي لكل جينوم ورم خبيث. وهذا أعلى بكثير من حوالي 70 طفرة عبر الأجيال (من الوالد إلى الطفل). ^{[49] [50]} من بين 25 ورمًا خبيثًا، كان لدى حوالي 6000 جين مشفر للبروتين طفرات غير ذات معنى أو هراء أو طفرات في موقع الوصل . كما تم تسلسل النسخ الجيني لأكثر من 100 ورم خبيث وتحليلها. يتم التعبير عن ما يقرب من 70٪ من جميع جينات ترميز البروتين البشرية في الورم الميلانيني. يتم التعبير عن معظم هذه الجينات أيضًا في الأنسجة الطبيعية والسرطانية الأخرى، حيث يُظهر حوالي 200 جين نمط تعبير أكثر تحديدًا في الورم الميلانيني مقارنة بأشكال أخرى من السرطان. ومن أمثلة الجينات الخاصة بالورم الميلانيني التيروزيناز و MLANA و PMEL . ^{[51] [52]}

تسبب الأشعة فوق البنفسجية تلف الحمض النووي للخلايا، وعادة ما يكون ذلك عن طريق ثنائي الثايمين، والذي عندما لا يتم إصلاحه يمكن أن يخلق طفرات في جينات الخلية. هذا العامل الطفري القوي يجعل الورم الميلانيني الجلدي هو نوع الورم الذي يحتوي على أعلى عدد من الطفرات. ^{[53] عندما} تنقسم الخلية ، تنتشر هذه الطفرات إلى أجيال جديدة من الخلايا. إذا حدثت الطفرات في الجينات الأولية أو جينات قمع الورم ، فقد يصبح معدل الانقسام الفتيلي في الخلايا الحاملة للطفرات غير منضبط، مما يؤدي إلى تكوين الورم . تشير البيانات من المرضى إلى أن المستويات الشاذة لعامل النسخ المنشط في نواة خلايا الورم الميلانيني مرتبطة بزيادة النشاط النقيلي لخلايا الورم الميلانيني؛ ^{[54] [55] [56]} تميل الدراسات التي أجريت على الفئران حول سرطان الجلد إلى تأكيد دور عامل النسخ المنشط 2 في تطور السرطان. ^{[57] [58]}

قد تشارك الخلايا الجذعية السرطانية أيضًا. ^[59]

وقد وصفت دراسات واسعة النطاق، مثل أطلس جينوم السرطان، التغيرات الجسدية المتكررة التي من المحتمل أن تؤدي إلى ظهور وتطور الورم الميلانيني الجلدي. وقد حددت دراسة أطلس جينوم السرطان أربعة أنواع فرعية: طفرة BRAF ، وطفرة RAS ، وطفرة NF1 ، والنوع البري الثلاثي. ^[60]

تحدث الطفرة الأكثر شيوعًا في الكودون رقم 600 من BRAF (50٪ من الحالات). يشارك BRAF بشكل طبيعي في نمو الخلايا، وهذه الطفرة المحددة تجعل البروتين نشطًا بشكل دائم ومستقلًا عن التنظيم الفسيولوجي الطبيعي، وبالتالي تعزيز نمو الورم. ^[61] تتعرض جينات RAS ( NRAS و HRAS و KRAS ) أيضًا لطفرة متكررة (30٪ من حالات TCGA) وتؤدي الطفرات في الكودونين 61 أو 12 إلى نشاط مسرطن. غالبًا ما تؤثر طفرات فقدان الوظيفة على جينات قمع الورم مثل NF1 و TP53 و CDKN2A . تتضمن التغيرات المسرطنة الأخرى اندماجات تشمل كينازات مختلفة مثل BRAF، ^[62] RAF1، ^[63] ALK، RET، ROS1، NTRK1.، ^[64] NTRK3 ^[65] وMET ^{[66] طفرات} BRAF، RAS ، و NF1 واندماجات الكينازات متبادلة بشكل ملحوظ، حيث تحدث في مجموعات فرعية مختلفة من المرضى. وبالتالي، يمكن لتقييم حالة الطفرة تحسين تصنيف المرضى وإبلاغ العلاج المستهدف بمثبطات محددة. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

في بعض الحالات (3-7%) تخضع النسخ المتحولة من BRAF و NRAS لتضخيم عدد النسخ . ^[60]

أثبت البحث الذي أجراه فريق سارنا أن خلايا الورم الميلانيني شديدة الصبغة لها معامل يونج حوالي 4.93، بينما في الخلايا غير الصبغية كان 0.98 فقط. ^[67] وفي تجربة أخرى وجدوا أن مرونة خلايا الورم الميلانيني مهمة لانتشارها ونموها: كانت الأورام غير الصبغية أكبر من الأورام الصبغية وكان من الأسهل عليها أن تنتشر. لقد أظهروا أن هناك خلايا صبغية وغير صبغية في أورام الورم الميلانيني ، بحيث يمكن أن تكون مقاومة للأدوية وخبيثة. ^[67]

إن النظر إلى المنطقة المعنية أو فحصها بصريًا هو الطريقة الأكثر شيوعًا للاشتباه في وجود ورم ميلانيني. ^[68] عادةً ما يتم التعامل مع الشامات غير المنتظمة في اللون أو الشكل على أنها مرشحة. للكشف عن الأورام الميلانينية (وزيادة معدلات البقاء على قيد الحياة)، يوصى بتعلم كيفية التعرف عليها (انظر "ABCDE")، وفحص الشامات بانتظام بحثًا عن تغييرات (الشكل أو الحجم أو اللون أو الحكة أو النزيف) واستشارة طبيب مؤهل عند ظهور مرشح. ^{[69] [70]} الفحص الشخصي للآفات الجلدية المشتبه بها أكثر دقة من الفحص البصري لصور الآفات الجلدية المشتبه بها. ^[71]

عند استخدامه من قبل متخصصين مدربين، يكون فحص الجلد أكثر فائدة لتحديد الآفات الخبيثة من استخدام العين المجردة وحدها. ^[72] قد يكون للمجهر البؤري العاكس حساسية وخصوصية أفضل من فحص الجلد في تشخيص الورم الميلانيني الجلدي ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد هذه النتيجة. ^[73]

ومع ذلك، فإن العديد من الأورام الميلانينية تظهر على شكل آفات يقل قطرها عن 6 مم، وتكون جميع الأورام الميلانينية خبيثة عندما تظهر لأول مرة على شكل نقطة صغيرة. يفحص الأطباء عادةً جميع الشامات، بما في ذلك تلك التي يقل قطرها عن 6 مم. قد تفي التقرنات الدهنية ببعض أو كل معايير ABCD، ويمكن أن تؤدي إلى إنذارات كاذبة . يمكن للأطباء عمومًا التمييز بين التقرنات الدهنية وسرطان الجلد عند الفحص أو باستخدام منظار الجلد . ^{[ بحاجة لمصدر ]}

ينادي البعض باستبدال كلمة "تضخم" بكلمة "تطور": فالشامات التي تتغير وتتطور تشكل مصدر قلق. وبدلاً من ذلك، يفضل بعض الممارسين كلمة "ارتفاع". يمكن أن يساعد الارتفاع في تحديد الورم الميلانيني، لكن عدم الارتفاع لا يعني أن الآفة ليست ورمًا خبيثًا. يتم اكتشاف معظم الأورام الميلانينية في الولايات المتحدة قبل أن تصبح مرتفعة. وبحلول الوقت الذي يصبح فيه الارتفاع مرئيًا، قد تكون قد تطورت إلى المرحلة الأكثر خطورة. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

