CYP24A1
إنزيم السيتوكروم P450 من العائلة 24، العائلة الفرعية A، العضو 1 (يُختصر بـ CYP24A1 ) هو أحد أفراد عائلة السيتوكروم P450 الفائقة من الإنزيمات، ويُشفّر بواسطة جين CYP24A1 . وهو إنزيم أحادي الأكسجين ميتوكوندري ، يحفز تفاعلات تشمل الهيدروكسيل في الموضع 24 للكالسيتريول (1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د 3 ). [ 5 ]
وقد تم التعرف عليه أيضاً على أنه فيتامين د3 24-هيدروكسيلاز . ( EC 1.14.15.16 )
وظيفة
إنزيم CYP24A1 هو إنزيم يُعبَّر عنه في الميتوكوندريا لدى الإنسان وأنواع أخرى. يحفز هذا الإنزيم تفاعلات الهيدروكسيل التي تؤدي إلى تحلل 1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د 3 ، وهو الشكل النشط فسيولوجيًا لفيتامين د . ينتج عن هيدروكسيل السلسلة الجانبية حمض الكالسيترويك ومستقلبات أخرى تُفرز في الصفراء . [ 5 ] [ 6 ]
تم تحديد إنزيم CYP24A1 في أوائل سبعينيات القرن العشرين، وكان يُعتقد في البداية أنه يشارك في استقلاب فيتامين د باعتباره هيدروكسيلاز 25-هيدروكسي فيتامين د3-24 الكلوي، حيث يُعدّل الكالسيفيديول (25-هيدروكسي فيتامين د3) لإنتاج 24،25-ثنائي هيدروكسي كوليكالسيفيرول (24،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د 3 ). وأظهرت دراسات لاحقة باستخدام CYP24A1 المُعاد تركيبه أنه قادر أيضًا على تحفيز العديد من تفاعلات الهيدروكسيل الأخرى عند ذرات الكربون في السلسلة الجانبية المعروفة باسم C-24 وC-23 في كل من 25-OH-D3 والشكل الهرموني النشط، 1،25-(OH) 2D3 . ويُعتبر الآن مسؤولاً عن مسار الأكسدة الكامل المكون من خمس خطوات، والذي يبدأ من 1،25-(OH) 2D3 وينتج حمض الكالسيترويك. [ 6 ]
يستطيع إنزيم CYP24A1 أيضاً تحفيز مسار آخر يبدأ بهيدروكسيل 23 لمركب 1,25-(OH) 2D3 وينتهي بمركب 1,25-(OH ) 2D3-26,23- لاكتون . [ 6 ]
كما يتم هيدروكسيل السلاسل الجانبية لمشتقات الإرغوكالسيفيرول (فيتامين د 2 ) ، 25-OH-D2 و1,25- (OH) 2D2 ، بواسطة CYP24A1. [ 6 ]
يُعدّ تركيب CYP24A1 محفوظًا بدرجة عالية بين الأنواع المختلفة، على الرغم من اختلاف توازن وظائفه. [ 6 ] وقد تم العثور على نسخ جينية بديلة مُتغايرة تُشفّر أشكالًا بروتينية مختلفة لهذا الجين.
يلعب هذا الإنزيم دورًا مهمًا في توازن الكالسيوم ونظام الغدد الصماء لفيتامين د من خلال تنظيمه لمستوى فيتامين د 3 .
خريطة المسارات التفاعلية
انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. [ § 1 ]
- ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531" .
