الكيناز المعتمد على السيكلين

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

البنية الثلاثية لبروتين Cdk2 البشري، كما تم تحديدها بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية. وكغيره من بروتينات الكيناز، يتكون Cdk2 من فصين: فص أصغر في الطرف الأميني (أعلى) يتكون أساسًا من صفائح بيتا وحلزون PSTAIRE، وفص كبير في الطرف الكربوكسيلي (أسفل) يتكون أساسًا من حلزونات ألفا. يظهر ركيزة ATP كنموذج كروي وعصوي، يقع في عمق الشق النشط بين الفصين. تتجه مجموعات الفوسفات نحو الخارج، باتجاه فتحة الشق، والتي يحجبها في هذه البنية حلقة T (المميزة باللون الأخضر). (PDB 1hck)

الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) هي مجموعة من كينازات البروتين سيرين/ثريونين التي تُشارك في تنظيم دورة الخلية . تعمل هذه الإنزيمات كمنظمات أولية للعمليات الخلوية مثل النسخ ، وإصلاح الحمض النووي ، والتمثيل الغذائي، والتنظيم فوق الجيني ، استجابةً للإشارات الخارجية والداخلية. [ 1 ] [ 2 ] وهي موجودة في جميع حقيقيات النوى المعروفة ، وقد حُفظت وظيفتها التنظيمية في دورة الخلية عبر التطور. [ 3 ] [ 4 ]

سُميت إنزيمات CDK نسبةً إلى السيكلينات ، وهي بروتينات مُنشِّطة لإنزيمات CDK، والتي يتم تنشيطها في مراحل مختلفة من دورة الخلية. [ 5 ] [ 6 ] ويرتبط خلل تنظيم نشاط إنزيمات CDK بأمراضٍ تشمل السرطان، والأمراض التنكسية العصبية، والسكتة الدماغية. [ 6 ]

إنزيمات CDK والسايكلينات في دورة الخلية

يتطلب تنشيط إنزيمات CDK ارتباطها بالسايكلينات وفسفرتها . تحدث هذه الفسفرة عادةً على بقايا ثريونين محددة، مما يؤدي إلى تغيير في بنية إنزيم CDK يعزز نشاطه الكينيزي. [ 7 ] يُشكل التنشيط مُركب سايكلين-CDK الذي يُفسفر بروتينات تنظيمية محددة ضرورية لبدء خطوات دورة الخلية. [ 5 ]

رسم تخطيطي لدورة الخلية بواسطة CDKs/cyclins. M = الانقسام المتساوي؛ G1 = المرحلة الأولى من دورة الخلية؛ S = التخليق؛ G2 = المرحلة الثانية من دورة الخلية

في الخلايا البشرية، تتألف عائلة CDK من 20 عضوًا مختلفًا تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم دورة الخلية والنسخ الجيني. تُصنف هذه الأعضاء عادةً إلى CDKs دورة الخلية، التي تنظم مراحل دورة الخلية وانقسامها، وCDKs النسخ الجيني، التي تتوسط عملية نسخ الجينات. يرتبط كل من CDK1 و CDK2 و CDK3 و CDK4 و CDK6 ارتباطًا مباشرًا بتنظيم أحداث دورة الخلية، بينما يرتبط كل من CDK7 وCDK13 بتنظيم النسخ الجيني. [ 1 ] تنظم معقدات السيكلين-CDK المختلفة مراحل مختلفة من دورة الخلية، تُعرف بمراحل G0/G1 وS وG2 وM، وتتميز بوجود نقاط تفتيش متعددة للحفاظ على استقرار الجينوم وضمان دقة تضاعف الحمض النووي. [ 1 ] [ 5 ] تساعد معقدات السيكلين-CDK في المراحل المبكرة من دورة الخلية على تنشيط معقدات السيكلين-CDK في المراحل اللاحقة. [ 4 ]

