مركب إضافة الكربونيل رباعي السطوح

على الرغم من أن المركبات الوسيطة رباعية السطوح عادةً ما تكون مركبات وسيطة عابرة، إلا أن العديد من المركبات ذات هذه البنية العامة معروفة. غالبًا ما تحتوي تفاعلات الألدهيدات والكيتونات ومشتقاتها على مركب وسيط رباعي السطوح قابل للكشف، بينما لا ينطبق هذا على تفاعلات مشتقات الأحماض الكربوكسيلية. عند مستوى أكسدة مشتقات الأحماض الكربوكسيلية، تترافق مجموعات مثل OR وOAr و _NR₂ وCl مع مجموعة الكربونيل، مما يعني أن الإضافة إلى مجموعة الكربونيل أقل تفضيلًا من الناحية الديناميكية الحرارية من الإضافة إلى الألدهيد أو الكيتون المقابل. توجد مركبات وسيطة رباعية السطوح مستقرة لمشتقات الأحماض الكربوكسيلية، وعادةً ما تمتلك واحدة على الأقل من السمات البنيوية الأربع التالية:

1. الهياكل متعددة الحلقات (مثل التترودوتوكسين ) ^{[ 5 ]}

   

2. المركبات ذات مجموعة قوية ساحبة للإلكترونات مرتبطة بذرة الكربون الأسيلية (مثل N ، N- ثنائي ميثيل ثلاثي فلورو أسيتاميد) ^{[ 6 ]}
3. المركبات ذات المجموعات المانحة التي ترتبط بشكل ضعيف بمجموعة الكربونيل المحتملة (مثل السيكلول ) ^{[ 7 ]}
4. المركبات التي تحتوي على ذرات الكبريت المرتبطة بالمركز الأنوميري (على سبيل المثال، S-أسيل-1،8-نفثالينيديول ) ^{[ 8 ]}

تم استخدام هذه المركبات لدراسة حركية تحلل المركب الوسيط رباعي السطوح إلى أنواع الكربونيل الخاصة به، ولقياس أطياف الأشعة تحت الحمراء والأشعة فوق البنفسجية والرنين النووي المغناطيسي للمركب الناتج رباعي السطوح.

تم الحصول على أولى البنى البلورية بالأشعة السينية للمركبات الوسيطة رباعية الأوجه في عام 1973 من تريبسين بقري متبلور مع مثبط تريبسين بنكرياسي بقري، ^{[ 9 ]} وفي عام 1974 من تريبسين خنزيري متبلور مع مثبط تريبسين فول الصويا. ^{[ 10 ]} في كلتا الحالتين، يتم تثبيت المركب الوسيط رباعي الأوجه في المواقع النشطة للإنزيمات، التي تطورت لتثبيت الحالة الانتقالية لتحلل الببتيد.

يمكن الحصول على بعض المعلومات حول بنية المركب الوسيط رباعي الأوجه من البنية البلورية لـ N- بروسيلميتوميسين A، التي تبلورت عام 1967. ^{[ 11 ]} تشكل ذرة الكربون C17 رباعية الأوجه  رابطة طولها 136.54 بيكومتر مع O3، وهي أقصر من رابطة C8-O3 (142.31  بيكومتر). في المقابل، فإن رابطة C17-N2 (149.06  بيكومتر) أطول من رابطة N1-C1 (148.75  بيكومتر) ورابطة N1-C11 (147.85  بيكومتر) نتيجةً لتبرع الزوج الإلكتروني الحر لـ O3 إلى المدار σ* لرابطة C17-N2. مع ذلك، فإن هذا النموذج مُجبر على هيكل رباعي الحلقات، وذرة الأكسجين O3 رباعية الأوجه مُثيلة، مما يجعله نموذجًا غير دقيق بشكل عام.

The more recent x-ray crystal structure of 1-aza-3,5,7-trimethyladamantan-2-one is a good model for cationic tetrahedral intermediate.^[12] The C1-N1 bond is rather long [155.2(4) pm], and C1-O1(2) bonds are shortened [138.2(4) pm]. The protonated nitrogen atom N1 is a great amine leaving group.

