Clb 5,6 (Cdk1)

الموسوعة الحرة

يُعدّ كلٌّ من Clb5 وClb6 من السيكلينات من النوع B، التي تُشارك في طور S من دورة الخلية في الخميرة ، وتُساهم في تنظيمها. [ 1 ] يرتبط كلٌّ من Clb5 وClb6 بـ Cdk1 ويُفعّلانه ، وتُعدّ المستويات العالية من هذه السيكلينات ضروريةً لدخول طور S. [ 2 ] يُحفّز ارتباط سيكلين طور S بـ Cdk1 تضاعف الحمض النووي DNA بشكلٍ مباشر ، بالإضافة إلى الانتقال إلى المرحلة التالية من دورة الخلية. [ 3 ]

بناء

يُعدّ كلٌّ من Clb5 وClb6 اثنين من السيكلينات الستة من النوع B في الخميرة المتبرعمة ، والتي تحتوي على تسلسل قصير من الأحماض الأمينية الكارهة للماء، مما يسمح بالتحلل الموجه والفسفرة لبعض البروتينات التي تنظم تضاعف الحمض النووي. يحدث هذا التحلل في المرحلة المتأخرة من الانقسام المتساوي، ويتم تنظيمه بواسطة مُركّب تعزيز الطور الانفصالي (APC). [ 1 ] تستهدف جميع السيكلينات من Clb1 إلى Clb6 وتُفعّل كيناز Cdk1 الوحيد المعتمد على السيكلين في الخميرة . [ 1 ]

يُشفّر بروتين Clb6 بواسطة 380 حمضًا أمينيًا (44.1 كيلو دالتون)، وهو متطابق بنسبة 49.7% مع بروتين Clb5. [ 2 ] يتكون بروتين Clb5 من 435 حمضًا أمينيًا (50.4 كيلو دالتون). [ 2 ] يوجد النمط الكاره للماء في الطرف الكربوكسيلي لكلا البروتينين، ويتضمن تسلسل FLRRISK المحفوظ الذي يميز بروتينات السيكلين من النوع B. [ 2 ]

وظيفة

يُعدّ كلٌّ من Clb5 وClb6 جزءًا من شبكة تنظيمية تبدأ عملية تضاعف الحمض النووي خلال طور S. ترتفع مستويات Clb5 وClb6 خلال طور G1 (قبل مستويات السيكلينات الأخرى من النوع B) وتبقى مرتفعة طوال طوري S وM. [ 1 ]

خلال طور S، يُعبَّر عن Clb5 وClb6 بالتزامن مع جينات أخرى تُشفِّر بروتينات ضرورية لتضاعف وفصل خيوط الحمض النووي الفردية. [ 1 ] يرتبط Clb5 وClb6 بشكل تفاضلي بـ Cdk1، ويُحفِّز هذا التنشيط مباشرةً بدء تضاعف الحمض النووي من مواقع مختلفة . [ 1 ] يتميز Clb5، على وجه الخصوص، بجزء فريد من الأحماض الأمينية الكارهة للماء، مما يسمح بتفاعلات محددة مع البروتينات في مُركَّب ما قبل التضاعف المرتبط بالحمض النووي، ويُساعد على تحديد موقع Clb5 في مواقع تضاعف الحمض النووي.

يُساهم كلٌّ من Clb5 وClb6 أيضًا في تضاعف جسم قطب المغزل خلال طور S، وخاصةً عند تعطيل Clb3 وClb4. [ 2 ] مع ذلك، لا يزال تضاعف جسم قطب المغزل وتفاعلاته مع Clb5 غير مفهومين تمامًا. على عكس السيكلينات الأخرى من النوع B، التي تُنظِّم سلبًا عامل ربط SCB (SBF) وعامل ربط MCB (MBF)، [ 1 ] [ 2 ] يُمكن لـ Clb5 وClb6 تنشيط الانتقال من طور G1 إلى طور S في غياب سيكلينات G1، Cln1 وCln2 وCln3. تتحكم هذه البروتينات التنظيمية للجينات في جينات G1/S، ويُساعد تنظيمها السلبي في إيقاف التعبير عن سيكلينات G1 خلال طور S. أخيرًا، تبيَّن أن Clb5-Cdk1 مهمٌّ لفسفرة Cdh1 في الخميرة، وأن تدمير Clb5 يُعزِّز إزالة الفسفرة من Sic1 . [ 1 ] عادةً ما يتم تدمير Clb5 و Clb6 بواسطة APC-Cdc20 . [ 1 ] كما أظهرت الدراسات أن الخلايا التي تفتقر إلى Clb5 و Clb6 لديها كفاءة منخفضة بشكل كبير في تكوين الأبواغ.