• 
  الورم الميلانيني في خزعة الجلد مع صبغة H&E – قد تمثل هذه الحالة الورم الميلانيني المنتشر على السطح.
• 
  عقدة ليمفاوية تم استبدالها بالكامل تقريبًا بورم ميلانيني نقيلي. الصبغة البنية عبارة عن ترسب بؤري للميلانين.
• 
  منظار الجلد
• 
  الورم الميلانيني في الفخذ الخلفي الأيمن
• 
  الورم الميلانيني في مكانه، فروة الرأس محددة للخزعة
• 
  الورم الميلانيني في مكانه، في طور التطور، الترقوة اليمنى تم تحديدها للخزعة
• 
  الورم الميلانيني، فروة الرأس في قمة الرأس تم تحديدها للخزعة
• 
  الورم الميلانيني، الفخذ الأوسط الأيمن المحدد للخزعة
• 
  الورم الميلانيني، الكتف الخلفي الأيمن محاط بدائرة لإجراء خزعة
• 
  الورم الميلانيني، الساعد الأيسر محدد للخزعة
• 
  الورم الميلانيني في الساعد الأيسر بعد الاستئصال مع إغلاق المحفظة
• 
  ورم ميلانيني موضعي، الجبهة اليمنى تم تحديدها للخزعة
• 
  الورم الميلانيني في موضعه، صورة بالمنظار الجلدي، الجبهة اليمنى محددة للخزعة
• 
  ورم ميلانيني موضعي، متطور، صدغ أيمن وسطي مع تضخم دهني مجاور، جانبي
• 
  ورم ميلانيني موضعي، الكتف الأمامي الأيسر تم تحديده للخزعة
• 
  ورم ميلانيني موضعي، الكتف الأمامي الأيمن تم تحديده للخزعة
• 
  ورم ميلانيني موضعي في الجزء العلوي الداخلي الأيسر من الذراع
• 
  الورم الميلانيني في موضعه تم تحديده للخزعة، الساعد الأيسر
• 
  ورم ميلانيني موضعي في الجزء العلوي الأوسط من الظهر الأيمن، تم تحديده للخزعة
• 
  الورم الميلانيني في منتصف فروة الرأس
• 
  الورم الميلانيني، منتصف الظهر الأيسر، تم تحديده للخزعة
• 
  الورم الميلانيني في منتصف الظهر الأيسر تم تحديده لإجراء خزعة من خلال منظار الجلد
• 
  علم الأمراض الإجمالي لورم الميلانوما النقيلي، والذي يتكون من الصبغة في الغالبية العظمى من الحالات، مما يعطيه مظهرًا داكنًا
• 
  علم الأمراض النسيجي لورم ميلانيني منتشر في العقدة الليمفاوية، صبغة الهيماتوكسيلين والإيزوزيم، تظهر خلايا ضعيفة التمايز
• 
  الورم الميلانيني النقيلي على المناعة الكيميائية لـ Melan-A ، مما يساعد في تشخيص الحالات غير المؤكدة
• 
  الورم الميلانيني النقيلي على المناعة الكيميائية لـ SOX10 ، صبغة أخرى مفيدة في الحالات غير المؤكدة

إحدى الطرق هي " علامة البطة القبيحة ". ^[74] يتم إجراء ارتباط بين خصائص الآفة الشائعة. يتم وضع علامة على الآفات التي تنحرف عن الخصائص الشائعة بأنها "بطة قبيحة"، ويتطلب الأمر إجراء فحص مهني آخر. تشير علامة " ذات الرداء الأحمر " ^{[74] إلى أن الأفراد ذوي البشرة الفاتحة والشعر الفاتح اللون قد يكون لديهم} أورام ميلانينية عديمة الميلانين يصعب تشخيصها . يلزم توخي الحذر عند فحص هؤلاء الأفراد، حيث قد يكون لديهم أورام ميلانينية متعددة ووحمات خلل التنسج الشديد. يجب استخدام منظار الجلد للكشف عن "البط القبيح"، حيث تشبه العديد من الأورام الميلانينية لدى هؤلاء الأفراد الأورام غير الميلانينية أو تعتبر " ذئابًا في ثياب حملان ". ^[75]

غالبًا ما يكون لدى هؤلاء الأفراد ذوي البشرة الفاتحة أورام ميلانينية فاتحة الصبغة أو عديمة الصبغة لا تظهر تغيرات أو اختلافات في اللون يمكن ملاحظتها بسهولة. غالبًا ما تكون حدودها غير واضحة، مما يعقد التعرف البصري عليها دون استخدام منظار الجلد.

من الصعب للغاية اكتشاف الأورام الميلانينية عديمة الصبغة والأورام الميلانينية التي تنشأ لدى الأفراد ذوي البشرة الفاتحة، لأنها تفشل في إظهار العديد من الخصائص الموجودة في قاعدة ABCD، وتكسر علامة "البطة القبيحة"، ومن الصعب تمييزها عن ندبات حب الشباب ، أو لدغات الحشرات، أو الأورام الجلدية الليفية ، أو النمش .

بعد الفحص البصري والفحص الجلدي، ^[75] أو أدوات التشخيص الحية مثل المجهر البؤري، قد يأخذ الطبيب خزعة من الشامة المشبوهة. غالبًا ما تكون خزعة الجلد التي يتم إجراؤها تحت التخدير الموضعي مطلوبة للمساعدة في إجراء التشخيص أو تأكيده وتحديد شدته. قد تزيل الخزعات الاستئصالية الإهليلجية الورم، تليها التحليل النسيجي وتسجيل بريسلو. عادةً ما تكون الخزعات الجراحية مثل الخزعات المثقبة موانعًا في حالات الأورام الميلانينية المشتبه بها، بسبب احتمال حدوث خطأ في أخذ العينات ^[76] أو الزرع الموضعي الذي يتسبب في سوء تقدير سمك الورم. ^{[77] [78]} ومع ذلك، فإن المخاوف من أن مثل هذه الخزعات قد تزيد من خطر الإصابة بالمرض النقيلي تبدو بلا أساس. ^{[79] [80]}

غالبًا ما يتم استخدام التصوير الفوتوغرافي للجسم بالكامل، والذي يتضمن توثيقًا فوتوغرافيًا لأكبر قدر ممكن من سطح الجسم، أثناء المتابعة للمرضى المعرضين لمخاطر عالية. وقد تم الإبلاغ عن أن هذه التقنية تمكن من الكشف المبكر وتوفر نهجًا فعالاً من حيث التكلفة (مع أي كاميرا رقمية)، ولكن تم التشكيك في فعاليتها بسبب عدم قدرتها على اكتشاف التغيرات العيانية. ^[68] يجب استخدام طريقة التشخيص جنبًا إلى جنب مع (وليس كبديل لـ) التصوير الجلدي، حيث يبدو أن الجمع بين كلتا الطريقتين يعطي معدلات اكتشاف عالية للغاية.

الورم الميلانيني هو نوع من الأورام العصبية الجلدية . ^[81] هناك أربعة أنواع رئيسية من الورم الميلانيني: ^[82]

الرقم التسلسلي	يكتب	سمات	الحدوث [82] [ملاحظات 1]	تصوير	صورة مجهرية
1.	الورم الميلانيني المنتشر السطحي	خلايا الورم الميلانيني مع تكوين عش على طول تقاطع الجلد والبشرة.	70%
2.	الورم الميلانيني العقدي	ينمو بشكل أعمق نسبيًا من العرض.	15% - 20%
3.	الورم الميلانيني النمش الخبيث	الانتشار الخطي للخلايا الصباغية غير النمطية في البشرة بالإضافة إلى الغزو للأدمة. [83]	5% - 10%
4.	الورم الميلانيني الندبي الطرفي	الانتشار المستمر للخلايا الصبغية غير النمطية عند تقاطع الجلد والبشرة. [84]	7% - 10%

الأنواع النسيجية المرضية الأخرى هي:

• الورم الميلانيني المخاطي ؛ عندما يحدث الورم الميلانيني على الأغشية المخاطية .
• الورم الميلانيني الخبيث
• الورم الميلانيني ذو الخلايا الصغيرة الشبيهة بالوحمات
• الورم الميلانيني مع ملامح وحمة سبيتز
• الورم الميلانيني العنبي
• الورم الميلانيني المهبلي
• الورم الميلانيني الحميد ، فئة فرعية من الورم الميلانيني العقدي.

لم يغزُ الورم الميلانيني الموضعي ما بعد الغشاء القاعدي ، في حين أن الورم الميلانيني الغازي انتشر إلى ما بعده.

بعض الأنواع النسيجية المرضية من الورم الميلانيني هي غزوية بطبيعتها، بما في ذلك الورم الميلانيني العقدي والورم الميلانيني النمش الخبيث ، حيث يكون النظير الموضعي للورم الميلانيني النمش الخبيث هو النمش الخبيث . ^[85] يتم تصنيف النمش الخبيث أحيانًا على أنه ورم ميلانيني مبكر جدًا، ^[86] وأحيانًا يكون مقدمة للورم الميلانيني. ^[87]

يمكن أن تكون الأورام الميلانينية المنتشرة على السطح والأورام الميلانينية العدسية الطرفية إما موضعية أو غازية، ^[88] ولكن الأورام الميلانينية العدسية الطرفية تكون غازية دائمًا تقريبًا. ^[89]

يتوفر سياق إضافي حول تحديد مرحلة السرطان في TNM .