إنزيمات CDK الخاصة بدورة الخلية، وشركائها من السيكلين، ووظائفها في الإنسان [ 1 ] [ 6 ] [ 5 ]
CDKشريك الدراجةالوظائف القائمة
CDK1سيكلين بالتحول الطوري M
CDK2سيكلين أالانتقال من S/G2
CDK2سيكلين إيالانتقال من G1 إلى S
CDK3سيكلين سيالتحولات G0/G1 و G1/S
CDK4 ، CDK6سيكلين دالانتقال من طور G1 إلى طور S. فسفرة منتج جين الورم الأرومي الشبكي (Rb)
CDK7سيكلين Hنسخ CAK وRNAPII

بنية وتفعيل CDK

تتكون إنزيمات CDK بشكل أساسي من فصين: طرفي أميني (N-lobe) وطرفي كربوكسيلي (C-lobe)، ولكل منهما وظائف مميزة. يحتوي الفص الطرفي الأميني (N-lobe) على حلقة مثبطة غنية بالجليسين، بالإضافة إلى ما يُعرف باللولب C الذي يرتبط بالسايكلينات. [ 8 ] [ 2 ] أما الفص الطرفي الكربوكسيلي (C-lobe) فيحتوي على موقع الفسفرة (T160 في CDK2) ويعمل كمنصة ارتباط لبروتينات الركيزة. [ 8 ] [ 4 ] [ 2 ]

ارتباط السيكلين والركيزة

يحفز الموقع النشط لإنزيم كيناز السيكلين المعتمد على السيكلين (CDK) نقل الفوسفات من جزيء ATP إلى بقايا سيرين أو ثريونين على بروتين الركيزة. عندما لا يكون السيكلين مرتبطًا، تغطي حلقة التنشيط الشق الذي يحتوي على الموقع النشط، مما يمنع ارتباط الركيزة. [ 2 ] [ 9 ] عند ارتباط السيكلين، يتغير موضع حلزونين ألفا لتمكين ارتباط ATP، بالإضافة إلى حركة حلقة التنشيط. [ 6 ] [ 9 ]

تتميز عملية ارتباط السيكلينات بـ CDKs بدرجة عالية من التخصص . [ 10 ] [ 11 ] بالإضافة إلى تنشيط CDKs، يمكن للسيكلينات الارتباط مباشرةً بالركيزة أو توجيه CDK إلى منطقة فرعية داخل الخلية حيث توجد الركيزة. على سبيل المثال، يمكن للسيكلين B1 و B2 توجيه CDK1 إلى النواة وجهاز جولجي، على التوالي، من خلال تسلسل توجيهي خارج منطقة ارتباط CDK. [ 4 ] [ 11 ]

الفسفرة

يؤدي ارتباط السيكلين وحده إلى تنشيط جزئي لإنزيمات Cdks، لكن التنشيط الكامل يتطلب أيضًا فسفرة تنشيطية بواسطة CAK. في الخلايا الحيوانية، يقوم CAK بفسفرة وحدة Cdk الفرعية فقط بعد ارتباط السيكلين، كما هو موضح هنا. تحتوي الخميرة المتبرعمة على نسخة مختلفة من CAK قادرة على فسفرة Cdk حتى في غياب السيكلين، وبالتالي يمكن أن تحدث خطوتا التنشيط بأي ترتيب.

قد يتم تنشيط أو تثبيط إنزيمات CDK عن طريق الفسفرة. يتضمن التنشيط فسفرة ثريونين مجاور للموقع النشط لإنزيم CDK. [ 12 ] تختلف هوية كيناز تنشيط CDK (CAK) الذي يقوم بهذه الفسفرة بين الكائنات الحية النموذجية المختلفة. كما يختلف توقيت هذه الفسفرة؛ ففي خلايا الثدييات ، تحدث فسفرة التنشيط بعد ارتباط السيكلين، بينما في خلايا الخميرة، تحدث قبل ارتباط السيكلين. لا يتم تنظيم نشاط CAK بواسطة مسارات دورة الخلية المعروفة، ويُعد ارتباط السيكلين هو الخطوة المحددة لتنشيط CDK. [ 4 ]

