تخليق الكينولين كومبس

يُعدّ تفاعل كومبس لتخليق الكينولين تفاعلاً كيميائياً ، وقد أبلغ عنه كومبس لأول مرة عام 1888. ونُشرت دراسات ومراجعات أخرى حول هذا التفاعل وتنوعاته من قِبل أليامكينا وآخرون ، ^{[ 1 ]} وبيرجستروم وفرانكلين، ^{[ 2 ]} وبورن، ^{[ 3 ]} وجونسون وماثيوز. ^{[ 4 ]}

غالبًا ما يتم استخدام طريقة كومبس لتخليق الكينولين لتحضير العمود الفقري للكينولين المستبدل في الموضعين 2 و4، وهي فريدة من نوعها لأنها تستخدم ركيزة β- ثنائي الكيتون ، وهو ما يختلف عن طرق تحضير الكينولين الأخرى ، مثل تخليق كونراد-ليمباخ وتفاعل دوبنر .

تتضمن هذه العملية تكثيف الأنيلينات غير المستبدلة ( 1 ) مع β-ثنائي الكيتونات ( 2 ) لتكوين الكينولينات المستبدلة ( 4 ) بعد إغلاق الحلقة المحفز حمضياً لقاعدة شيف وسيطة ( 3 ). ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تتضمن آلية التفاعل ^{[ 7 ]} ثلاث خطوات رئيسية، أولها بروتنة ذرة الأكسجين على مجموعة الكربونيل في β-ثنائي الكيتون ، والتي تخضع بدورها لتفاعل إضافة نيوكليوفيلية مع الأنيلين . يلي ذلك انتقال بروتون داخل الجزيء، ثم آلية E2 ، مما يؤدي إلى انفصال جزيء ماء. يؤدي نزع البروتون من ذرة النيتروجين إلى تكوين قاعدة شيف ، والتي تتحول إلى إينامين يتم بروتنته بواسطة عامل حفاز حمضي، وهو عادةً حمض الكبريتيك المركز (H₂SO₄ ₎ . _أما الخطوة الرئيسية الثانية، وهي أيضاً الخطوة المحددة لمعدل التفاعل ، فهي تكوين حلقة في الجزيء. مباشرةً بعد تكوين الحلقة ، يحدث انتقال بروتون، مما يزيل الشحنة الموجبة الرسمية على ذرة النيتروجين. ثم يتم بروتنة الكحول ، يليه نزع الماء من الجزيء، مما ينتج عنه الناتج النهائي وهو الكينولين المستبدل .

يتأثر تكوين الكينولين بتفاعل التأثيرات الفراغية والإلكترونية . في دراسة حديثة، بحث سلوب ^{[ 8 ]} في كيفية تأثير المستبدلات على الانتقائية الموضعية للمنتج، بالإضافة إلى معدل التفاعل خلال الخطوة المحددة للمعدل في مسار كومبس المعدل، والذي ينتج عنه كينولين ثلاثي فلورو ميثيل. ركز سلوب تحديدًا على تأثيرات مستبدلات ثلاثي فلورو ميثيل-β-دي كيتون والأنيلينات على معدل تكوين الكينولين . تمثل أحد التعديلات على طريقة كومبس العامة لتخليق الكينولين في استخدام خليط من حمض البولي فوسفوريك (PPA) وكحولات مختلفة (استخدم سلوب الإيثانول في تجربته). أنتج الخليط محفزًا من إستر البولي فوسفوريك (PPE) أثبت فعاليته كعامل مجفف أكثر من حمض الكبريتيك المركز ( H₂SO₄ ₎ ، _{المستخدم} عادةً في تخليق الكينولين بطريقة كومبس . باستخدام طريقة كومبس المُعدّلة، تمّ تحديد متصاوغين موضعيين محتملين: 2- _CF₃- و4-CF₃- _{كينولين} . لوحظ أن التأثيرات الفراغية للمستبدلات تلعب دورًا أكثر أهمية في خطوة الإضافة الحلقية العطرية المحبة للإلكترونات ، وهي الخطوة المحددة لمعدل التفاعل ، مقارنةً بالإضافة النيوكليوفيلية الأولية للأنيلين إلى ثنائي الكيتون . كما لوحظ أن زيادة حجم المجموعة R على ثنائي الكيتون واستخدام الأنيلينات المُستبدلة بالميثوكسي يؤدي إلى تكوين 2-CF₃- _{كينولين} . في حال استخدام الأنيلينات المُستبدلة بالكلورو أو الفلورو ، يكون الناتج الرئيسي هو المتصاوغ الموضعي 4- _CF₃ . تخلص الدراسة إلى أن تفاعل التأثيرات الفراغية والإلكترونية يؤدي إلى التكوين المفضل لمركبات 2-CF3- كينولين _، مما يوفر لنا بعض المعلومات حول كيفية التحكم في عملية تخليق كومبس للكينولين لتكوين متصاوغ موضعي مرغوب فيه.كمنتج.