يمكن اكتشاف الأورام الميلانينية النقيلية بالأشعة السينية، والتصوير المقطعي المحوسب، والتصوير بالرنين المغناطيسي، والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني، والموجات فوق الصوتية، واختبار LDH والكشف الضوئي الصوتي. ^[90] ومع ذلك، هناك نقص في الأدلة على دقة تحديد مرحلة الأشخاص المصابين بالورم الميلانيني باستخدام طرق التصوير المختلفة. ^[91]

مراحل الورم الميلانيني حسب AJCC ، الطبعة الثامنة: ^[92]

• TX: لا يمكن تقييم سمك الورم الأولي (مثل التشخيص عن طريق الكحت)
• T0: لا يوجد دليل على وجود ورم أولي (مثل الورم الميلانيني الأولي غير المعروف أو المتراجع تمامًا)

ت (ورم)

منصة	الفئة T [92]	السمك [92]	التقرح [92]
المرحلة 0	الورم الميلانيني الموضعي
المرحلة الأولى	ت1أ	أقل من 0.8 ملم	لا
	ت1ب	أقل من 0.8 ملم	نعم
		>0.8 إلى 1.0 ملم	نعم أو لا
	ت2أ	>1.0 إلى 2.0 ملم	لا
المرحلة الثانية	ت2ب	>1.0 إلى 2.0 ملم	نعم
	ت3ا	>2.0 إلى 4.0 ملم	لا
	ت3ب	>2.0 إلى 4.0 ملم	نعم
	ت4ا	>4.0 ملم	لا
	ت4ب	>4.0 ملم	نعم

تتطلب المرحلتان 1 و2 فئة N (العقدة الليمفاوية) من:

• N0 – لا توجد نقائل إقليمية. ^[92]

ن (العقد الليمفاوية)

منصة	الفئة ن	عدد الغدد الليمفاوية الإقليمية المصابة بالورم	وجود نقائل عابرة أو نقائل تابعة أو نقائل صغيرة
غير متاح	نيكس	العقد الليمفاوية الإقليمية غير المقيمة (مثل خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة التي لم يتم إجراؤها، أو العقد الإقليمية التي تمت إزالتها سابقًا لسبب آخر) [ملاحظات 2]
المرحلة الثالثة	ن1	عقدة لمفاوية واحدة متورطة، أو أي عدد من النقائل العابرة، أو القمرية، و/أو القمرية الصغيرة دون وجود عقد متورطة في الورم.
	ن1أ	واحدة خفية سريريًا (أي تم اكتشافها من خلال خزعة العقدة الحارسة)	لا
	ن1ب	تم اكتشاف حالة واحدة سريريًا	لا
	ن1ج	لا يوجد مرض في الغدد الليمفاوية الإقليمية	نعم
	ن2	عقدتان أو ثلاث عقد مصابة بالورم أو أي عدد من النقائل العابرة أو التابعة أو الدقيقة مع وجود عقدة مصابة بالورم
	ن2أ	اثنان أو ثلاثة من الحالات الخفية سريريًا (أي التي تم اكتشافها من خلال خزعة العقدة اللمفاوية الحارسة)	لا
	ن2ب	اثنان أو ثلاثة، تم اكتشاف واحد منهم على الأقل سريريًا	لا
	ن2س	واحد خفي سريريًا أو تم اكتشافه سريريًا	نعم
	ن3	أربع أو أكثر من العقد المصابة بالورم أو أي عدد من النقائل العابرة أو التابعة أو الدقيقة مع وجود عقدتين مصابتين بالورم أو أكثر، أو أي عدد من العقد المتشابكة بدون أو مع نقائل عابرة أو تابعة أو دقيقة
	ن3ا	أربعة أو أكثر من الحالات الخفية سريريًا (أي التي تم اكتشافها من خلال خزعة العقدة اللمفاوية الحارسة)	لا
	ن3ب	أربعة أو أكثر، على الأقل تم اكتشاف واحدة منها سريريًا، أو وجود أي عدد من العقد المتشابكة	لا
	ن3س	وجود عقدتين أو أكثر مخفية سريريًا أو تم اكتشافها سريريًا و/أو وجود أي عدد من العقد المتشابكة	نعم

تتطلب المرحلة 1 و2 و3 حالة نقائل (M) من:

• M0 : لا يوجد دليل على وجود نقائل بعيدة

منصة	الفئة م	الموقع التشريحي	مستوى لاكتات ديهيدروجينيز (LDH)
المرحلة الرابعة	م1	دليل على وجود نقائل بعيدة
	م1أ	نقائل بعيدة إلى الجلد والأنسجة الرخوة بما في ذلك العضلات و/أو العقدة الليمفاوية غير الإقليمية	غير مسجل أو غير محدد
	م1أ(0)		غير مرتفع
	م1أ(1)		مرتفع
	م1ب	نقائل بعيدة إلى الرئة مع أو بدون نقائل في مواقع M1a	غير مسجل أو غير محدد
	م1ب(0)		غير مرتفع
	م1ب(1)		مرتفع
	م1ج	نقائل بعيدة إلى مواقع أحشائية غير تابعة للجهاز العصبي المركزي، مع أو بدون نقائل إلى مواقع M1a أو M1b	غير مسجل أو غير محدد
	م1ج(0)		غير مرتفع
	م1ج(1)		مرتفع
	م1د	نقائل بعيدة إلى الجهاز العصبي المركزي، مع أو بدون نقائل إلى مواقع M1a أو M1b أو M1c	غير مسجل أو غير محدد
	م1د(0)		غير مرتفع
	م1د(1)		مرتفع

تشمل الأنظمة القديمة " مستوى كلارك " و" عمق بريسلو "، والتي تقيس العمق المجهري لغزو الورم.

غالبًا ما تُستخدم اختبارات لاكتات ديهيدروجينيز (LDH) للكشف عن النقائل ، على الرغم من أن العديد من المرضى الذين يعانون من النقائل (حتى في المرحلة النهائية) لديهم مستوى طبيعي من لاكتات ديهيدروجينيز؛ غالبًا ما يشير مستوى لاكتات ديهيدروجينيز المرتفع بشكل غير عادي إلى الانتشار النقيلي للمرض إلى الكبد.

من الشائع أن يخضع المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بالورم الميلانيني لأشعة سينية على الصدر واختبار LDH، وفي بعض الحالات التصوير المقطعي المحوسب ، والتصوير بالرنين المغناطيسي ، و/أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني . وعلى الرغم من الجدل الدائر حول هذا الموضوع، يتم إجراء خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة وفحص العقد الليمفاوية أيضًا للمرضى لتقييم انتشارها إلى العقد الليمفاوية. ويدعم تشخيص الورم الميلانيني وجود علامة البروتين S-100 .

HMB-45 هو جسم مضاد وحيد النسيلة يتفاعل ضد مستضد موجود في الأورام الميلانينية مثل الأورام الميلانينية. ويستخدم في علم الأمراض التشريحي كعلامة لمثل هذه الأورام. تم إنشاء الجسم المضاد من مستخلص من الورم الميلانيني. يتفاعل بشكل إيجابي ضد الأورام الميلانينية ولكن ليس الأورام الأخرى، وبالتالي يظهر الخصوصية والحساسية. يتفاعل الجسم المضاد أيضًا بشكل إيجابي ضد خلايا الشامات الوصلية ولكن ليس الشامات داخل الجلد، وضد الخلايا الميلانينية الجنينية ولكن ليس الخلايا الميلانينية الطبيعية للبالغين.

HMB-45 غير تفاعلي مع جميع الأورام الخبيثة البشرية غير الميلانينية تقريبًا، باستثناء الأورام النادرة التي تظهر أدلة على تكوين الميلانين (على سبيل المثال، الورم الشفاني المصطبغ، والساركوما الخلوية الصافية) أو الأورام المرتبطة بمجمع التصلب الدرني (الورم الشحمي الوعائي والورم العضلي اللمفي).

لا يوجد دليل يدعم أو يدحض فحص السكان البالغين للكشف عن الورم الميلانيني. ^[93]

إن تقليل التعرض لمصادر الأشعة فوق البنفسجية (الشمس وأسرة التشمس)، ^[94] واتباع تدابير الحماية من الشمس وارتداء ملابس واقية من الشمس (قمصان طويلة الأكمام، وسراويل طويلة، وقبعات عريضة الحواف) يمكن أن يوفر الحماية.