على عكس الفسفرة المنشطة، تُعد الفسفرة التثبيطية لـ CDK ضرورية لتنظيم دورة الخلية، إذ تعمل على تثبيط تقدم دورة الخلية استجابةً لأحداث مثل تلف الحمض النووي . يتم التحكم في حالة فسفرة CDK بواسطة كينازات وفوسفاتازات مثل  كينازات WEE1 ، وكينازات Myt1 ، وفوسفاتازات Cdc25c لـ CDK1. لا تُغير الفسفرة التثبيطية بنية CDK بشكل ملحوظ، ولكنها تُقلل من ألفته لبروتين الركيزة. [ 8 ]

مثبطات CDK

مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين (CKI) هو بروتين يتفاعل مع معقد السيكلين-CDK لتثبيط نشاط الكيناز، غالبًا خلال طور G1 أو استجابةً لإشارات خارجية أو تلف الحمض النووي. في الخلايا الحيوانية، توجد عائلتان رئيسيتان من مثبطات الكيناز المعتمدة على السيكلين: عائلة INK4 (p16، p15، p18، p19) وعائلة CIP/KIP (p21، p27، p57). ترتبط بروتينات عائلة INK4 تحديدًا بـ CDK4 وCDK6 وتثبطهما بواسطة السيكلينات من النوع D أو بواسطة CAK، بينما تمنع بروتينات عائلة CIP/KIP تنشيط ثنائيات CDK-سيكلين غير المتجانسة، مما يعطل ارتباط السيكلين ونشاط الكيناز. [ 6 ] [ 8 ] تحتوي هذه المثبطات على نطاق تثبيط الكيناز (KID) في الطرف الأميني، مما يسهل ارتباطها بالسيكلينات وCDKs. تحدث وظيفتها الأساسية في النواة، مدعومةً بتسلسل في الطرف الكربوكسيلي يُمكّنها من الانتقال إلى النواة. [ 2 ]

في الخميرة وذبابة الفاكهة ، تُعدّ مثبطات كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين (CKIs) مثبطات قوية لكينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين في المرحلتين S وM، لكنها لا تُثبّط كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين في المرحلتين G1/S. خلال المرحلة G1، تمنع المستويات العالية من مثبطات كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين حدوث أحداث دورة الخلية بشكل غير منتظم، لكنها لا تمنع الانتقال عبر نقطة تفتيش البدء، التي تبدأ عبر كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين في المرحلتين G1/S. بمجرد بدء دورة الخلية، يؤدي الفسفرة بواسطة كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين المبكرة في المرحلتين G1/S إلى تدمير مثبطات كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين، مما يُزيل التثبيط في مراحل الانتقال اللاحقة من دورة الخلية. [ 4 ] في خلايا الثدييات، يعمل تنظيم مثبطات كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين بشكل مختلف. يُثبّط بروتين p27 في الثدييات (Dacapo في ذبابة الفاكهة) كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين في المرحلتين G1/S وS، لكنه لا يُثبّط كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين في المرحلتين S وM. [ 2 ]

الوحدات الفرعية لـ CDK (CKS)

يمكن تنظيم إنزيمات CDK أيضًا بواسطة بروتينات الوحدة التنظيمية لكينازات السيكلين المعتمدة ( CKSs ) (على عكس الاسم، فإن CKSs هي بروتينات منفردة، وليست وحدات فرعية لبروتين أكبر). في خلايا الثدييات، يُعرف نوعان من CKSs: CKS1 و CKS2 . هذه البروتينات ضرورية لعمل إنزيمات CDK بشكل سليم، على الرغم من أن وظائفها الدقيقة لم تُعرف بالكامل بعد. يحدث تفاعل بين CKS1 والفص الكربوكسيلي الطرفي لإنزيمات CDK، حيث يرتبطان معًا. يزيد هذا الارتباط من ألفة معقد السيكلين-CDK لركائزه، وخاصة تلك التي تحتوي على مواقع فسفرة متعددة، مما يُسهم في تعزيز تكاثر الخلايا. [ 13 ]

