تثبيط التلامس

تُظهر الخلايا البشرية غير المتحولة سلوكًا خلويًا طبيعيًا، وتُنظم نموها وتكاثرها من خلال التفاعل بين العناصر الغذائية البيئية، وإشارات عوامل النمو ، وكثافة الخلايا. مع ازدياد كثافة الخلايا ووصول المزرعة إلى حالة التماسك، تبدأ الخلايا بإيقاف دورة الخلية ، وتُثبط مسارات إشارات التكاثر والانقسام الخلوي، بغض النظر عن العوامل الخارجية أو عمليات الأيض الخلوي. ^{[ 7 ]} تُعرف هذه الخاصية باسم تثبيط التكاثر بالتلامس، وهي ضرورية لنمو الجنين السليم، بالإضافة إلى إصلاح الأنسجة، والتمايز، وتكوين الشكل. تفقد الخلايا السرطانية عادةً هذه الخاصية، وبالتالي تنقسم وتنمو فوق بعضها البعض بطريقة غير مُنضبطة، حتى عند تلامسها مع الخلايا المجاورة. ينتج عن ذلك غزو الأنسجة المحيطة، وانتقالها إلى الأعضاء القريبة، وفي النهاية تكوّن الأورام. تُظهر خلايا فئران الخلد العارية ، وهي نوع لم يُرصد فيه السرطان من قبل، حساسية مفرطة لتثبيط التكاثر بالتلامس. ^{[ 8 ]} قد تُقدم هذه النتيجة دليلًا على مقاومة السرطان. علاوة على ذلك، كشفت دراسات حديثة عن بعض آليات تثبيط التكاثر بالتلامس، وآثارها المحتملة في علاج السرطان.

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن تكوين الالتصاق بين الخلايا لا يحدّ من النمو والتكاثر فحسب من خلال فرض قيود فيزيائية كمساحة الخلية، بل أيضًا من خلال تحفيز مسارات إشارات تثبط التكاثر. أحد هذه المسارات هو مسار إشارات Hippo-YAP، المسؤول بشكل كبير عن تثبيط نمو الخلايا في الثدييات. يتكون هذا المسار أساسًا من سلسلة فسفرة تشمل كينازات السيرين ، ويتوسطها بروتينات تنظيمية تنظم نمو الخلايا عن طريق الارتباط بجينات التحكم في النمو. ^{[ 9 ]} يقوم كيناز السيرين/ثريونين Hippo (Mst1/Mst2، المشفر بواسطة جيني STK4 وSTK3 على التوالي في الثدييات) بتنشيط كيناز ثانوي (Lats1/Lats2)، الذي يقوم بدوره بفسفرة YAP، وهو منشط نسخ لجينات النمو. تعمل فسفرة YAP على إخراجه من النواة ومنعه من تنشيط الجينات المحفزة للنمو؛ وبهذه الطريقة يثبط مسار Hippo-YAP نمو الخلايا. ^{[ 10 ]} والأهم من ذلك، أن مسار Hippo-YAP يستخدم عناصر من المنبع للاستجابة لتلامس الخلايا، ويتحكم في تثبيط التكاثر المعتمد على الكثافة. على سبيل المثال، الكادهيرين بروتينات غشائية تُشكل وصلات خلوية عبر الارتباط المتجانس ^{[ 11 ]} ، وبالتالي تعمل ككاشفات لتلامس الخلايا. يتضمن تنشيط المسار المثبط بواسطة الكادهيرين تكوين رابطة متجانسة بين الكادهيرين E الغشائي لتنشيط α- وβ-كاتينين، اللذين يحفزان بدورهما مكونات مسار Hippo-YAP اللاحقة لتثبيط نمو الخلايا في نهاية المطاف. ^{[ 12 ]} يتوافق هذا مع ما وُجد من أن الإفراط في التعبير عن الكادهيرين E يعيق النقائل السرطانية وتكوّن الأورام. ^{[ 13 ]} ولأن YAP يرتبط بإشارات عوامل النمو المحفزة للانقسام الخلوي، وبالتالي بتكاثر الخلايا، فمن المرجح أن تركز الدراسات المستقبلية على دور مسار Hippo-YAP في الخلايا السرطانية.