أنظمة
يُعبَّر عن إنزيم CYP24A1 في الأنسجة التي تُعتبر أهدافًا لفيتامين د، بما في ذلك الكلى والأمعاء والعظام. ويُحفَّز نسخ جين CYP24A1 بشكل ملحوظ عن طريق ارتباط 1,25-(OH) ₂D₃ بمستقبل فيتامين د . [ 6 ] يحتوي الجين على عنصر استجابة قوي وإيجابي لفيتامين د في المحفز . ومن خلال تنظيم التعبير عن CYP24A1، يتم إنشاء نظام تحكم ارتدادي سلبي للحد من تأثيرات 1,25-(OH) ₂D₃ . [ 6 ]
يُنظِّم كلٌّ من هرمون الغدة الدرقية (PTH) وعامل نمو الخلايا الليفية 23 ( FGF23) التعبير الجيني لإنزيم CYP24A1. [ 6 ] بالإضافة إلى ذلك، يتم تنظيم ترجمته عبر عنصر دخول الريبوسوم الداخلي (IRES) ضمن منطقة 5'UTR ، والتي تستجيب للبيئة الالتهابية. [ 7 ]
الأهمية السريرية
يُعتقد أن خلل وظيفة إنزيم CYP24A1 أحد أسباب فرط كالسيوم الدم الحاد لدى الرضع . [ 8 ] ومع ذلك، يتزايد تشخيص المرضى في مرحلة البلوغ، غالبًا عند ظهور أعراض فرط كالسيوم الدم لديهم. [ 9 ] يعاني المرضى المصابون بطفرات في جين CYP24A1 من ارتفاع تركيز الكالسيوم في الدم، وارتفاع مستوى 1,25-(OH) 2D في الدم ، وانخفاض تركيز هرمون الغدة الدرقية، وفرط كالسيوم البول، وتكلس الكلى، وحصيات الكلى، وأحيانًا انخفاض كثافة العظام. وقد تُلاحظ اختلافات في هذا الجين أيضًا لدى الأشخاص المصابين بحصى الكلى. [ 10 ]
انظر أيضاً
مراجع
- 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000019186 – Ensembl ، مايو 2017
- 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000038567 – Ensembl ، مايو 2017
- ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- 1 2 "Entrez Gene: CYP24A1 cytochrome P450, family 24, subfamily A, polypeptide 1" .
- 1 2 3 4 5 6 7 8 جونز جي، بروسر دي إي، كوفمان إم (يناير 2014). "استقلاب فيتامين د بوساطة السيتوكروم P450" . مجلة أبحاث الدهون . 55 (1): 13-31 . doi : 10.1194/jlr.R031534 . PMC 3927478. PMID 23564710 .
- ↑ روبسامن د، كونزي م م، بوديروس ف، براوس ت ف، باير م م، برون ب، شميد ت (1 يناير 2014). " تحفز الحالات الالتهابية ترجمة cyp24a1 المعتمدة على IRES" . PLOS ONE . 9 (1) e85314. Bibcode : 2014PLoSO...985314R . doi : 10.1371/journal.pone.0085314 . PMC 3885688. PMID 24416388 .
- ↑ داوبر أ، نغوين ت ت، سوشيت إ، كول د إ، هورست ر، أبرامز س أ، كاربنتر ت أ، هيرشهورن ج ن (فبراير 2012). "خلل جيني في جين CYP24A1، وهو جين هيدروكسيلاز فيتامين د 24، لدى مريض مصاب بفرط كالسيوم الدم الحاد عند الرضع" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 97 (2): E268-74. doi : 10.1210/jc.2011-1972 . PMC 3275367. PMID 22112808 .
- ↑ هيل إف جيه، ساير جيه إيه (2017). "الخصائص السريرية والكيميائية الحيوية للمرضى الذين يعانون من طفرات CYP24A1" . تقييم نقدي لفيتامين د - نظرة عامة أساسية . IntechOpen. doi : 10.5772/64503 . ISBN 978-953-51-3083-3. S2CID 54572220 .
- ↑ تيبين بي جيه، سينغ آر جيه، كومار آر (أكتوبر 2016). "فرط كالسيوم الدم الناتج عن فيتامين د: الآليات والتشخيص والعلاج" . مراجعات الغدد الصماء . 37 (5): 521-547 . doi : 10.1210/er.2016-1070 . PMC 5045493. PMID 27588937 .
روابط خارجية
- موقع جينوم CYP24A1 البشري وصفحة تفاصيل جين CYP24A1 في متصفح جينوم UCSC .
للمزيد من القراءة
- أوكودا ك، أوسوي إي، أوهياما واي (أغسطس 1995). "التقدم الحديث في علم الإنزيمات والبيولوجيا الجزيئية للإنزيمات المشاركة في استقلاب فيتامين د" . مجلة أبحاث الدهون . 36 (8): 1641-1652 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)41484-1 . PMID 7595086 .