كان يُعتقد ذات يوم أن استخدام الضوء الاصطناعي للتسمير يساعد في منع سرطان الجلد، لكنه في الواقع قد يؤدي إلى زيادة حالات الإصابة بسرطان الجلد الخبيث. ^[95]

مصابيح الأظافر فوق البنفسجية، التي تستخدم في صالونات الأظافر لتجفيف طلاء الأظافر، هي مصدر آخر شائع ومنتشر للأشعة فوق البنفسجية التي يمكن تجنبها. ^{[96] [97]} على الرغم من أن خطر الإصابة بسرطان الجلد من خلال استخدام مصابيح الأظافر فوق البنفسجية منخفض، إلا أنه لا يزال من المستحسن ارتداء قفازات بدون أصابع و/أو وضع واقي من الشمس بعامل حماية من الشمس 30 أو أعلى على اليدين قبل استخدام مصباح الأظافر فوق البنفسجية. ^{[96] [97]}

يستخدم الجسم الأشعة فوق البنفسجية لتوليد فيتامين د، لذا هناك حاجة إلى تحقيق التوازن بين الحصول على ما يكفي من ضوء الشمس للحفاظ على مستويات صحية من فيتامين د والحد من خطر الإصابة بسرطان الجلد؛ يستغرق الجسم حوالي نصف ساعة من ضوء الشمس لتوليد فيتامين د لليوم، وهذا هو نفس الوقت تقريبًا الذي يستغرقه الأشخاص ذوو البشرة الفاتحة للحصول على حروق الشمس. يمكن أن يكون التعرض لأشعة الشمس متقطعًا بدلاً من التعرض لها دفعة واحدة. ^[98]

يبدو أن واقي الشمس فعال في الوقاية من الورم الميلانيني. ^{[2] [10]} في الماضي، كان يُنصح باستخدام واقيات الشمس ذات عامل حماية من الشمس (SPF) يبلغ 50 أو أعلى على المناطق المكشوفة؛ حيث تعمل واقيات الشمس القديمة بشكل أكثر فعالية على حجب الأشعة فوق البنفسجية ذات عامل الحماية من الشمس الأعلى. ^[99] حاليًا، تعمل مكونات واقي الشمس الأحدث ( أفوبينزون وأكسيد الزنك وثاني أكسيد التيتانيوم ) على حجب كل من الأشعة فوق البنفسجية الطويلة والمتوسطة بشكل فعال حتى عند مستويات عامل الحماية من الشمس المنخفضة. يحمي واقي الشمس أيضًا من سرطان الخلايا الحرشفية ، وهو نوع آخر من سرطان الجلد. ^[100]

وقد أثيرت مخاوف من أن الواقي من الشمس قد يخلق شعورًا زائفًا بالأمان ضد أضرار أشعة الشمس. ^[101]

وجدت مراجعة أجريت عام 2005 أدلة مبدئية على أن أدوية الستاتين والفايبرات قد تقلل من خطر الإصابة بسرطان الجلد. ^{[102] ومع ذلك} ، لم تدعم مراجعة أجريت عام 2006 أي فائدة. ^[103]

يتم تأكيد التشخيص السريري من خلال خزعة الجلد . وعادة ما يتبع ذلك استئصال أوسع للندبة أو الورم. اعتمادًا على المرحلة، قد يتم إجراء خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة . يوجد جدل حول الأدلة التجريبية لخزعة العقدة الليمفاوية الحارسة؛ ^[104] مع وجود أدلة غير واضحة على الفائدة اعتبارًا من عام 2015. ^[105] يتم إجراء علاج الورم الميلانيني المتقدم من خلال نهج متعدد التخصصات.

قد تزيل الخزعات الاستئصالية الورم، ولكن غالبًا ما تكون الجراحة الإضافية ضرورية لتقليل خطر تكراره. الاستئصال الجراحي الكامل مع هوامش جراحية كافية وتقييم وجود مرض خبيث يمكن اكتشافه جنبًا إلى جنب مع المتابعة قصيرة وطويلة الأمد هو المعيار. غالبًا ما يتم ذلك عن طريق استئصال موضعي واسع (WLE) بهوامش 1-2 سم (0.4-0.8 بوصة). يتم علاج الورم الميلانيني الموضعي والنمش الخبيث بهوامش جراحية أضيق، عادةً 0.2-0.5 سم (0.1-0.2 بوصة). يعتبر العديد من الجراحين أن 0.5 سم (0.2 بوصة) هو معيار الرعاية لاستئصال الورم الميلانيني الموضعي القياسي، ^[106] ولكن قد يكون هامش 0.2 سم (0.1 بوصة) مقبولًا للجراحة التي يتم التحكم في الهامش ( جراحة موهس ، أو تقنية الشفرة المزدوجة مع التحكم في الهامش). يهدف الاستئصال الواسع إلى تقليل معدل تكرار الورم في موقع الآفة الأصلية. هذا هو نمط شائع لفشل العلاج في الورم الميلانيني. وقد هدفت أبحاث كثيرة إلى توضيح الهوامش المناسبة للاستئصال مع وجود اتجاه عام نحو علاج أقل عدوانية خلال العقود الأخيرة. ^[107] وجدت دراسة تحليلية أجريت عام 2009 للتجارب العشوائية الخاضعة للرقابة فرقًا صغيرًا في معدلات البقاء على قيد الحياة لصالح الاستئصال الواسع النطاق للأورام الميلانينية الجلدية الأولية، لكن هذه النتائج لم تكن ذات دلالة إحصائية. ^[108]

تم الإبلاغ عن جراحة موهس بمعدل شفاء منخفض يصل إلى 77٪ ^[109] وأعلى من 98.0٪ لورم الميلانوما الموضعي. ^[110] CCPDMA والجراحة ذات الهامش الطرفي "بالمشرط المزدوج" تعادل جراحة موهس في الفعالية على هذا النوع "داخل الظهارة" من الورم الميلانيني.

تنتشر الأورام الميلانينية عادة إلى العقد الليمفاوية في منطقة الورم قبل أن تنتشر في أماكن أخرى. ارتبطت محاولات تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة عن طريق إزالة العقد الليمفاوية جراحيًا ( استئصال العقد الليمفاوية ) بالعديد من المضاعفات، ولكن لم يكن هناك فائدة إجمالية للبقاء على قيد الحياة. في الآونة الأخيرة، تم تطوير تقنية خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة لتقليل مضاعفات جراحة العقد الليمفاوية مع السماح بتقييم إصابة العقد بالورم. ^[111]

تعد خزعة العقد الليمفاوية الحارسة إجراءً مستخدمًا على نطاق واسع في علاج الورم الميلانيني الجلدي. ^{[112] [113]}

لا ينبغي إجراء خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة أو اختبارات تشخيصية أخرى لتقييم الورم الميلانيني المبكر الرقيق، بما في ذلك الورم الميلانيني الموضعي، أو الورم الميلانيني T1a أو T1b ≤ 0.5 مم. ^[114] من غير المرجح أن ينتشر السرطان إلى العقد الليمفاوية أو في أي مكان آخر لدى الأشخاص المصابين بهذه الحالات، ويبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات 97٪. ^[114] وبسبب هذه الاعتبارات، تعتبر خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة رعاية صحية غير ضرورية لهم. ^[114] علاوة على ذلك، لا ينبغي إجراء اختبارات الدم الأساسية والدراسات الشعاعية فقط بناءً على تحديد هذا النوع من الورم الميلانيني، حيث توجد اختبارات أكثر دقة للكشف عن السرطان وهذه الاختبارات لها معدلات إيجابية كاذبة عالية. ^[114] لتصحيح الإيجابيات الكاذبة المحتملة، يمكن استخدام ملف تعريف التعبير الجيني كاختبار مساعد للآفات الغامضة والصغيرة. ^{[115] [116]}

غالبًا ما يتم إجراء خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة، وخاصةً لأورام T1b/T2+ وأورام الغشاء المخاطي والورم الميلانيني العيني وأورام الأطراف. ^{[ بحاجة لمصدر ]} يتم إجراء عملية تسمى التصوير اللمفاوي حيث يتم حقن مادة مشعة في موقع الورم لتحديد موقع العقدة الحارسة. يتم توفير مزيد من الدقة باستخدام صبغة زرقاء ، ويتم إجراء الجراحة لخزعة العقدة (العقد). سيكون التلوين الروتيني للهيماتوكسيلين والإيوزين (H&E) والمناعة البيروكسيديز كافياً لاستبعاد إصابة العقدة. تُظهر اختبارات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) على العقد، والتي يتم إجراؤها عادةً لاختبار الدخول في التجارب السريرية، الآن أن العديد من المرضى الذين يعانون من عقدة ليمفاوية حارسة سلبية لديهم في الواقع عدد صغير من الخلايا الإيجابية في عقدهم. بدلاً من ذلك، يمكن إجراء خزعة شفط بإبرة دقيقة وغالبًا ما تستخدم لاختبار الكتل.

إذا كانت العقدة الليمفاوية إيجابية، فاعتمادًا على مدى انتشار العقدة الليمفاوية، غالبًا ما يتم إجراء تشريح جذري للعقدة الليمفاوية. إذا تم استئصال المرض تمامًا، فسيتم النظر في علاج المريض كعلاج مساعد. خزعة الجلد الاستئصالية هي العلاج المفضل. هنا، تتم إزالة الآفة المشتبه بها تمامًا مع قطع ناقص مناسب (ولكن بسيط، عادةً 1 أو 2 مم) من الجلد والأنسجة المحيطة. ^[117] لتجنب تعطيل التصريف الليمفاوي المحلي، يجب أن يكون الهامش الجراحي المفضل للخزعة الأولية ضيقًا (1 مم). يجب أن تشمل الخزعة الطبقات الظهارية والجلدية وتحت الجلدية من الجلد. هذا يمكن أخصائي علم الأمراض النسيجي من تحديد سمك الورم الميلانيني عن طريق الفحص المجهري. يتم وصف ذلك من خلال سمك بريسلو (يقاس بالملليمتر). ومع ذلك، بالنسبة للآفات الكبيرة، مثل النمش الخبيث المشتبه به، أو بالنسبة للآفات في المناطق الصعبة جراحيًا (الوجه وأصابع القدمين والأصابع والجفون)، فإن خزعة صغيرة في مناطق تمثيلية ستعطي معلومات كافية ولن تعطل تحديد المرحلة النهائية أو العمق. لا ينبغي بأي حال من الأحوال أن تشمل الخزعة الأولية الهامش الجراحي النهائي (0.5 سم أو 1.0 سم أو 2 سم)، حيث يمكن أن يؤدي التشخيص الخاطئ إلى ندبات مفرطة ومرضية من الإجراء. سيؤدي الاستئصال الأولي الكبير إلى تعطيل التصريف الليمفاوي المحلي ويمكن أن يؤثر على تشريح العقد الليمفاوية الموجه بواسطة تصوير الأوعية الليمفاوية. يمكن استخدام خزعة صغيرة في أي وقت حيث يرفض المريض لأسباب لوجستية وشخصية خزعة استئصالية أكثر توغلاً. تعتبر خزعات صغيرة التوغل قليلة التوغل وتلتئم بسرعة، وعادةً بدون ندبات ملحوظة.

