نقص إنزيم غالاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز

يُعد نقص إنزيم غالاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز (غالاكتوزيميا الكلاسيكية) النوع الأكثر شيوعًا من غالاكتوزيميا ، وهو اضطراب وراثي في ​​استقلاب الغالاكتوز ، ناجم عن نقص إنزيم غالاكتوز -1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز . ^{[ 1 ]} وهو اضطراب استقلابي متنحي مرتبط بالصبغي الجسدي ، وقد يُسبب أمراض الكبد والوفاة في حال عدم علاجه. يكون علاج غالاكتوزيميا أكثر نجاحًا عند البدء به مبكرًا، ويتضمن تقييد تناول اللاكتوز في النظام الغذائي . ولأن التدخل المبكر أساسي، تُدرج غالاكتوزيميا ضمن برامج فحص حديثي الولادة في العديد من المناطق. عند الفحص الأولي، الذي غالبًا ما يتضمن قياس تركيز الغالاكتوز في الدم، قد يصعب التمييز بين غالاكتوزيميا الكلاسيكية وغيرها من الاضطرابات الوراثية في استقلاب الغالاكتوز، بما في ذلك نقص إنزيم غالاكتوكيناز ونقص إنزيم غالاكتوز إيبيميراز . لذا، يلزم إجراء المزيد من التحليلات للمستقلبات ونشاط الإنزيمات لتحديد الخلل الاستقلابي المحدد.

في الأطفال غير المشخصين وغير المعالجين، قد يؤدي تراكم نواتج الأيض الأولية نتيجة نقص نشاط إنزيم غالاكتوز 1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز (GALT) إلى مشاكل في التغذية، وفشل النمو ، وتلف الكبد، والنزيف، والعدوى. غالبًا ما يكون اليرقان المطوّل أول الأعراض التي تظهر على الرضيع . وبدون تدخل عن طريق تقييد تناول الغالاكتوز، قد يُصاب الرضع بفرط أمونيا الدم وتسمم الدم ، مما قد يؤدي إلى الصدمة. كما أن تراكم الغالاكتيتول وما يتبعه من تورم تناضحي قد يؤدي إلى إعتام عدسة العين ، وهو مشابه لما يُلاحظ في نقص إنزيم غالاكتوكيناز . ^{[ 2 ]} تشمل العواقب طويلة الأمد لاستمرار تناول الغالاكتوز تأخر النمو ، وعسر النطق النمائي ، واضطرابات حركية. غالبًا ما تعاني الإناث المصابات بالغالاكتوزيميا من فشل المبيض، بغض النظر عن العلاج بتقييد تناول الغالاكتوز. ^{[ 2 ]}

اللاكتوز هو سكر ثنائي يتكون من الجلوكوز والجلاكتوز . بعد تناول اللاكتوز، والذي يكون عادةً من حليب الأم للرضع أو حليب البقر وأي حليب حيواني، يقوم إنزيم اللاكتاز بتحليل السكر إلى مكوناته من السكريات الأحادية، الجلوكوز والجلاكتوز. في الخطوة الأولى من استقلاب الجلاكتوز، يُحوّل الجلاكتوز إلى جلاكتوز -1-فوسفات (Gal-1-P) بواسطة إنزيم الجلاكتوكيناز . ثم يُحوّل Gal-1-P إلى يوريدين ثنائي فوسفات الجلاكتوز (UDP-جلاكتوز) بواسطة إنزيم جلاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز ، حيث يعمل UDP-جلوكوز كمُعطي لـ UDP. بعد ذلك، يمكن تحويل UDP-جلاكتوز إلى لاكتوز بواسطة إنزيم لاكتوز سينثاز ، أو إلى UDP-جلوكوز بواسطة إنزيم UDP-جلاكتوز إيبيميراز (GALE). ^{[ 3 ]}

في حالة الجالاكتوزيميا الكلاسيكية، ينخفض ​​نشاط إنزيم غالاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز أو ينعدم؛ مما يؤدي إلى تراكم السلائف، الجالاكتوز، والجالاكتيتول، وغال-1-فوسفات. ^{[ 3 ]} يمكن استخدام ارتفاع السلائف للتمييز بين نقص GALT ونقص غالاكتوكيناز، حيث أن غال-1-فوسفات لا يرتفع عادة في حالة نقص غالاكتوكيناز.

تُورَث جميع أنواع داء غالاكتوزيميا بصفة متنحية جسدية ، ما يعني أن الأفراد المصابين بالنوع الكلاسيكي من داء غالاكتوزيميا يجب أن يكونوا قد ورثوا نسخة متحولة من جين GALT من كلا الوالدين. ويكون لكل طفل من أبوين حاملين للمرض احتمال بنسبة 25% للإصابة، واحتمال بنسبة 50% ليكون حاملاً للمرض، واحتمال بنسبة 25% لوراثة نسخ طبيعية من الجين من كل من الوالدين.