- تشين كيه إس، ديلوكا إتش إف (يوليو 1995). "استنساخ مُحفِّز جين 1 ألفا،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د-3 24-هيدروكسيلاز البشري وتحديد عنصرين مُستجيبين لفيتامين د". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - بنية الجينات وتعبيرها . 1263 (1): 1-9 . doi : 10.1016/0167-4781(95)00060-t . PMID 7632726 .
- روبرتسون، ن. ج.، خيتاربال، يو.، غوتيريز-إسبليتا، ج. أ.، بيبر، ف. ر.، مورتون، س. س. (سبتمبر 1994). "عزل جينات جديدة ومعروفة من مكتبة الحمض النووي التكميلي (cDNA) لقوقعة الجنين البشري باستخدام التهجين الطرحي والفحص التفاضلي". علم الجينوم . 23 (1): 42-50 . doi : 10.1006/geno.1994.1457 . hdl : 10669/15162 . PMID 7829101 .
- تشين إم إل، هاينريش جي، أوهياما واي آي، أوكودا كيه، أومدال جيه إل، تشين تي سي، هوليك إم إف (أكتوبر 1994). "تعبير الحمض النووي الريبوزي المرسال لإنزيم 25-هيدروكسي فيتامين د3-24-هيدروكسيلاز في خلايا الكيراتين البشرية المستزرعة". وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب . 207 (1): 57-61 . doi : 10.3181/00379727-207-43791 . PMID 7938037. S2CID 22566441 .
- لابودا م، ليميو ن، تيهي ف، برينستر س، غلوريو ف.هـ (نوفمبر 1993). "توجد الوحدة الفرعية 24-هيدروكسيلاز من السيتوكروم P450 لإنزيم 25-هيدروكسي فيتامين د البشري في موقع كروموسومي مختلف عن موقعها في حالات الكساح الناتج عن نقص فيتامين د الكاذب". مجلة أبحاث العظام والمعادن . 8 (11): 1397-1406 . doi : 10.1002/jbmr.5650081114 . PMID 8266831. S2CID 32582996 .
- هان سي إن، بيكر إي، لاسلو بي، ماي بي كي، أومدال جيه إل، ساذرلاند جي آر (1993). "تحديد موقع جين هيدروكسيلاز فيتامين د 24 البشري (CYP24) على الكروموسوم 20q13.2→q13.3". علم الوراثة الخلوية وعلم الوراثة الخلوية . 62 (4): 192-193 . doi : 10.1159/000133473 . PMID 8440135 .
- تشين كيه إس، براهل جيه إم، ديلوكا إتش إف (مايو 1993). "عزل وتعبير الحمض النووي المكمل (cDNA) لإنزيم 24-هيدروكسيلاز 1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3 البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (10): 4543-4547 . Bibcode : 1993PNAS...90.4543C . doi : 10.1073/pnas.90.10.4543 . PMC 46548. PMID 8506296 .
- بلاند ر، ووكر إي إيه، هيوز إس في، ستيوارت بي إم، هيويسون إم (مايو 1999). "التعبير التكويني عن 25-هيدروكسي فيتامين د3-1 ألفا-هيدروكسيلاز في سلالة خلايا أنبوبية كلوية بشرية متحولة: دليل على التنظيم المباشر لعملية استقلاب فيتامين د بواسطة الكالسيوم" . علم الغدد الصماء . 140 (5): 2027-34 . doi : 10.1210/endo.140.5.6683 . PMID 10218951 .
- تانيغوتشي تي، إيتو تي إيه، شيوتسوكي إتش، سويتا إتش، هيغاشي إس، إيوامورا تي، أوكودا كي آي، سيتوغوتشي تي (يناير 2001). "طريقة تحليل مُستحدثة لإنزيم 24-هيدروكسيلاز لفيتامين د3 25 كشفت عن قيمة Km أقل بكثير لفيتامين د3 25-هيدروكسي مقارنةً بـ 1α،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3" . مجلة أبحاث العظام والمعادن . 16 (1): 57-62 . doi : 10.1359/jbmr.2001.16.1.57 . PMID 11149490. S2CID 23117091 .