التفاعلات

لائحة Sic1

تكون مستويات Clb5 وClb6 مرتفعة في بداية طور S، على الرغم من ارتفاعها المبدئي في طور G1. عند بدء انقسام الخلية، ترتفع مستويات السيكلين G1/S، وترتبط بـ Cdk1، وتشكل على الفور معقدات نشطة. يُعبَّر عن Clb5 وClb6 أيضًا ويرتبطان بـ Cdk1، لكنهما غير نشطين بسبب تحكم مثبط Cdk1 الخاص بـ Clb، وهو Sic1 . [ 1 ] تعمل معقدات السيكلين-Cdk في طور G1/S على تحفيز تحلل Sic1، مما يسمح بتنشيط معقدات Clb5- وClb6-Cdk1. [ 1 ]

أثناء انتقال خلية الخميرة عبر المرحلة G1، تتواجد كمية كبيرة غير نشطة من معقدات Clb5 وClb6-Cdk1. بعد التنشيط، يحفز كل من Clb5 وClb6 تضاعف الحمض النووي، كما يقومان بفسفرة Sic1، مما يؤدي إلى استهدافه للتدمير. [ 1 ] وبالتالي، يشارك كل من Clb5 وClb6 في حلقة تغذية راجعة إيجابية لتعزيز تنشيطهما خلال هذه المرحلة من دورة الخلية. [ 1 ]

تفاعل APC

يُعدّ تعطيل مُركّب تعزيز الطور الانفصالي (APC-Cdh1) حدثًا تنظيميًا هامًا خلال المرحلة G1 . [ 1 ] يُساعد تنشيط Clb5 وClb6 في تعطيل APC-Cdh1، على الرغم من أن الآلية الكاملة غير واضحة. يُفترض أن Clb5 وClb6 يُظهران مقاومةً نسبيةً لتحلل APC-Cdh1 نظرًا لتنظيمهما الأساسي بواسطة APC-Cdc20 . [ 1 ]

الطفرات

الانقسام المتساوي

توجد مواقع بدء تضاعف محددة تُفعَّل إما في المراحل المبكرة أو المتأخرة من دورة الخلية. وقد أظهرت دراسات الطفرات الموجهة التي تستهدف الجينات المشفرة لـ Clb5 وClb6 أن كليهما قادر على تنشيط مواقع بدء التضاعف التي تتضاعف عادةً في المراحل المبكرة من دورة الخلية، ولكن Clb5 وحده هو القادر على تنشيط مواقع بدء التضاعف في المراحل المتأخرة. في الخلايا التي تفتقر إلى Clb5، يمتد طور S لأن مواقع بدء التضاعف في المراحل المتأخرة تتطلب التضاعف من خلال الانتشار التدريجي لشوكات التضاعف بدلاً من التضاعف المحفز بواسطة Clb5. [ 1 ] [ 4 ] أما الخلايا التي تفتقر إلى Clb6، فلا تُظهر تغيرات ظاهرية تُذكر، لأن Clb5 قادر على تنشيط كلا النوعين من مواقع بدء التضاعف. [ 4 ] في الطفرات المزدوجة لـ Clb5 وClb6، يتأخر بدء طور S (وليس مدته) بشكل ملحوظ، ولكنه سيحدث في النهاية كنتيجة ثانوية لتراكم السيكلينات الانقسامية الأخرى (Clb1-4). [ 4 ] ويكون طول طور S طبيعيًا في هذه الطفرات المزدوجة. [ 2 ]