قد يقلل العلاج المساعد بعد الجراحة من خطر تكرار الإصابة بعد الجراحة، وخاصة في حالات الأورام الميلانينية عالية الخطورة. تختلف الإجراءات الروتينية في مختلف البلدان، ولكن اليوم (2024) يعد العلاج المساعد الأكثر شيوعًا هو علاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية لمدة تصل إلى عام بعد الجراحة. ^[118]

في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، كانت إحدى الاستراتيجيات الشائعة نسبيًا هي علاج المرضى المعرضين لخطر كبير من تكرار المرض بجرعات عالية من الإنترفيرون لمدة تصل إلى عام ، وهو ما له آثار جانبية شديدة، ولكنه قد يحسن تشخيص المريض قليلاً. ^[119] اقترح تحليل تلوي عام 2013 أن إضافة الإنترفيرون ألفا تزيد من البقاء على قيد الحياة بدون مرض والبقاء على قيد الحياة بشكل عام للأشخاص المصابين بسرطان الجلد من النوع الثاني والثالث من AJCC TNM. ^[120] أظهر تحليل تلوي عام 2011 أن الإنترفيرون يمكن أن يطيل الوقت قبل عودة الورم الميلانيني ولكنه يزيد من البقاء على قيد الحياة بنسبة 3٪ فقط بعد 5 سنوات. كما أن الآثار الجانبية غير السارة تقلل بشكل كبير من جودة الحياة. ^[121] في الاتحاد الأوروبي، لا يستخدم الإنترفيرون عادةً خارج نطاق التجارب السريرية. ^{[122] [123]}

كانت أدوية العلاج الكيميائي مثل داكاربازين العمود الفقري لعلاج الورم الميلانيني النقيلي منذ موافقة إدارة الغذاء والدواء في عام 1975؛ ومع ذلك، لم يتم إثبات فعاليتها من حيث البقاء على قيد الحياة في تجربة عشوائية محكومة . ^[124] منذ الموافقة على مثبطات نقاط التفتيش المناعية، يشكل داكاربازين ونظيره الفموي تيموزولوميد خيارات علاجية محتملة في خطوط العلاج اللاحقة. ^[125]

تتوفر أدوية متعددة للمرضى لتقليل حجم الورم. من خلال تقليل حجم الورم، يمكن تخفيف بعض الأعراض؛ ومع ذلك، هذا لا يؤدي بالضرورة إلى الشفاء. بعض هذه الأدوية هي داكاربازين وتيموزولوميد وفوتيموستين . تُستخدم أيضًا تركيبات من الأدوية، وفي بعض الحالات، تقدم معدلات شفاء أعلى. يمكن أن يكون لهذه التركيبات الدوائية آثار جانبية ضارة. للحفاظ على جودة الحياة، يحتاج المرضى إلى علاجات مساعدة ومراقبة. على الرغم من أن تركيبات الأدوية تزيد من معدلات الشفاء، إلا أن معدل البقاء على قيد الحياة لا يُظهر زيادة. ^[126]

في الأشخاص الذين يعانون من الأورام الخبيثة الجلدية المتقدمة محليًا والساركوما، وجد أن ضخ الأطراف المعزولة (ILI) هو إجراء طفيف التوغل وجيد التحمل لتقديم العلاج الكيميائي الإقليمي. ^{[127] [128]}

تحتوي خلايا الورم الميلانيني على طفرات تسمح لها بالبقاء والنمو إلى أجل غير مسمى في الجسم. ^[124] تعمل العلاجات المستهدفة للجزيئات الصغيرة عن طريق منع الجينات المشاركة في مسارات تكاثر الورم وبقائه. ^[124] العلاجات الرئيسية هي مثبطات BRAF و C-Kit و NRAS . ^[129] تعمل هذه المثبطات على تثبيط المسارات اللاحقة المشاركة في تكاثر الخلايا وتطور الورم بسبب طفرات جينية معينة. ^[130] يمكن علاج الأشخاص بمثبطات مستهدفة للجزيئات الصغيرة إذا كانوا إيجابيين للطفرة المحددة. ^[124] مثبطات BRAF ، مثل vemurafenib و dabrafenib ومثبط MEK trametinib هي العلاجات الأكثر فعالية والمعتمدة للورم الميلانيني الإيجابي BRAF. ^{[131] [124]} يمكن أن تطور أورام الورم الميلانيني مقاومة أثناء العلاج مما قد يجعل العلاج غير فعال، ولكن الجمع بين استخدام مثبطات BRAF و MEK قد يخلق استجابة سريعة ودائمة لعلاج الورم الميلانيني. ^[132]

تحسن العديد من العلاجات من معدلات البقاء على قيد الحياة مقارنة بالعلاج الكيميائي التقليدي. ^[124] يحسن العلاج الكيميائي الحيوي (العلاج الكيميائي باستخدام السيتوكينات IL-2 و IFN-α) مع مثبطات BRAF من معدلات البقاء على قيد الحياة للأشخاص المصابين بسرطان الجلد الإيجابي لـ BRAF. ^[124] لم يحسن العلاج الكيميائي الحيوي وحده معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل عام وكان له سمية أعلى من العلاج الكيميائي. [ ¹²⁴ ] لم يحسن الجمع بين عوامل العلاج الكيميائي المتعددة (العلاج الكيميائي المتعدد) معدلات البقاء على قيد الحياة مقارنة بالعلاج الكيميائي الأحادي. ^[124] تؤدي العلاجات المستهدفة إلى فترات بقاء خالية من التقدم قصيرة نسبيًا . يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم في تركيبة العلاج المكونة من دابرافينيب وتراميتينيب 23٪ لمدة 3 سنوات و 13٪ لمدة 5 سنوات. ^[133]

Lifileucel (Amtagvi) هو علاج مناعي للخلايا التائية المشتقة من الورم والذي تمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في فبراير 2024. ^{[134] [135]}

يهدف العلاج المناعي إلى تحفيز الجهاز المناعي للشخص ضد الورم، من خلال تعزيز قدرة الجسم على التعرف على الخلايا السرطانية وقتلها. ^[136] يتضمن النهج الحالي لعلاج الورم الميلانيني بالعلاج المناعي ثلاث فئات عريضة من العلاجات بما في ذلك السيتوكينات ومثبطات نقاط التفتيش المناعية ونقل الخلايا بالتبني . ^[136] تُستخدم خيارات العلاج هذه غالبًا في الأشخاص المصابين بالورم الميلانيني النقيلي وتحسن بشكل كبير من معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل عام. ^[124] ومع ذلك، غالبًا ما تكون هذه العلاجات مكلفة. على سبيل المثال، يكلف علاج مثبط نقطة التفتيش المناعي، بيمبروليزوماب ، من 10000 إلى 12000 دولار أمريكي لجرعة واحدة يتم إعطاؤها كل 3 أسابيع. ^[137]

تشمل علاجات السيتوكين المستخدمة في علاج الورم الميلانيني إنترفيرون-أ و إنترلوكين-2 . ^[138] كان إنترفيرون-2 ( برلوكين ) أول علاج جديد معتمد (1990 الاتحاد الأوروبي، 1992 الولايات المتحدة) لعلاج الورم الميلانيني النقيلي في 20 عامًا. ^[139] قد يوفر إنترفيرون-2 إمكانية الشفاء التام وطويل الأمد من هذا المرض في نسبة صغيرة من الأشخاص المصابين بالورم الميلانيني. ^[140] يتمتع إنترفيرون-2 داخل الآفة للنقائل العابرة بمعدل استجابة كامل مرتفع يتراوح من 40 إلى 100٪. ^[131] وبالمثل، أظهر إنترفيرون-أ فوائد بقاء متواضعة فقط وسمية عالية، مما يحد من استخدامه كعلاج مستقل. ^{[124] [138]}

