تخليق كونراد-ليمباخ

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

تُعرف عملية كونراد -ليمباخ بتفاعل تكثيف الأنيلينات ( 1 ) مع إسترات بيتا-كيتو ( 2 ) لتكوين 4-هيدروكسي كينولينات ( 4 ) عبر قاعدة شيف ( 3 ). ويُصنف هذا التفاعل ضمن تفاعلات الإضافة وإعادة الترتيب . وقد اكتشفه ماكس كونراد (1848-1920) وليونهارد ليمباخ (1852-1933) عام 1887 أثناء دراستهما لتخليق مشتقات الكينولين. [ 1 ] [ 2 ]

توليف كونراد-ليمباخ
توليف كونراد-ليمباخ

آلية التفاعل

تبدأ الآلية بهجوم الأنيلين على مجموعة الكيتو في بيتا-كيتوإستر لتكوين وسيط رباعي السطوح . ثم يُبرتَن الأكسيد المتكون حديثًا مرتين لتكوين قاعدة شيف ، التي تخضع بدورها لتحول كيتو-إينول قبل إغلاق الحلقة الكهروضوئي . وتختتم الآلية بإزالة الكحول، وسلسلة من عمليات نقل البروتونات، وتحول كيتو/إينول لتكوين 4 -هيدروكسي كينولين ، وهو الناتج النهائي لتخليق كونراد-ليمباخ.

نيو كونراد

لعلّ أهم خطوة (والخطوة المحددة لمعدل التفاعل) في آلية التفاعل هي عملية تكوين الحلقة الجزيئية عبر إغلاق الحلقة الكهروضوئي. في هذه الخطوة، يجب تسخين قاعدة شيف إلى حوالي 250  درجة مئوية لإتمام عملية إغلاق الحلقة. علاوة على ذلك، يُعدّ نوع المذيب المستخدم بالغ الأهمية لضمان الحصول على غلة عالية من منتج 4-هيدروكسي كينولين. في الدراسات السابقة، تمّت عملية تكوين الحلقة بتسخين قاعدة شيف دون استخدام مذيب، وكانت الغلة متواضعة جدًا (أقل من 30%). بعد سنوات عديدة، أفاد ليمباخ بأنّ غلة تكوين الحلقة ارتفعت إلى 95% في كثير من الحالات عند استخدام مذيب خامل، مثل الزيت المعدني ، في التفاعل.

تتضمن آلية تفاعل كونراد-ليمباخ أيضًا عمليات تحويل متعددة من الكيتو-إينول، وكلها يتم تحفيزها من خلال استخدام حمض قوي، غالبًا حمض الهيدروكلوريك أو حمض الكبريتيك .

في معظم الدراسات المنشورة حول تخليق الكينولينات ، يوجد تباينٌ حول ما إذا كان الناتج النهائي لتفاعل كونراد-ليمباخ هو 4-هيدروكسي كينولين مُستبدل أو 4-كينولون مُستبدل . على الرغم من أن ناتج التفاعل يُصوَّر غالبًا على أنه هيدروكسي كينولين ( صيغة الإينول )، يُعتقد أن الكينولون ( صيغة الكيتو ) هو السائد. ولأغراض هذه الصفحة، واستنادًا إلى آلية التفاعل كما وردت في كتاب " تفاعلات الأسماء: مجموعة من الآليات التفصيلية والتطبيقات التركيبية" لجي جاك لي، فإن الناتج هو هيدروكسي كينولين.

الانتقائية الموضعية لبيتا-كيتوإستر: تباين كنور

في تفاعل الأنيلين مع إستر بيتا كيتو، يوجد موقعان محتملان لهجوم ذرة النيتروجين في الأنيلين : مجموعة الكيتو شديدة التفاعل ، أو مجموعة الإستر الأقل تفاعلاً . عندما لاحظ كونراد وليمباخ هذا التفاعل لأول مرة عام ١٨٨٧، أُجري عند درجة حرارة الغرفة، وأعطى غلة عالية من بيتا أمينو أكريلات: الناتج الحركي . ثم استمر التفاعل ليعطي الناتج النهائي، وهو ٤-هيدروكسي كينولين. مع ذلك، لاحظ لودفيج كنور  أنه عند درجات حرارة أعلى (حوالي ١٤٠ درجة مئوية)، يهاجم الأنيلين مجموعة الإستر في إستر بيتا كيتو، مما يؤدي إلى ناتج أنيليد حمض بيتا كيتو المفضل ديناميكيًا حراريًا (وإن كان بغلة أقل من المثالية). أدى استمرار هذا التفاعل باستخدام آلية كونراد-ليمباخ إلى تخليق ٢-هيدروكسي كينولين.أُبلغ عن التخليق الأولي لمركب 2-هيدروكسي كينولين من β-كيتوأنيليد في عام 1886 تحت مسمى تخليق كينولين كنور . ولذلك، يُطلق على التفاعل الكلي أحيانًا اسم "تفاعل كونراد-ليمباخ-كنور".