منشطات غير السيكلين

يمكن لعدة بروتينات أخرى غير السيكلينات تنشيط إنزيمات CDK. على سبيل المثال، تُشفّر بعض الفيروسات بروتينات ذات تسلسل مشابه للسيكلينات. ومن الأمثلة التي دُرست بكثرة سيكلين K (أو سيكلين v) من فيروس الهربس المسبب لسرطان كابوزي ، والذي يُنشّط CDK6. يُعزز مُركّب vCyclin-CDK6 الانتقال المُتسارع من طور G1 إلى طور S. يؤدي هذا إلى إزالة تثبيط النشاط الإنزيمي لـ Cyclin E-CDK2، ويُعزز التحوّل الخلوي وتكوّن الأورام. [ 14 ] أثناء التمايز العصبي، يتم تنشيط CDK5 بواسطة بروتيني p35 و p39 . يُعد هذا التنشيط مهمًا في نمو الشوكة التغصنية وتكوين المشابك العصبية . [ 15 ] [ 16 ] كما يمكن لبروتينات RINGO /Speedy تنشيط إنزيمات CDK (وخاصةً CDK1 وCDK2)، على الرغم من افتقارها للتشابه مع السيكلينات. تُغيّر هذه البروتينات خصوصية الركيزة لإنزيمات CDK بالإضافة إلى تنظيم نشاطها. [ 17 ]

الأهمية الطبية

إنزيمات CDK والسرطان

نظراً لدورها في تنظيم دورة الخلية، تحظى إنزيمات CDK باهتمام كبير في مجال السرطان . [ 2 ] [ 18 ] وقد أظهرت الأبحاث أن التغيرات في السيكلينات وإنزيمات CDK ومثبطات CDK شائعة في أنواع السرطان. [ 2 ]

يُعدّ اضطراب مسار CDK4/6-RB سمة شائعة في العديد من أنواع السرطان، وغالبًا ما ينتج عن آليات مختلفة تُعطّل مُركّب السيكلين D-CDK4/6. يمكن أن تؤدي إشارات عديدة إلى فرط التعبير عن السيكلين D وتعزيز نشاط CDK4/6، مما يُساهم في تكوّن الأورام. [ 1 ] [ 2 ] بالإضافة إلى ذلك، يتفاعل مسار CDK4/6-RB مع مسار إشارات p53 عبر نسخ p21CIP1، الذي يُمكنه تثبيط كلٍّ من مُركّبي السيكلين D-CDK4/6 والسيكلين E-CDK2. يمكن أن تُؤدي الطفرات في p53 إلى تعطيل نقطة التفتيش G1، مما يُعزز التكاثر غير المنضبط. [ 1 ] [ 2 ]

مثبطات CDK وإمكاناتها العلاجية

أدوار الأدوية المختلفة المثبطة لـ CDK في تنظيم دورة الخلية [ 19 ]

تم استكشاف العديد من مثبطات CDK الاصطناعية لفوائدها العلاجية المحتملة في علاج السرطان. [ 18 ] أصبح بالبوسيكليب ، أحد أوائل مثبطات CDK4/6 التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، ضروريًا في علاج سرطان الثدي المتقدم أو النقيلي HR+/HER2-، وغالبًا ما يُستخدم مع العلاج الهرموني. [ 20 ] كما تمت الموافقة على ريبوسيكليب ، الذي أظهر فعالية مماثلة لبالبوسيكليب، لعلاج سرطان الثدي المتقدم HR+/HER2-. [ 21 ] يمكن استخدام أبيمسيكليب كعلاج أحادي، بالإضافة إلى العلاج المركب، لبعض مرضى سرطان الثدي HR+/HER2-، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من نقائل دماغية. [ 21 ] يُستخدم تريلاسيكليب لتقليل تثبيط نخاع العظم المرتبط بالعلاج الكيميائي بأدوية أخرى. [ 21 ]