- فرحان ح، كروس هـ س (نوفمبر 2002). "تثبيط النسخ لـ CYP24 بواسطة الجينيستين". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 973 (1): 459-462 . Bibcode : 2002NYASA.973..459F . doi : 10.1111/ j.1749-6632.2002.tb04683.x . PMID 12485911. S2CID 30861453 .
- ثيودوروبولوس سي، ديميرز سي، ديلفين إي، مينارد دي، جاسكون-باريه إم (أبريل 2003). "ينظم الكالسيتريول التعبير عن الجينات المشفرة لثلاثة إنزيمات هيدروكسيلاز رئيسية لفيتامين د3 وإنزيم CYP3A4 المسؤول عن استقلاب الأدوية في أمعاء الجنين البشري". علم الغدد الصماء السريري . 58 (4): 489-99 . doi : 10.1046/j.1365-2265.2003.01743.x . PMID 12641633. S2CID 44330630 .
- فريتش جيه، موندال كيه، إهرنسبرغر إيه، أندريسن آر، كرويتز إم (نوفمبر 2003). "تنظيم 25-هيدروكسي فيتامين د3-1 ألفا-هيدروكسيلاز وإنتاج 1 ألفا،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3 بواسطة الخلايا المتغصنة البشرية" . مجلة الدم . 102 (9): 3314-3316 . doi : 10.1182/blood-2002-11-3521 . PMID 12855575 .
- نغوين تي إم، ليبرهير إم، فريتش جيه، غيلوزو إتش، ألفاريز إم إل، فيتوري زد، جيهان إف، غارابيديان إم (فبراير 2004). "التأثيرات السريعة لـ 1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3 تتطلب مستقبل فيتامين د وتؤثر على نشاط 24-هيدروكسيلاز: دراسات على خلايا ليفية جلدية بشرية تحمل طفرات في مستقبل فيتامين د" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (9): 7591-7 . doi : 10.1074/jbc.M309517200 . PMID 14665637 .
- ميموري ك، تاناكا ي، يوشيناغا ك، ماسودا ت، ياماشيتا ك، أوكاموتو م، إينوي هـ، موري م (فبراير 2004). "الأهمية السريرية لفرط التعبير عن الجين الورمي المرشح CYP24 في سرطان المريء" . حوليات علم الأورام . 15 (2): 236-241 . doi : 10.1093/annonc/mdh056 . PMID 14760115 .
- ساوادا إن، كوسودو تي، ساكاكي تي، هاتاكياما إس، هانادا إم، آبي دي، كاماو إم، أوكانو تي، أوتا إم، إينوي ك (أبريل 2004). "استقلاب جديد لـ 1 ألفا، 25 ثنائي هيدروكسي فيتامين D3 مع انقسام الرابطة C24-C25 المحفز بواسطة CYP24A1 البشري". الكيمياء الحيوية . 43 (15): 4530– 7. دوى : 10.1021/bi030207f . بميد 15078099 .
- كوسودو تي، ساكاكي تي، آبي دي، فوجيشيما تي، كيتاكا إيه، تاكاياما إتش، هاتاكياما إس، أوتا إم، إينوي كيه (سبتمبر 2004). "استقلاب diastereomers الحلقة A من 1alpha، 25-dihydroxyvitamin D3 بواسطة CYP24A1". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 321 (4): 774–82 . دوى : 10.1016/j.bbrc.2004.07.040 . بميد 15358094 .
- باسكوسي جيه إم، روبرت إيه، نغوين إم، والران-ديبري أو، غارابيديان إم، مارتن بي، بينو تي، ساريك جيه، نافارو إف، موريل بي، فيلاريم إم جيه (يناير 2005). "احتمالية تورط مستقبلات البريغنان إكس في زيادة التعبير عن CYP24 في تلين العظام الناجم عن الأدوية" . مجلة التحقيقات السريرية . 115 (1): 177-186 . doi : 10.1172/JCI21867 . PMC 539191. PMID 15630458 .
- الجينات الموجودة على الكروموسوم البشري رقم 20
- السيتوكروم P450