مع ذلك، تخضع الخلايا المُثبَّطة بالتلامس لتوقف دورة الخلية، لكنها لا تصل إلى مرحلة الشيخوخة. وقد ثبت أن هذه الخلايا تستأنف تكاثرها الطبيعي وإشارات الميتوجين عند إعادة زرعها في بيئة أقل كثافة. لذا، يُمكن اعتبار تثبيط التكاثر بالتلامس شكلاً قابلاً للعكس من توقف دورة الخلية. علاوة على ذلك، للانتقال من توقف دورة الخلية إلى الشيخوخة، يجب على الخلايا المُثبَّطة بالتلامس تنشيط مسارات تنشيط النمو مثل mTOR. ^{[ 14 ]} بمجرد أن تصبح الخلايا في مزارع عالية الكثافة متقاربة بما يكفي بحيث تنخفض مساحة الخلية عن قيمة حرجة، ^{[ 15 ]} تُحفز تكوينات الالتصاق مسارات تُثبط إشارات الميتوجين وتكاثر الخلايا. ^{[ 16 ]} وبالتالي، يتم تثبيط مسار mTOR المُحفز للنمو، ونتيجة لذلك، لا تستطيع الخلايا المُثبَّطة بالتلامس الانتقال من توقف دورة الخلية إلى الشيخوخة. لهذا الأمر آثار بالغة الأهمية في علاج السرطان؛ فعلى الرغم من أن الخلايا السرطانية لا تخضع لتثبيط التلامس، إلا أن مزارع الخلايا السرطانية المتقاربة لا تزال تُثبط آليات الشيخوخة لديها. لذلك، قد يكون هذا تفسيراً معقولاً لسبب عدم فعالية أدوية علاج السرطان التي تحفز الشيخوخة الخلوية. ^{[ 17 ]}

في معظم الحالات، عندما تصطدم خليتان، تحاولان التحرك في اتجاه مختلف لتجنب الاصطدامات اللاحقة؛ يُعرف هذا السلوك بتثبيط الحركة بالتلامس. ^{[ 18 ]} عند تلامس الخليتين، تتوقف حركتهما. ويتحقق ذلك عبر آلية متعددة المراحل والجوانب تتضمن تكوين مُركّب التصاق بين الخلايا عند الاصطدام. يُعتقد أن تفكك هذا المُركّب مدفوعٌ بشكل كبير بالتوتر داخل الخلايا، ويؤدي في النهاية إلى تغيير اتجاه الخلايا المتصادمة.

أولًا، تتصادم الخلايا المتحركة وتتلامس عبر صفائحها الخلوية ، التي يتميز الأكتين فيها بتدفق رجعي عالٍ. يتشكل التصاق خلوي بين الصفائح، مما يقلل من معدل التدفق الرجعي للأكتين في المنطقة المحيطة مباشرةً بالالتصاق. ونتيجةً لذلك، تنخفض سرعة الخلايا وحركتها. يسمح هذا بتكوين ألياف الإجهاد الأكتينية والأنابيب الدقيقة ومحاذاتها مع بعضها البعض في كلا الخليتين المتصادمتين. يؤدي محاذاة ألياف الإجهاد هذه إلى تراكم توتر مرن موضعي في الصفائح. في النهاية، يصبح تراكم التوتر كبيرًا جدًا، فيتفكك معقد الالتصاق الخلوي ، وتنهار نتوءات الصفائح، وتتحرر الخلايا في اتجاهات مختلفة في محاولة لتخفيف التوتر المرن. من الأحداث البديلة المحتملة التي تؤدي أيضًا إلى تفكك التجمع، أنه عند محاذاة ألياف الإجهاد، تعيد الحواف الأمامية للخلايا استقطابها بعيدًا عن الصفائح المتجاورة. يُنتج هذا توترًا مرنًا كبيرًا عبر أجسام الخلايا بأكملها، وليس فقط في موضع التلامس ، ويؤدي كذلك إلى تفكك معقد الالتصاق. ^{[ 19 ]} يُعتقد أن التوتر المرن هو القوة الدافعة الرئيسية لانهيار النتوء ، وتفكك المعقد، وتشتت الخلايا. ^{[ 20 ]} على الرغم من أن هذا التوتر الافتراضي قد تم توصيفه وتصويره، ^{[ 21 ]} إلا أن كيفية تراكم التوتر في الصفائح الخلوية وكيف يُسهم استقطاب الخلية في تراكم التوتر لا تزال بحاجة إلى مزيد من البحث.

علاوة على ذلك، مع ازدياد عدد الخلايا نتيجة التكاثر، يقل عدد الاتجاهات التي يمكن أن تتحرك فيها هذه الخلايا دون أن تتلامس مع بعضها البعض. ^{[ 22 ]} كما تحاول الخلايا الابتعاد عن بعضها لأنها تلتصق بالمنطقة المحيطة بها، وهي بنية تُسمى الركيزة، بشكل أفضل من التصاقها بالخلايا الأخرى. وعندما تتصادم خليتان من نوعين مختلفين، قد تستجيب إحداهما أو كلتاهما لهذا التصادم. ^{[ 23 ]}

بعض سلالات الخلايا الخالدة ، على الرغم من قدرتها على التكاثر إلى ما لا نهاية، لا تزال تعاني من تثبيط التلامس، وإن كان ذلك بدرجة أقل عموماً من سلالات الخلايا العادية. ^{[ 24 ]}