الأدوية المثبطة لكينازات السيكلين المعتمدة [ 22 ] [ 23 ]
دواءتثبيط CDKsحالة أو مرض
فلافوبيريدول (ألفوسيديب)1، 2، 4، 6، 9ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)
روسكوفيتين (سيليكليب)2، 7، 9مرض كوشينغ النخامي

التليف الكيسي، الأورام الصلبة المتقدمة

سرطان الرئة

ديناكليب1، 2، 5، 9سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL)

سرطان الثدي والرئة

ميلسيكليب1، 2، 4، 7سرطان الخلايا الكبدية (HCC)

سرطان الغدة الزعترية

بالبوسيكليب4، 6سرطان الثدي

سرطانات الرأس والرقبة، والدماغ، والقولون، وغيرها من الأورام الصلبة

ريبوسيكليب4، 6سرطان الثدي إيجابي مستقبلات الهرمونات/سلبي مستقبلات عامل نمو البشرة 2

سرطان البروستاتا، وأنواع أخرى من السرطانات الصلبة

أبيماسيكليب4، 6سرطان الثدي إيجابي مستقبلات الهرمونات/سلبي مستقبلات عامل نمو البشرة 2

سرطانات الرئة والدماغ والقولون وغيرها من الأورام الصلبة

ميريولين1، 2، 5، 9الورم الأرومي العصبي، الورم الدبقي، الورم النخاعي المتعدد، سرطان القولون
فاريولين ب1، 2، 5، 9سرطان الدم الفأري
رونيكليب1، 2، 4، 7، 9سرطان الرئة والأورام الصلبة المتقدمة
ميريديانين إي1، 5، 9سرطان الحنجرة

سرطان الدم النخاعي

نورتوبسنتينز1ورم الظهارة المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب (MPM)