تشمل مثبطات نقطة التفتيش المناعية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CTLA-4 ( إيبيليموماب وتريميليموماب )، ومضادات مستقبلات TLR، ومضادات CD40 ، ومضادات PD-1 ( بيمبروليزوماب ، وبيديلوماب ، ونيفولوماب )، وأجسام مضادة PD-L1 . ^{[136] [138]} تشير الأدلة إلى أن الأجسام المضادة لـ PD-1 أكثر فعالية من الأجسام المضادة لـ CTLA4 مع سمية جهازية أقل. ^[124] تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات بدون تقدم للعلاج المناعي باستخدام بيمبروليزوماب 21٪. ^[133] يحسن النهج العلاجي الذي يتضمن مزيجًا من العلاجات المختلفة من البقاء على قيد الحياة بشكل عام والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم مقارنة بالعلاج بأدوية العلاج المناعي المنفصلة وحدها. ^[124]

تبحث الأبحاث الجارية في العلاج عن طريق نقل الخلايا المتبنية . ^[141] يشير نقل الخلايا المتبنية إلى استخدام الخلايا التائية المعدلة المحفزة مسبقًا أو الخلايا الشجيرية ويستخدم حاليًا لتقليل المضاعفات الناجمة عن مرض الطعم ضد المضيف . ^{[138] [142]}

تمت الموافقة على تركيبة nivolumab/relatlimab (Opdualag) للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في مارس 2022. ^[143]

لا يزال معظم الجراحين يقومون بالاستئصال القياسي. ومن المؤسف أن معدل تكرار الإصابة مرتفع للغاية (حتى 50٪). ويرجع هذا إلى الهامش الجراحي المرئي غير المحدد جيدًا، والموقع الوجهي للآفات (مما يضطر الجراح غالبًا إلى استخدام هامش جراحي ضيق). الهامش الجراحي الضيق المستخدم، جنبًا إلى جنب مع قيود تقنية "خبز الخبز" القياسية لعلم الأنسجة الثابتة - يؤدي إلى معدل خطأ "سلبي كاذب" مرتفع، وتكرار متكرر. يعد التحكم في الهامش (الهوامش الطرفية) ضروريًا للقضاء على أخطاء السلبية الكاذبة. إذا تم استخدام خبز الخبز ، فيجب أن تقترب المسافات من المقاطع من 0.1 مم لضمان أن تقترب الطريقة من التحكم الكامل في الهامش. لم يجد تحليل تلوي للأدبيات في عام 2014 أي تجارب عشوائية محكومة للتدخلات الجراحية لعلاج النمش الخبيث أو الورم الميلانيني الموضعي، على الرغم من أن الجراحة هي العلاج الأكثر استخدامًا. ^[144]

تم إجراء جراحة موهس بمعدل شفاء منخفض يصل إلى 77%، ^[109] وأعلى من ذلك يصل إلى 95% من قبل مؤلف آخر. ^[110] تقترب طريقة الاستئصال التي يتم التحكم فيها بالهامش الطرفي "باستخدام المشرط المزدوج" من طريقة موهس في التحكم بالهامش، ولكنها تتطلب أخصائي علم الأمراض على دراية تامة بتعقيد إدارة الهامش الرأسي على الأقسام الطرفية الرقيقة وطرق التلوين. ^[145]

تم علاج بعض الشامات الميلانينية، والورم الميلانيني الموضعي ( النمش الخبيث ) باستخدام علاج تجريبي، وهو كريم إيميكويمود (ألدرا) الموضعي، وهو عامل معزز للمناعة. يجمع بعض جراحي الجلد بين الطريقتين: استئصال السرطان جراحيًا ثم علاج المنطقة بكريم ألدرا بعد الجراحة لمدة ثلاثة أشهر. في حين اقترحت بعض الدراسات الاستخدام المساعد لتازاروتين الموضعي، إلا أن الأدلة الحالية غير كافية للتوصية به وتشير إلى أنه يزيد من الالتهاب الموضعي، مما يؤدي إلى انخفاض التزام المريض. ^[144]

غالبًا ما يتم استخدام العلاج الإشعاعي بعد الاستئصال الجراحي للمرضى المصابين بسرطان الجلد المتقدم محليًا أو إقليميًا أو للمرضى الذين يعانون من نقائل بعيدة غير قابلة للاستئصال. غالبًا ما يتم استخدام حزم الأشعة السينية بالكيلوفولت لهذه العلاجات ولها خاصية حدوث أقصى جرعة إشعاع بالقرب من سطح الجلد. ^[146] قد يقلل من معدل تكرار المرض الموضعي ولكنه لا يطيل البقاء على قيد الحياة. ^[147] العلاج المناعي الإشعاعي للورم الميلانيني النقيلي قيد التحقيق حاليًا. العلاج الإشعاعي له دور في تخفيف الورم الميلانيني النقيلي. ^[148]

العوامل التي تؤثر على التشخيص تشمل:

• سمك الورم بالملليمتر ( عمق بريسلو )،
• العمق المتعلق ببنية الجلد ( مستوى كلارك )،
• نوع من الورم الميلانيني
• وجود تقرحات،
• وجود غزو لمفي/عصبي ،
• وجود الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم (إذا كانت موجودة، فإن التشخيص يكون أفضل)،
• مكان الآفة،
• وجود آفات الأقمار الصناعية، و
• وجود نقائل إقليمية أو بعيدة . ^[149]

بعض أنواع الورم الميلانيني لها تشخيصات أسوأ ولكن هذا يمكن تفسيره بسمكها . الأورام الميلانينية الأقل توغلاً حتى مع نقائل العقد الليمفاوية تحمل تشخيصًا أفضل من الأورام الميلانينية العميقة بدون نقائل إقليمية في وقت تحديد المرحلة. تميل الانتكاسات المحلية إلى التصرف بشكل مشابه للورم الأولي ما لم تكن في موقع استئصال موضعي واسع (على عكس الاستئصال على مراحل أو الاستئصال باللكمة / الحلاقة) لأن هذه الانتكاسات تميل إلى الإشارة إلى غزو الليمفاوية.

عندما تنتشر الأورام الميلانينية إلى العقد الليمفاوية ، فإن أحد أهم العوامل هو عدد العقد المصابة بالخباثة. كما أن مدى الخباثة داخل العقدة مهم أيضًا؛ فالنقائل الدقيقة التي يكون فيها الخباثة مجهرية فقط لها تشخيص أكثر ملاءمة من النقائل الكبيرة. في بعض الحالات، قد لا يتم اكتشاف النقائل الدقيقة إلا من خلال تلطيخ خاص، وإذا كان من الممكن اكتشاف الخباثة فقط من خلال اختبار نادر الاستخدام يُعرف باسم تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR)، فإن التشخيص يكون أفضل. أما النقائل الكبيرة التي يكون فيها الخباثة واضحة سريريًا (في بعض الحالات يحل السرطان محل العقدة تمامًا) فلديها تشخيص أسوأ بكثير، وإذا كانت العقد متشابكة أو إذا كان هناك امتداد خارج المحفظة، فإن التشخيص يكون أسوأ. بالإضافة إلى هذه المتغيرات، يمكن استخدام مستويات التعبير واختلافات عدد النسخ لعدد من الجينات ذات الصلة لدعم تقييم تشخيص الورم الميلانيني. ^{[115] [116]}

المرحلة الرابعة من الورم الميلانيني، حيث انتشر، هي أكثر أنواع الأورام الخبيثة فتكًا بالجلد: حيث تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات 22.5%. ^[133] وعندما يكون هناك نقائل بعيدة، يُعتبر السرطان غير قابل للشفاء بشكل عام. ومعدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات أقل من 10%. ^[150] ويبلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 6-12 شهرًا. والعلاج مسكن ، ويركز على إطالة العمر وجودة الحياة . وفي بعض الحالات، قد يعيش المرضى عدة أشهر أو حتى سنوات مع الورم الميلانيني النقيلي (اعتمادًا على شدة العلاج). ويكون تشخيص النقائل إلى الجلد والرئتين أفضل. وترتبط النقائل إلى المخ والعظام والكبد بتشخيص أسوأ. ويكون معدل البقاء على قيد الحياة أفضل مع النقائل التي يكون فيها موقع الورم الأساسي غير معروف. ^[151]

لا توجد أدلة قاطعة كافية لتحديد مرحلة الورم الميلانيني في العين والأجزاء الرخوة من الجسم، أو الورم الميلانيني في الغشاء المخاطي (مثل الورم الميلانيني في المستقيم)، وبالتالي تقديم تشخيص دقيق لها، على الرغم من أن هذه الأورام تميل إلى الانتشار بسهولة أكبر. وعلى الرغم من أن التراجع قد يزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة، إلا أنه عندما يتراجع الورم الميلانيني، فمن المستحيل معرفة حجمه الأصلي وبالتالي فإن الورم الأصلي غالبًا ما يكون أسوأ مما قد يشير إليه تقرير علم الأمراض .