توجد عدة متغيرات في جين GALT، ولكل منها مستويات مختلفة من النشاط الإنزيمي المتبقي. عادةً ما يكون لدى المريض المتماثل الزيجوت لإحدى الطفرات الشديدة في جين GALT (يُشار إليه عادةً بـ G/G) أقل من 5% من النشاط الإنزيمي المتوقع لدى المريض السليم. ^{[ 2 ]} ينتج داء دوارتي غالاكتوزيميا عن طفرات تُنتج شكلاً غير مستقر من إنزيم GALT، مع انخفاض في التعبير عن المحفز. يُعاني المرضى المتماثلون الزيجوت لطفرات دوارتي (D/D) من انخفاض في مستويات النشاط الإنزيمي مقارنةً بالأفراد الأصحاء، ولكنهم غالبًا ما يستطيعون اتباع نظام غذائي طبيعي. غالبًا ما يتم الكشف عن الأفراد غير المتماثلين الزيجوت المركبين (D/G) من خلال فحص حديثي الولادة، ويعتمد العلاج على مدى النشاط الإنزيمي المتبقي. ^{[ 2 ]}

في معظم المناطق، يُشخَّص داء غالاكتوز الدم نتيجةً لفحص حديثي الولادة ، وذلك عادةً بتحديد تركيز الغالاكتوز في عينة دم جافة. تُجري بعض المناطق اختبارًا ثانيًا لنشاط إنزيم GALT على العينات التي تحتوي على مستويات مرتفعة من الغالاكتوز، بينما تُجري مناطق أخرى قياساتٍ لكلٍّ من إنزيم GALT والغالاكتوز. ريثما تُجرى الاختبارات التأكيدية لداء غالاكتوز الدم الكلاسيكي، يُغذَّى الرضيع عادةً بحليب صناعي قائم على الصويا، لأن حليب الأم وحليب البقر يحتويان على الغالاكتوز كمكوِّن من اللاكتوز. ^{[ 4 ]} تشمل الاختبارات التأكيدية قياس نشاط الإنزيم في خلايا الدم الحمراء، وتحديد مستويات Gal-1-P في الدم، واختبار الطفرات. قد يشمل التشخيص التفريقي لارتفاع تركيز الغالاكتوز في الدم في نتائج فحص حديثي الولادة اضطرابات أخرى في استقلاب الغالاكتوز، بما في ذلك نقص إنزيم غالاكتوكيناز ونقص إنزيم غالاكتوز إيبيميراز . تُجرى فحوصات الإنزيم عادةً باستخدام الكشف الفلوري أو ركائز مُشعَّة قديمة.

لا يوجد علاج شافٍ لنقص إنزيم GALT، وفي الحالات الأكثر شدة، يتطلب العلاج اتباع نظام غذائي خالٍ من الجلاكتوز مدى الحياة. يُحسّن التشخيص المبكر وتطبيق نظام غذائي مُعدّل بشكل كبير من نتائج المرضى. ويُحدد مدى نشاط إنزيم GALT المتبقي درجة التقييد الغذائي. عادةً ما يستطيع المرضى ذوو المستويات الأعلى من نشاط الإنزيم المتبقي تحمّل مستويات أعلى من الجلاكتوز في نظامهم الغذائي. ومع تقدم المرضى في السن، غالبًا ما يتم تخفيف التقييد الغذائي. ^{[ 2 ]} ومع ازدياد تشخيص المرضى وتحسّن نتائجهم، لا تزال إدارة حالات مرضى الجلاكتوزيميا في مرحلة البلوغ قيد الدراسة.

بعد التشخيص، يُعطى المرضى عادةً مكملات الكالسيوم وفيتامين د ₃ . ولا تزال الأعراض طويلة الأمد للمرض، بما في ذلك قصور المبيض لدى الإناث، والترنح ، وتأخر النمو، غير مفهومة تمامًا. ^{[ 2 ]} وتشمل المتابعة الروتينية للمرضى الذين يعانون من نقص إنزيم GALT تحديد مستويات المستقلبات (غالاكتوز-1-فوسفات في خلايا الدم الحمراء وغالاكتيتول في البول) لقياس فعالية العلاج الغذائي ومدى الالتزام به، وفحص العين للكشف عن إعتام عدسة العين، وتقييم النطق، مع إمكانية اللجوء إلى علاج النطق في حال وجود عسر نطقي نمائي واضح. ^{[ 2 ]}

يُفترض أن Gal-1-P عامل سام، إذ أن تثبيط إنزيم الجالاكتوكيناز يمنع السمية في نماذج الأمراض، ^{[ 5 ] [ 6 ]} على الرغم من أن هذا الأمر مثير للجدل في نماذج ذبابة الفاكهة. ^{[ 7 ]} كما يُقترح استنفاد الفوسفات نتيجةً لـ Gal-1-P كآلية للسمية في نماذج الخميرة. ^{[ 8 ]}