تُعدّ التأثيرات الجانبية مصدر قلق كبير فيما يتعلق بالأدوية المثبطة لإنزيمات CDK، حيث تلعب هذه الإنزيمات أدوارًا في عمليات غير سرطانية تشمل النسخ، والفيزيولوجيا العصبية، واستتباب الجلوكوز. [ 24 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 دينغ إل، كاو جيه، لين دبليو، تشين إتش، شيونغ إكس، آو إتش، وآخرون  . (مارس 2020). "أدوار الكينازات المعتمدة على السيكلين في تقدم دورة الخلية والاستراتيجيات العلاجية في سرطان الثدي البشري" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (6): 1960. doi : 10.3390/ijms21061960 . PMC 7139603. PMID 32183020 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 هايفز م، جوريسيكوفا ج، هوليكوفا ك.هـ، كليمنت ج، سيفونوفا م.ك (2023). "القوة الدافعة لدورة الخلية: الكينازات المعتمدة على السيكلين، والسيكلينات، ومثبطاتها" . براتيسلافسكي ليكارسكي ليستي . 124 (4): 261-266 . doi : 10.4149/BLL_2023_039 . PMID 36598318 . 
  3. ↑ إس جي بي، جوهيل دي إس، روي تشودري إس (يناير 2023). "تحديد شامل للجينوم، وتحليل تطوري وتعبيري لعائلة جينات كينازات السيكلين المعتمدة في الفول السوداني" . بي إم سي بيولوجيا النبات . 23 (1) 43. Bibcode : 2023BMCPB..23...43S . doi : 10.1186/s12870-023-04045-w . PMC 9850575. PMID 36658501 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 مورغان د (2007). دورة الخلية: مبادئ التحكم . لندن: دار نيو ساينس برس المحدودة. الصفحات 2-54 ، 196-266 . ISBN  978-0-9539181-2-6.
  5. 1 2 3 4 ألبرتس ب، هوبكين ك، جونسون أ، مورغان د، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2019). علم الأحياء الخلوي الأساسي (الطبعة الخامسة ). دبليو دبليو نورتون وشركاه . الصفحات 613-627 . ISBN   9780393679533.
  6. 1 2 3 4 5 Łukasik P, Załuski M, Gutowska I (مارس 2021). "كينازات السيكلين المعتمدة (CDK) ودورها في تطور الأمراض - مراجعة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (6): 2935. doi : 10.3390/ijms22062935 . PMC 7998717. PMID 33805800 .  
  7. ↑ نوكيرت م، ماير ل (سبتمبر 2002). "تحديد الأهداف الحيوية لمثبطات كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين بواسطة كروماتوغرافيا التقارب". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . إشارات الخلية، والنسخ، والترجمة كأهداف علاجية. 64 ( 5-6 ): 819-825 . doi : 10.1016/S0006-2952(02)01144-9 . PMID 12213575 . 
  8. 1 2 3 4 مالومبريس م (30 يونيو 2014). " كينازات معتمدة على السيكلين" . علم الأحياء الجينومي . 15 (6) 122. doi : 10.1186/gb4184 . PMC 4097832. PMID 25180339 .  
  9. 1 2 لي ي، تشانغ ج، غاو و، تشانغ ل، بان ي، تشانغ س، وانغ ي (أبريل 2015). " رؤى حول الخصائص البنيوية وآليات ارتباط الليغاند لـ CDK2" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 16 (5): 9314-9340 . doi : 10.3390/ijms16059314 . PMC 4463590. PMID 25918937 .  
  10. ↑ ميريك كيه إيه، لاروشيل إس، تشانغ سي، ألين جيه جيه، شوكات كيه إم، فيشر آر بي (ديسمبر 2008). "مسارات تنشيط متميزة تمنح خصوصية ارتباط السيكلين لـ Cdk1 وCdk2 في الخلايا البشرية" . الخلية الجزيئية . 32 (5): 662-672 . doi : 10.1016/j.molcel.2008.10.022 . PMC 2643088. PMID 19061641 .  
  11. 1 2 ماساتشي جي، بيرفيتو إل، ساكو إف (نوفمبر 2023). "كيناز 1 المعتمد على السيكلين: أكثر من مجرد منظم لدورة الخلية" . المجلة البريطانية للسرطان . 129 (11): 1707-1716 . doi : 10.1038/s41416-023-02468-8 . PMC 10667339. PMID 37898722 .  
  12. ↑ زبيحي م، لطفي ر، يوسفي أ.م، بشاش د (أبريل 2023). "السيكلينات والكينيزات المعتمدة على السيكلين: من البيولوجيا إلى التسرطن والفرص العلاجية" . مجلة أبحاث السرطان وعلم الأورام السريري . 149 (4): 1585-1606 . doi : 10.1007/s00432-022-04135-6 . PMC 11796601. PMID 35781526. S2CID 250244736 .   