هناك حوالي 200 جين يمكن التنبؤ بها في الورم الميلانيني، مع وجود جينات غير مواتية حيث يرتبط التعبير العالي بضعف البقاء على قيد الحياة وجينات مواتية حيث يرتبط التعبير العالي بأوقات بقاء أطول. ومن أمثلة الجينات غير المواتية MCM6 و TIMELESS ؛ ومن أمثلة الجينات المواتية WIPI1 . ^{[51] [52]}

ترتبط نسبة العدلات إلى الخلايا الليمفاوية المتزايدة بنتائج أسوأ. ^{[152] [153] [154]}

على مستوى العالم، في عام 2012، أصيب 232000 شخص بسرطان الجلد الخبيث وأدى إلى وفاة 55000 شخص. ^[2] وتتمتع أستراليا ونيوزيلندا بأعلى معدلات الإصابة بسرطان الجلد الخبيث في العالم. ^[2] وقد أصبح أكثر شيوعًا في السنوات العشرين الماضية في المناطق التي يغلب عليها القوقاز . ^[2]

لقد ارتفع معدل الإصابة بسرطان الجلد في السنوات الأخيرة، ولكن ليس من الواضح إلى أي مدى تؤثر التغيرات في السلوك، أو البيئة، أو الاكتشاف المبكر. ^[156]

أستراليا لديها معدل مرتفع للغاية - ومتزايد - من سرطان الجلد. في عام 2012، حدثت الوفيات بسبب سرطان الجلد بنسبة 7.3-9.8 لكل 100000 نسمة. في أستراليا، يعد سرطان الجلد ثالث أكثر أنواع السرطان شيوعًا بين الجنسين؛ في الواقع، فإن معدل حدوثه أعلى من سرطان الرئة ، على الرغم من أن الأخير مسؤول عن المزيد من الوفيات. تشير التقديرات إلى أنه في عام 2012، تم تشخيص أكثر من 12000 أسترالي بسرطان الجلد: ونظرًا لسكان أستراليا المتواضعين، يمكن التعبير عن هذا بشكل أفضل على أنه 59.6 حالة جديدة لكل 100000 نسمة سنويًا؛ أكثر من 1 من كل 10 حالات سرطان جديدة كانت سرطان الجلد. ^[157] يعد معدل حدوث سرطان الجلد في أستراليا أمرًا ذا أهمية، للأسباب التالية:

• ارتفع معدل الإصابة بسرطان الجلد الأسود في أستراليا بنسبة تزيد عن 30 في المائة بين عامي 1991 و2009.
• كانت معدلات الإصابة بسرطان الجلد حسب العمر في أستراليا، اعتبارًا من عام 2008، أعلى بما لا يقل عن 12 مرة من المتوسط ​​العالمي.
• يعد معدل الإصابة بسرطان الجلد في أستراليا، إلى حد ما، الأعلى في العالم.
• إن معدل الإصابة بالسرطان حسب العمر في أستراليا هو الأعلى في العالم، ويرجع هذا إلى الورم الميلانيني وحده. إن معدل الإصابة بالسرطان حسب العمر مماثل لنظيره في نيوزيلندا، ولكن هناك فرق إحصائي كبير بين أستراليا وجميع الأجزاء الأخرى من العالم المتقدم بما في ذلك أمريكا الشمالية وأوروبا الغربية ومنطقة البحر الأبيض المتوسط.

في الولايات المتحدة، يموت حوالي 9000 شخص بسبب الورم الميلانيني سنويًا. ^[159] في عام 2011، أثر الورم الميلانيني على 19.7 لكل 100000، وأدى إلى وفاة 2.7 لكل 100000. ^[159]

في عام 2013:

• تم تشخيص إصابة 71,943 شخصًا في الولايات المتحدة بسرطان الجلد، بما في ذلك 42,430 رجلاً و29,513 امرأة.
• توفي 9,394 شخصًا في الولايات المتحدة بسبب أورام الجلد الميلانينية، بما في ذلك 6,239 رجلاً و3,155 امرأة. ^[160]

تقديرات الجمعية الأمريكية للسرطان لحالات الإصابة بسرطان الجلد في الولايات المتحدة لعام 2017 هي:

• سيتم تشخيص حوالي 87,110 حالة إصابة جديدة بسرطان الجلد (حوالي 52,170 عند الرجال و34,940 عند النساء).
• ومن المتوقع أن يموت حوالي 9730 شخصا بسبب الورم الميلانيني (حوالي 6380 رجلا و3350 امرأة).

يُعد الورم الميلانيني أكثر شيوعًا بأكثر من 20 مرة بين البيض مقارنة بالأميركيين من أصل أفريقي. وبشكل عام، يبلغ خطر الإصابة بالورم الميلانيني طوال العمر حوالي 2.5% (1 من كل 40) بين البيض، و0.1% (1 من كل 1000) بين الأميركيين من أصل أفريقي، و0.5% (1 من كل 200) بين المكسيكيين.

يزداد خطر الإصابة بسرطان الجلد مع تقدم الأشخاص في السن. ويبلغ متوسط ​​عمر الأشخاص عند تشخيص المرض 63 عامًا. ^[161]

على الرغم من أن الورم الميلانيني ليس مرضًا جديدًا، إلا أن الأدلة على حدوثه في العصور القديمة نادرة إلى حد ما. ومع ذلك، فإن أحد الأمثلة يكمن في فحص أجري في ستينيات القرن العشرين لتسعة مومياوات بيروفية ، تم تأريخها بالكربون المشع على أنها تعود إلى حوالي 2400 عام، والتي أظهرت علامات واضحة للورم الميلانيني: كتل ميلانينية في الجلد ونقائل منتشرة في العظام. ^[162]

يُقال إن جون هانتر كان أول من أجرى عملية جراحية على الورم الميلانيني النقيلي في عام 1787. وعلى الرغم من عدم معرفته الدقيقة بماهية الورم، فقد وصفه بأنه "زيادة فطرية سرطانية". وقد تم حفظ الورم المستأصل في متحف هانتريان التابع للكلية الملكية للجراحين في إنجلترا . ولم يكشف الفحص المجهري للعينة عن كونها مثالاً للورم الميلانيني النقيلي إلا في عام 1968. ^[163]

كان الطبيب الفرنسي رينيه لينيك أول من وصف الورم الميلانيني باعتباره مرضًا. وقد قدم تقريره في البداية خلال محاضرة ألقاها في كلية الطب بباريس في عام 1804 ثم نُشر في نشرة في عام 1806. ^[164]

تم تقديم أول تقرير باللغة الإنجليزية عن الورم الميلانيني من قبل طبيب عام إنجليزي من ستوربريدج، ويليام نوريس في عام 1820. ^[165] في عمله اللاحق في عام 1857، لاحظ أن هناك استعدادًا عائليًا لتطور الورم الميلانيني ( ثماني حالات من الميلانين مع ملاحظات مرضية وعلاجية على هذا المرض ). كان نوريس أيضًا رائدًا في اقتراح وجود صلة بين الشامات والورم الميلانيني وإمكانية وجود علاقة بين الورم الميلانيني والتعرضات البيئية، من خلال ملاحظة أن معظم مرضاه لديهم بشرة شاحبة. ^[166] كما وصف أن الأورام الميلانينية يمكن أن تكون عديمة الميلانين وأظهر لاحقًا الطبيعة النقيلية للورم الميلانيني من خلال ملاحظة أنه يمكن أن ينتشر إلى أعضاء أحشائية أخرى.

كان أول اعتراف رسمي بأن الورم الميلانيني المتقدم غير قابل للعلاج من قِبَل صامويل كوبر في عام 1840. فقد ذكر أن الفرصة الوحيدة للشفاء تعتمد على الإزالة المبكرة للمرض (أي الاستئصال المبكر للشامة الخبيثة) ... ^[167]

وبعد مرور أكثر من قرن ونصف من الزمان، ظل هذا الوضع دون تغيير إلى حد كبير.

جاءت كلمة الورم الميلانيني إلى اللغة الإنجليزية من اللاتينية الجديدة في القرن التاسع عشر ^[168] وتستخدم أشكالًا مركبة مشتقة من جذور يونانية قديمة : melano- (تدل على الميلانين ) + -oma (تدل على كتلة أنسجة وخاصة الورم )، والتي بدورها من اليونانية μέλας melas ، "داكن"، ^[169] و-ωμα oma ، "عملية". لكلمة الورم الميلانيني تاريخ طويل في استخدامها بمعنى أوسع للإشارة إلى أي ورم صبغي ، وعادةً ما يكون خبيثًا، ولكن ليس دائمًا، ^{[170] [171]} ولكن اليوم أصبح المعنى الضيق الذي يشير فقط إلى الأنواع الخبيثة مهيمنًا لدرجة أن الأورام الحميدة لم تعد تسمى أورامًا صبغية بعد الآن، وعادةً ما يُفهم من كلمة الورم الميلانيني الآن أنها تعني الورم الميلانيني الخبيث ما لم يُنص على خلاف ذلك. إن مصطلحات مثل " الورم الميلانيني الحميد " تشير بشكل لا لبس فيه إلى الأنواع الحميدة، كما أن تصنيفات الأورام النسيجية المرضية الحديثة المستخدمة في الطب لا تستخدم هذه الكلمة للأورام الحميدة.