In 2002 David Evans et al. observed a very stable neutral tetrahedral intermediate in the reaction of N-acylpyrroles with organometallic compounds, followed by protonation with ammonium chloride producing a carbinol.^[13] The C1-N1 bond [147.84(14) pm] is longer than the usual C_sp3-N_pyrrole bond which range from 141.2-145.8 pm. In contrast, the C1-O1 bond [141.15(13) pm] is shorter than the average C_sp3-OH bond which is about 143.2 pm. The elongated C1-N1, and shortened C1-O1 bonds are explained with an anomeric effect resulting from the interaction of the oxygen lone pairs with the σ*_C-N orbital. Similarly, an interaction of an oxygen lone pair with σ*_C-C orbital should be responsible for the lengthened C1-C2 bond [152.75(15) pm] compared to the average C_sp2-C_sp2 bonds which are 151.3 pm. Also, the C1-C11 bond [152.16(17) pm] is slightly shorter than the average C_sp3-C_sp3 bond which is around 153.0 pm.

تُعدّ الهيمياستالات والأسيتالات وسائط رباعية السطوح. تتشكل هذه المركبات عند إضافة النيوكليوفيلات إلى مجموعة الكربونيل، ولكن على عكس الوسائط رباعية السطوح، تتميز الهيمياستالات بثباتها العالي، ما يجعلها مناسبة للاستخدام كمجموعات واقية في الكيمياء التركيبية. ومن الأمثلة المعروفة على ذلك تفاعل الأسيتالدهيد في الميثانول، حيث ينتج عنه هيمياستال. معظم الهيمياستالات غير مستقرة مقارنةً بالألدهيدات والكحولات الأصلية. على سبيل المثال، يبلغ ثابت الاتزان لتفاعل الأسيتالدهيد مع الكحولات البسيطة حوالي 0.5، حيث يُعرّف ثابت الاتزان بالمعادلة K = [هيمياستال]/[ألدهيد][كحول]. وتُعدّ هيمياستالات الكيتونات (التي تُسمى أحيانًا هيميكيتالات) أقل ثباتًا من هيمياستالات الألدهيدات. مع ذلك، فإن الهيمياستالات الحلقية والهيمياستالات الحاملة لمجموعات ساحبة للإلكترونات تتميز بثباتها. تؤدي المجموعات الساحبة للإلكترونات المرتبطة بذرة الكربونيل إلى إزاحة ثابت التوازن نحو الهيمياستال. فهي تزيد من استقطاب مجموعة الكربونيل، التي تحتوي أصلاً على ذرة كربون مستقطبة إيجابياً، مما يجعلها أكثر عرضة للهجوم من قبل النيوكليوفيل. يوضح الرسم البياني أدناه مدى تميؤ بعض مركبات الكربونيل. يُعد سداسي فلورو الأسيتون على الأرجح أكثر مركبات الكربونيل تميؤاً. يتفاعل الفورمالديهايد مع الماء بسهولة بالغة لأن بدائله صغيرة جداً - وهو تأثير فراغي بحت. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

تُعدّ مركبات السيكلوبروبانون ، وهي كيتونات حلقية ثلاثية الذرات، مُمَيَّأة بدرجة كبيرة. ونظرًا لأن الحلقات الثلاثية الذرات مُجهدة للغاية (حيث تُجبر زوايا الروابط على أن تكون 60 درجة)، فإن التهجين sp³ ^يكون أكثر تفضيلًا من التهجين sp². في حالة الهيدرات المُهَجَّنة sp³ ^{، يجب} أن تتشوه الروابط بحوالي 49 درجة، بينما في حالة الكيتون المُهَجَّن sp²، ^يكون تشوه زاوية الرابطة حوالي 60 درجة. لذا، فإن إضافة مجموعة الكربونيل تُتيح تخفيف بعض الإجهاد الكامن في الحلقة الصغيرة، وهذا ما يجعل السيكلوبروبانون والسيكلوبوتانون من الكواشف الإلكتروفيلية شديدة التفاعل. أما بالنسبة للحلقات الأكبر حجمًا، حيث لا تكون زوايا الروابط مُشوهة بنفس القدر، فإن استقرار الهيمياستالات يعود إلى الإنتروبيا وقرب النيوكليوفيل من مجموعة الكربونيل. يتضمن تكوين الأسيتال غير الحلقي انخفاضًا في الإنتروبيا لأن جزيئين يُستهلكان مقابل كل جزيء مُنتَج. على النقيض من ذلك، يتضمن تكوين الهيمياستالات الحلقية تفاعل جزيء واحد مع نفسه، مما يجعل التفاعل أكثر ملاءمة. ويمكن فهم استقرار الهيمياستالات الحلقية بطريقة أخرى من خلال النظر إلى ثابت الاتزان كنسبة بين سرعة التفاعل الأمامي وسرعة التفاعل العكسي. في الهيمياستال الحلقي، يكون التفاعل داخل الجزيء، لذا يبقى النيوكليوفيل دائمًا قريبًا من مجموعة الكربونيل جاهزًا للهجوم، وبالتالي تكون سرعة التفاعل الأمامي أعلى بكثير من سرعة التفاعل العكسي. العديد من السكريات ذات الأهمية البيولوجية، مثل الجلوكوز ، هي هيمياستالات حلقية.