لقطة شاشة بتاريخ 11 ديسمبر 2013 الساعة 9:13:10 مساءً

التطبيقات

يُعدّ تخليق مركبات 4-هيدروكسي كينولين و4-كينولون ذا أهمية بالغة في مجالات متنوعة، ولا سيما في العلوم الطبية، نظرًا لاستخدامها كأدوية كيميائية قاتلة للبكتيريا، وذلك لقدرتها على قتل البكتيريا. تعتمد هذه الآلية على تعطيل إنزيم توبويزوميراز II/IV البكتيري (الهدف في معظم البكتيريا موجبة الجرام) أو إنزيم DNA جيراز (الهدف في البكتيريا سالبة الجرام)، مما يمنع البكتيريا من فكّ لولب الحمض النووي الخاص بها، وبالتالي منعها من الخضوع لعملية تضاعف الحمض النووي أو نسخه. في الواقع، تُعدّ غالبية الأدوية المستخدمة سريريًا مشتقات كينولين تنتمي إلى مجموعة الفلوروكينولونات، والتي تحتوي على ذرة فلور مرتبطة بالحلقة المركزية، غالبًا في الموضع C-6 أو C-7.

كما أن لمركب 4-هيدروكسي كينولين استخدامات طبية عديدة غير مضادة للبكتيريا. وقد أظهر بابا وزملاؤه أن العديد من مشتقات الكينولين تُظهر نتائج واعدة في تأثيراتها المضادة للالتهابات لعلاج التهاب المفاصل.قام شميدت وآخرون بالبحث في التقدم المحرز في علاج الملاريا المقاومة للأدوية باستخدام مشتقات 4-هيدروكسي كينولين،وقام لوي-زاي غانغ وآخرون بدراسة استخدام مشتقات الكينولين كمثبطات لإنزيم الإنتغراز لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول.

مراجع

  1. ^ كونراد م. ليمباخ إل. (1887). "synthesen von Chinolinderivaten mittelst Acetessigester". بير. دتش. الكيمياء. جيز . 20 (1): 944-948 . دوى : 10.1002/cber.188702001215 .
  2. ^ كونراد م. ليمباخ إل. (1887). "Ueber das γ-Oxychinaldin und dessen Derivate" . بير. دتش. الكيمياء. جيز . 20 (1): 948-959 . دوى : 10.1002/cber.188702001216 .
  1. ^ لي جي جاك (2009). ردود الفعل على الاسم، الطبعة الرابعة. برلين: سبرينغر-فيرلاغ. ص 133-134.رقم ISBN 3642010520.
  2. ^ برويه، جيه سي؛ غو، إس؛ بيت، إن بي؛ ويليامز، جيه دي (2009). "دراسة استقصائية للمذيبات المستخدمة في تخليق 4-هيدروكسي كينولونات بطريقة كونراد-ليمباخ" .مجلة الاتصالات التركيبية . 39 (9): 1563-1569 . doi : 10.1080/00397910802542044 . PMC 2744084. PMID 20046955 .  
  3. ^ سينسبري، مالكولم (2001).كيمياء المركبات الحلقية غير المتجانسة. الجمعية الملكية للكيمياء. الصفحات 48-49.ISBN 0854046526.
  4. ^ إلسيا، إس إتش؛ أوشيروف، إن؛ نيتيس، جيه إل. (1992). "السمية الخلوية للكينولونات تجاه الخلايا حقيقية النواة. تحديد توبويزوميراز II كهدف خلوي أساسي للكينولون CP-115,953 في الخميرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 267 (19): 13150-3 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)42185-0 . PMID 1320012 . 
  5. بابا ، أ.؛ وآخرون(1996). "دراسات حول الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض: تخليق مشتقات الكينولين والكينازولين الجديدة وتأثيرها المضاد للالتهابات". مجلة الكيمياء الطبية . 39 (26): 5176-5182 . doi : 10.1021/jm9509408 . PMID 8978845 .  
  6. ^ شميدت، إل إتش (1969). "العلاج الكيميائي للملاريا المقاومة للأدوية". المجلة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة . 23 : 427-454 . doi : 10.1146/annurev.mi.23.100169.002235 . PMID 4901983 . 
  7. ^ لو زاي جانج؛ زينج تشنغ تشو؛ وانغ فانغ؛ سعادة هونغ تشيو؛ وانغ كون شين؛ دو هونغ قوانغ؛ هو لي مينغ (2009). "التوليف والأنشطة البيولوجية لمشتقات الكينولين كمثبطات لفيروس نقص المناعة البشرية -1" (pdf) . الكيمياء. الدقة. الجامعات الصينية . 25 (6): 841 – 845.

للمزيد من القراءة

  1. كونراد، م.؛ ليمباخ، ل. بير. 1887 , 20 , 944.
  2. كونراد، م.؛ ليمباخ، ل. بير. 1891 , 24 , 2990.
  3. رينولدز، جي إيه؛ هاوزر، سي آر. التخليق العضوي ، المجلد 3، ص  593 (1955)؛ المجلد 29، ص  70 (1949). ( مقالة )
  4. مانسكي، آر إتش ، مجلة الكيمياء، 1942 ، 30 ، 113. (مراجعة)
  5. Reitsema, RH Chem. Rev. 1948 , 43 , 43. (مراجعة)

انظر أيضاً