توجد طرق متعددة لتخليق الكينولين ، إحداها طريقة كومبس لتخليق الكينولين . وقد شاع استخدام مشتقات الكينولين في الدراسات الطبية الحيوية نظرًا لكفاءة طرق التخليق وانخفاض تكلفة إنتاج هذه المركبات نسبيًا، والتي يمكن إنتاجها بكميات كبيرة. يُعد الكينولين مشتقًا حلقيًا غير متجانس مهمًا ، ويُستخدم كوحدة بناء للعديد من المركبات الدوائية . ويُستخدم الكينولين ومشتقاته بشكل شائع في أدوية الملاريا، ومبيدات الفطريات، والمضادات الحيوية، والأصباغ، وعوامل النكهة. ^{[ 9 ]} كما يلعب الكينولين ومشتقاته أدوارًا مهمة في مركبات بيولوجية أخرى تُشارك في أنشطة القلب والأوعية الدموية، ومكافحة السرطان، ومضادات الالتهاب. بالإضافة إلى ذلك، قام باحثون، مثل لو زاي-غانغ وآخرون ^{[ 10 ]} ، مؤخرًا بدراسة تخليق واستخدام مشتقات الكينولين كمثبطات لإنزيم إنتغراز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول . كما بحثوا في كيفية تأثير موضع البدائل على مشتقات الكينولين على النشاط التثبيطي الأساسي المضاد لفيروس نقص المناعة البشرية.

• تفاعل كونراد-ليمباخ
• تفاعل دوبنر
• رد فعل دوبنر-ميلر
• توليف سكراوب

• أليامكينا، إي. أ.؛ ياماشكين، س. أ.؛ أرتاييفا، ن. ن.؛ يوروفسكايا، م. أ. (2010). "استخدام 4-أمينو-2-فينيل إندول في تخليق البيرولوكينولينات بواسطة تفاعل كومبس". نشرة الكيمياء بجامعة موسكو . 65 (5): 335-340 . doi : 10.3103/s0027131410050111 . S2CID 94147793 . 
• بيرغستروم، إف دبليو وفرانكلين، إي سي. المركبات السداسية الحلقات: البيريدين، والكينولين، والإيزوكينولين في المركبات النيتروجينية غير المتجانسة. كاليفورنيا: قسم الكيمياء، جامعة ستانفورد، 1944 ، 156.
• بورن، جيه إل (1972). "آلية تكوين البنزو[g]كينولينات عبر تفاعل كومبس". مجلة الكيمياء العضوية 37 (24): 3952-3953 . doi : 10.1021/jo00797a045 .
• جونسون، دبليو إس؛ ماثيوز، إف جيه (1944). "دراسات التكوير الحلقي في سلسلة البنزوكينولين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 66 (2): 210-215 . Bibcode : 1944JAChS..66..210J . doi : 10.1021/ja01230a016 .
• لو، زد جي؛ زينغ، سي سي؛ وانغ، إف؛ إتش إي؛ وانغ، سي إكس (2009). "تخليق ونشاط مشتقات الكينولين كمثبطات لإنزيم الإنتغراز لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول". مجلة البحوث الكيميائية للجامعات الصينية . 25 : 841-845 .
• ميساني، ف.؛ بوغرت، م. ت. (1945). "البحث عن أدوية فائقة للأمراض الاستوائية. الجزء الثالث: تجارب إضافية على مجموعة الكينولين". مجلة الكيمياء العضوية 10 (5): 458-463 . doi : 10.1021/jo01181a012 . PMID 21004582 . 
• روبرتس، إي.؛ تيرنر، إي إي (1927). "العوامل المتحكمة في تكوين بعض مشتقات الكينولين، وجانب جديد من مشكلة الاستبدال في سلسلة الكينولين". مجلة الجمعية الكيميائية : 1832-1857 . doi : 10.1039/jr9270001832 .
• سلوب، جيه سي (2009). "تكوين الكينولين عبر تفاعل كومبس المعدل: دراسة الحركية، وتأثيرات المستبدلات، والمسارات الآلية" . مجلة الكيمياء العضوية الفيزيائية . 22 (2): 110-117 . doi : 10.1002/poc.1433 .