  13. ↑ ليو سي واي، تشاو دبليو إل، وانغ جيه إكس، تشاو إكس إف (22 يوليو 2015). "الوحدة التنظيمية 1 لكينازات السيكلين المعتمدة تعزز تكاثر الخلايا عن طريق تنظيم الأنسولين" . دورة الخلية . 14 (19): 3045-3057 . doi : 10.1080/15384101.2015.1053664 . PMC 4825559. PMID 26199131 .  
  14. ^ جونز تي، راموس دا سيلفا إس، بيدولا آر، يي إف، تشو إف، جاو إس جاي (1 مارس 2014). "يعزز السيكلين الفيروسي التحول الخلوي الناجم عن KSHV والأورام عن طريق تجاوز تثبيط الاتصال" . دورة الخلية . 13 (5): 845-858 . دوى : 10.4161 / سم مكعب.27758 . بمك 3979920 . بميد 24419204 .  
  15. ↑ لي و، ألين إم إي، روي واي، كو إل، ليو جي، بانكستون إيه إن، وآخرون . (نوفمبر 2016). "بروتين p39 مسؤول عن زيادة نشاط Cdk5 أثناء تمايز الخلايا العصبية بعد الولادة، ويتحكم في تكوين الشبكة العصبية والاستجابات الصرعية" . مجلة علم الأعصاب . 36 (44): 11283-11294 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1155-16.2016 . PMC 5148244. PMID 27807169 .   
  16. ↑ باو إل، لان إكس إم، تشانغ جي كيو، باو إكس، لي بي، ما دي إن، وآخرون . (يناير 2023). " تنشيط CDK5 يعزز تحول خلايا Cos-7 نحو خلايا شبيهة بالخلايا العصبية" . علم الأعصاب الانتقالي . 14 (1) 20220318. doi : 10.1515/tnsci-2022-0318 . PMC 10612488. PMID 37901140 .   
  17. ↑ غونزاليس إل، نيبريدا إيه آر (نوفمبر 2020). "بروتينات RINGO/Speedy، عائلة من المنشطات غير التقليدية لـ CDK1 وCDK2". ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 1. السيكلينات، تحرير جوزيب كلوتيت. 107 : 21-27 . doi : 10.1016/j.semcdb.2020.03.010 . hdl : 2445/157997 . PMID 32317145. S2CID 216073305 .  
  18. 1 2 غفوري فرد إس، خوشباخت تي، حسين بي إم، دونج بي، جاسلر إن، طاهري إم، وآخرون . (أكتوبر 2022). "مراجعة حول دور الكينازات المعتمدة على السيكلين في السرطانات" . الدولية للخلايا السرطانية . 22 (1) 325. دوى : 10.1186/s12935-022-02747-z . بمك 9583502 . بميد 36266723 .   
  19. ↑ سينغ ر، بهاردواج ف ك، شارما ج، داس ب، بوروهيت ر (أكتوبر 2022). "تحديد مثبط انتقائي لكيناز 2 المعتمد على السيكلين من مكتبة مركبات البنزوسوبرين المدمجة مع البيرولون: استكشاف حاسوبي" ( ملف PDF) . مجلة بنية وديناميكيات الجزيئات الحيوية . 40 (17): 7693-7701 . doi : 10.1080/07391102.2021.1900918 . PMID 33749525. S2CID 232309609 .  
  20. ↑ شياو ي، دونغ ج (أغسطس 2023). " بلوغ سن الرشد: استهداف السيكلين ك في السرطانات" . الخلايا . 12 (16): 2044. doi : 10.3390/cells12162044 . PMC 10453554. PMID 37626854 .  
  21. 1 2 3 موغال إم جيه، بهادريشا كيه، كوك إتش إف (يناير 2023). "مثبطات CDK من الماضي إلى الحاضر: موجة جديدة من علاج السرطان". ندوات في بيولوجيا السرطان . 88 : 106-122 . doi : 10.1016/j.semcancer.2022.12.006 . PMID 36565895 . 
  22. ↑ لوكاسيك ب، بارانوفسكا-بوسياكا إ، كولتشيكا ك، غوتوفسكا إ (مارس 2021). "مثبطات الكينازات المعتمدة على السيكلين: أنواعها وآلية عملها" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (6): 2806. doi : 10.3390/ijms22062806 . PMC 8001317. PMID 33802080 .  
  23. ^ سانشيز مارتينيز سي، لالينا إم جيه، سانفيليسيانو إس جي، دي ديوس أ (أكتوبر 2019). “مثبطات الكيناز المعتمدة على السيكلين كأدوية مضادة للسرطان: التطورات الحديثة (2015-2019)”. رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 29 (20) 126637. دوى : 10.1016/j.bmcl.2019.126637 . بميد 31477350 . S2CID 201805102 .  
  24. ↑ سولاكي م، إيوالد جيه سي (17 أغسطس 2018). "تزويد الدورة بالطاقة: إنزيمات CDK في استقلاب الكربون والطاقة" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 6 93. doi : 10.3389/fcell.2018.00093 . PMC 6107797. PMID 30175098 .