الانقسام الاختزالي

أظهرت دراسات مماثلة فرقًا كبيرًا بين تقدم الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي في الخلايا التي تفتقر إلى Clb5 أو Clb6، ويكمن الفرق الرئيسي في أن طور S من الانقسام الاختزالي لا يمكن أن يحدث بشكل صحيح بدون Clb5. تفصل هذه الخلايا الطافرة حمضها النووي غير المتضاعف، وهو أمر مميت، وتفشل في تنشيط نقطة تفتيش طور M-M الخاصة بـ MEC1 -DNA ، والتي عادةً ما تثبط تقدم دورة الخلية إذا لم يتم تضاعف الحمض النووي. [ 1 ] [ 3 ] يمكن تفسير عدم قدرة Clb1-4 على التعويض عن نقص نشاط Clb5 من خلال عوامل التوقيت والتراكم. وفقًا لهذه الفرضية، يجب أن ترتفع تراكيز السيكلين وتتراكم للانتقال إلى المرحلة التالية من دورة الخلية. في النمو الانقسامي، ترتفع مستويات Clb1-4 مباشرةً بعد مستويات Clb5 وClb6، مما يسمح بتراكم سريع. أما في النمو الاختزالي، فتطول الفترة الزمنية قبل ارتفاع مستويات Clb1-4 بعد التعبير عن Clb5 وClb6، مما يقلل من وقت التراكم وبالتالي المستويات العالية المطلوبة للتعافي. [ 3 ] هناك أيضًا أدلة تشير إلى أن الخلايا الطافرة Clb5 أقل عرضة لإعادة تركيب الحمض النووي الناتج عن انقطاعات السلسلة المزدوجة (DSB)، وهو ما قد يكون أثرًا جانبيًا لتنظيم Clb5 هذا. [ 5 ]

الاختلافات بين Clb5 و Clb6

توجد اختلافات وظيفية "دقيقة وغير مفهومة جيدًا" بين هذين النوعين من السيكلينات. [ 1 ] يُفعّل Clb5 مواقع بدء التضاعف في المرحلتين المبكرة والمتأخرة، بينما يُفعّل Clb6 مواقع بدء التضاعف في المرحلة المتأخرة فقط. وظيفيًا، يحتوي Clb5 أيضًا على صندوق تدمير الانقسام الخلوي الذي ثبت تورطه في وظائف بروتينية متنوعة. كما ثبت أن Clb5 قادر على إنقاذ الطفرات الثلاثية Cln1-3، وهو أمر فريد بين سيكلينات الخميرة من النوع B. [ 4 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 مورغان، دكتور في الطب (2007) "دورة الخلية: مبادئ التحكم"، مطبعة جامعة أكسفورد
  2. 1 2 3 4 5 6 7 شوب، إي. وك. ناسمييث (1993). "CLB5 وCLB6، زوج جديد من السيكلينات B المشاركة في تضاعف الحمض النووي في الخميرة Saccharomyces cerevisiae." الجينات والتطور 7(7أ): 1160.
  3. 1 2 3 ستيوارت، د. و ويتنبرغ، س. (1998). "يُعدّ كل من CLB5 وCLB6 ضروريين لتضاعف الحمض النووي قبل الانقسام الاختزالي وتفعيل نقطة التفتيش الانقسامية S/M." الجينات والتطور 12(17): 2698.
  4. 1 2 3 4 إبستين، سي بي وكروس إف آر (1992). "CLB5: سيكلين B جديد من الخميرة المتبرعمة له دور في طور S." الجينات والتطور 6(9): 1695.
  5. ↑ سميث، ك.ن، أ. بنكنر، وآخرون (2001). "تتحكم السيكلينات من النوع ب CLB5 وCLB6 في بدء إعادة التركيب وتكوين المركب المشبكي في الانقسام الاختزالي للخميرة." علم الأحياء الحالي 11(2): 88-97.