لا يزال البحث جاريًا في مجال العلاج الدوائي للورم الميلانيني غير القابل للاستئصال أو النقيلي. ^[172]

في الأبحاث السريرية، يتم اختبار العلاج الخلوي التبني والعلاج الجيني . ^[173]

تم استخدام نوعين من العلاجات التجريبية التي تم تطويرها في المعهد الوطني للسرطان (NCI) في علاج الورم الميلانيني النقيلي بنجاح مؤقت. ^[42]

يتضمن العلاج الأول العلاج بالخلايا التبني (ACT) باستخدام الخلايا المناعية TILs (الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم) المعزولة من ورم الميلانوما الخاص بالشخص نفسه. ^[131] يتم زراعة هذه الخلايا بأعداد كبيرة في المختبر وإعادتها إلى المريض بعد علاج يقلل مؤقتًا من الخلايا التائية الطبيعية في جسم المريض. يمكن أن يؤدي علاج TIL بعد استنزاف الخلايا الليمفاوية إلى استجابة كاملة دائمة في مجموعة متنوعة من الإعدادات. ^{[174] [175]}

يعتمد العلاج الثاني، وهو النقل بالتبني للخلايا الليمفاوية الذاتية المعدلة وراثيًا، على توصيل الجينات التي تشفر ما يسمى بمستقبلات الخلايا التائية (TCRs)، إلى الخلايا الليمفاوية للمريض. ^[131] بعد هذا التلاعب، تتعرف الخلايا الليمفاوية على جزيئات معينة موجودة على سطح خلايا الورم الميلانيني وترتبط بها وتقتلها. ^[176]

أظهر لقاح السرطان فائدة متواضعة في الاختبارات التي أجريت في مرحلة متأخرة عام 2009 ضد الورم الميلانيني. ^{[177] [178]}

تحتوي حوالي 60% من الأورام الميلانينية على طفرة في جين B-Raf . أشارت التجارب السريرية المبكرة إلى أن مثبطات B-Raf بما في ذلك عقار فيمورافينيب من إنتاج شركة بليكسيكون يمكن أن تؤدي إلى تراجع كبير في الورم لدى غالبية المرضى إذا كان الورم يحتوي على طفرة B-Raf. ^{[179] وفي يونيو 2011، أكدت} تجربة سريرية كبيرة النتائج الإيجابية من تلك التجارب السابقة. ^{[180] [181]}

في أغسطس 2011، حصل فيمورافينيب على موافقة إدارة الغذاء والدواء لعلاج الورم الميلانيني في مراحله المتأخرة. وفي مايو 2013، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دابرافينيب كعلاج وحيد للمرضى المصابين بالورم الميلانيني المتقدم الإيجابي لطفرة BRAF V600E. ^[182]

يعتقد بعض الباحثين أن العلاجات المركبة التي تحجب مسارات متعددة في نفس الوقت قد تعمل على تحسين الفعالية من خلال جعل تحور الخلايا السرطانية قبل تدميرها أكثر صعوبة. في أكتوبر 2012، أفادت دراسة أن الجمع بين دابرافينيب ومثبط MEK تراميتينيب أدى إلى نتائج أفضل. بالمقارنة مع دابرافينيب وحده، زادت نسبة البقاء على قيد الحياة الخالية من التقدم إلى 41٪ من 9٪، وزاد متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالية من التقدم إلى 9.4 شهرًا مقابل 5.8 شهرًا. ومع ذلك، زادت بعض الآثار الجانبية في الدراسة المشتركة. ^{[183] ​​[184]}

في يناير 2014، وافقت إدارة الغذاء والدواء على مزيج من دابرافينيب وتراميتينيب لعلاج الأشخاص المصابين بالورم الميلانيني النقيلي المتحور في جين BRAF V600E/K. ^[185] في يونيو 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء على مزيج من مثبط BRAF إنكورفينيب ومثبط MEK بينيميتينيب لعلاج الورم الميلانيني النقيلي غير القابل للاستئصال مع طفرة BRAF V600E أو V600K. ^[186]

قد تكون المقاومة النهائية لمثبطات BRAF وMEK ناجمة عن بروتين سطح الخلية المعروف باسم EphA2 والذي يتم التحقيق فيه الآن. ^[187]

في مؤتمر الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري في يونيو 2010، أبلغت شركة الأدوية بريستول مايرز سكويب عن النتائج السريرية لعقارها إيبيليموماب . وجدت الدراسة زيادة في متوسط ​​البقاء على قيد الحياة من 6.4 إلى 10 أشهر في المرضى المصابين بأورام الميلانوما المتقدمة التي عولجت بإبيليموماب أحادي النسيلة، مقابل لقاح تجريبي. كما وجدت أيضًا معدل بقاء لمدة عام واحد بنسبة 25٪ في المجموعة الضابطة التي تستخدم اللقاح، و44٪ في مجموعة اللقاح وإبيليموماب، و46٪ في المجموعة التي عولجت بإبيليموماب وحده. ^[188] ومع ذلك، أثار البعض مخاوف بشأن هذه الدراسة لاستخدامها لذراع التحكم غير التقليدي، بدلاً من مقارنة الدواء بدواء وهمي أو علاج قياسي. ^{[189] [190]} كان الانتقاد هو أنه على الرغم من أن إيبيليموماب كان أداءه أفضل من اللقاح، إلا أن اللقاح لم يتم اختباره من قبل وقد يسبب السمية، مما يجعل الدواء يبدو أفضل بالمقارنة.

تمت الموافقة على إيبيليموماب من قبل إدارة الغذاء والدواء في مارس 2011 لعلاج المرضى المصابين بسرطان الجلد في مرحلة متأخرة والذي انتشر أو لا يمكن إزالته بالجراحة. ^{[191] [192] [193]}

في يونيو 2011، أجريت تجربة سريرية على عقار إيبيليموماب بالإضافة إلى عقار داكاربازين، حيث تم الجمع بين هذا العقار المعزز لجهاز المناعة وعقار العلاج الكيميائي القياسي الذي يستهدف انقسام الخلايا. وقد أظهرت التجربة زيادة في متوسط ​​البقاء على قيد الحياة لهؤلاء المرضى في المرحلة المتأخرة إلى 11 شهرًا بدلاً من 9 أشهر التي تُرى عادةً. وكان الباحثون يأملون أيضًا في تحسين معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات، على الرغم من ملاحظة آثار جانبية ضارة خطيرة لدى بعض المرضى. تبلغ تكلفة دورة العلاج 120.000 دولار. الاسم التجاري للدواء هو Yervoy. ^{[180] [194]}

لقد مكّن التقدم في مجال المسح بالموجات فوق الصوتية عالية الدقة من مراقبة العبء النقيلي في الغدد الليمفاوية الحارسة. ^[195] تقوم تجربة فحص ومراقبة الموجات فوق الصوتية في الورم الميلانيني (SUNMEL) بتقييم الموجات فوق الصوتية كبديل للطرق الجراحية التوغلية. ^[196]

في بعض البلدان، تتم دراسة طرق العلاج الفيروسي الانحلالي للأورام واستخدامها لعلاج الورم الميلانيني. يعد العلاج الفيروسي الانحلالي للأورام فرعًا واعدًا من العلاج الفيروسي ، حيث تُستخدم الفيروسات الانحلالية للأورام لعلاج الأمراض؛ يمكن للفيروسات زيادة التمثيل الغذائي وتقليل المناعة المضادة للأورام واختلال الأوعية الدموية. ^[197] ثبت أن عقار Talimogene laherparepvec (T-VEC) (وهو علاج مناعي انحلالي للأورام مشتق من فيروس الهربس البسيط من النوع 1) مفيد ضد الورم الميلانيني النقيلي في عام 2015 مع زيادة البقاء على قيد الحياة لمدة 4.4 شهرًا. ^{[198] [12]}

تم اختبار مضادات الفيروسات القهقرية في المختبر ضد الورم الميلانيني. ويكمن المنطق وراء ذلك في قدرتها على تثبيط الفيروسات القهقرية البشرية الذاتية، والتي ارتبط نشاطها بتطور الورم الميلانيني. ^{[199] [200]} وقد أظهرت النتائج على الخلايا الخبيثة فعالية معتدلة، وينتظر المزيد من التطورات من خلال اختبار النماذج الحيوانية.