في وجود الحمض، يمكن أن تخضع الهيمياستالات لتفاعل حذف، فتفقد ذرة الأكسجين التي كانت تنتمي إلى مجموعة الكربونيل في الألدهيد الأصلي. تُعد أيونات الأوكسونيوم هذه إلكتروفيلات قوية، وتتفاعل بسرعة مع جزيء ثانٍ من الكحول لتكوين مركبات جديدة مستقرة تُسمى الأسيتالات. يوضح الرسم البياني أدناه آلية تكوين الأسيتال من الهيمياستال.

كما سبق ذكره، تُعدّ الأسيتالات وسائط رباعية السطوح مستقرة، لذا يمكن استخدامها كمجموعات حماية في التخليق العضوي. تتميز الأسيتالات بثباتها في الوسط القاعدي، مما يسمح باستخدامها لحماية الكيتونات من القاعدة. تتحلل مجموعة الأسيتال مائيًا في الوسط الحمضي. فيما يلي مثال على مجموعة حماية من نوع ديوكسولان .

أميدات واينريب هي أميدات حمض N- ميثوكسي- N- ميثيل كاربوكسيليك. ^{[ 16 ]} تتفاعل أميدات واينريب مع المركبات العضوية الفلزية لتكوين الكيتونات عند إضافة البروتون (انظر: تخليق كيتون واينريب ). من المتعارف عليه أن ارتفاع نسبة الكيتونات الناتجة يعود إلى الاستقرار العالي للوسيط الحلقي الخماسي المخلبي . وقد أظهرت حسابات ميكانيكا الكم أن الناتج الرباعي السطوح يتشكل بسهولة ويتمتع باستقرار نسبي، وهو ما يتوافق مع النتائج التجريبية. ^{[ 17 ]} ينتج التفاعل السريع لأميدات واينريب مع مركبات الليثيوم العضوية وكواشف غرينيارد عن استقرار المخلب في الناتج الرباعي السطوح، والأهم من ذلك، عن حالة الانتقال المؤدية إلى هذا الناتج. يوضح الشكل أدناه النواتج الرباعية السطوح.

من المرجح أن يوجد الليجاند المذاب الذي يرتبط بالبروتين المستهدف كمزيج متوازن من عدة متماثلات بنيوية. وبالمثل، يوجد البروتين المذاب أيضًا على شكل عدة متماثلات بنيوية في حالة توازن. يتضمن تكوين معقد البروتين-الليجاند إزاحة جزيئات المذيب التي تشغل موقع ارتباط الليجاند، لتكوين معقد مذاب. ولأن هذا يعني بالضرورة أن التفاعل غير مفضل إنتروبيًا، يجب أن تعوض التلامسات الإنثالبيّة المواتية للغاية بين البروتين والليجاند عن الفقد الإنتروبي. يعتمد تصميم الليجاندات الجديدة عادةً على تعديل الليجاندات المعروفة للبروتينات المستهدفة. البروتيازات هي إنزيمات تحفز تحلل الرابطة الببتيدية. وقد تطورت هذه البروتينات للتعرف على الحالة الانتقالية لتفاعل تحلل الببتيد والارتباط بها، وهي عبارة عن وسيط رباعي السطوح. لذلك، فإن مثبطات البروتياز الرئيسية هي محاكيات للوسيط رباعي السطوح تحتوي على مجموعة كحول أو فوسفات. ومن الأمثلة على ذلك ساكوينافير ، ريتونافير ، بيبستاتين ، إلخ. ^{[ 18 ]}

تمت دراسة استقرار المركبات الوسيطة رباعية السطوح داخل الموقع النشط للإنزيم باستخدام نماذج محاكاة لهذه المركبات. ووُصفت قوى الربط المحددة المشاركة في استقرار الحالة الانتقالية باستخدام علم البلورات. في بروتيازات السيرين لدى الثدييات، التربسين والكيموتريبسين، تُشكل مجموعتا NH الببتيديتان في العمود الفقري للبوليببتيد ما يُسمى بثقب الأوكسي أنيون عن طريق منح روابط هيدروجينية لذرة الأكسجين سالبة الشحنة في المركب الوسيط رباعي السطوح. ^{[ 19 ]} يوضح الرسم التخطيطي أدناه وصفًا بسيطًا لهذا التفاعل.