GNAS complex locus

GNAS complex locus is a gene locus in humans. Its main product is the heterotrimeric G-proteinalpha subunit G_s-α, a key component of G protein-coupled receptor-regulated adenylyl cyclasesignal transduction pathways. GNAS stands for Guanine Nucleotide binding protein, Alpha Stimulating activity polypeptide.^[5]

This gene locus has a highly complex imprinted expression pattern. It gives rise to maternally-, paternally- and biallelically-expressed transcripts that are derived from four alternative promoters with distinct 5'exons. Some transcripts contain a differentially methylated region (DMR) within their 5' exons; such DMRs are commonly found in imprinted genes and correlate with transcript expression. An antisense transcript also exists, and this antisense transcript and one of the sense transcripts are paternally expressed, produce non-coding RNAs and may regulate imprinting in this region. In addition, one of the transcripts contains a second frame-shifted open reading frame, which encodes a structurally unrelated protein named ALEX.^[6][7]

The GNAS locus is imprinted and encodes 5 main transcripts:

• G_s-α (G_s-α long, P63092-1), biallelic
• A/B transcript (G_s-α short, P63092-2), biallelic: contains an alternate 5' terminal exon (A/B or Exon 1A) and uses a downstream start codon to have a shortened amino terminal region.
  • STX16 deletion causes loss of methylation at the A/B exon, leading to PHP1B.
• XLαs (Extra long alpha-s, Q5JWF2), paternal
  • ALEX (Alternative gene product encoded by XL-exon, P84996), may inhibit XLαs
• NESP55 (Neuroendocrine secretory protein 55, O95467), maternal
• antisense GNAS transcript (Nespas: neuroendocrine secretory protein antisense)
  • Binds to the PRC2 complex.^[8] Abolition of expression causes abnormal methylation and imprinting loss.^[9]

لوحظ أيضًا التضفير البديل للإكسونات اللاحقة، مما ينتج عنه أشكال مختلفة من Gs _- α، وهو عنصر أساسي في مسار نقل الإشارة الكلاسيكي الذي يربط تفاعلات المستقبلات مع الروابط بتنشيط إنزيم أدينيل سيكلاز ومجموعة متنوعة من الاستجابات الخلوية. وقد تم العثور على العديد من المتغيرات النسخية لهذا الجين، ولكن لم يتم تحديد طبيعة الطول الكامل و/أو الصلاحية البيولوجية لبعض هذه المتغيرات.

ثلاثة من منتجات جين GNAS، وهي Gsα _- long وGsα _- short وXLαs، هي أشكال مختلفة من Gsα _، وتختلف بشكل رئيسي في المنطقة الطرفية N. وتتم إشارات مستقبلات البروتين G المقترنة التقليدية بشكل أساسي عبر _Gsα -long وGsα _- short، وهما أكثر منتجات البروتين وفرةً وانتشارًا لهذا الجين. أما XLαs فهو النظير "الكبير جدًا"، وله منطقة طرفية N طويلة جدًا مع بعض التكرارات الداخلية غير المحفوظة جيدًا بين الأنواع. ويشفر إكسون XL أيضًا، في إطار قراءة آخر، منتج البروتين ALEX، وهو عامل مساعد مثبط يرتبط بالنطاق الفريد. ^{[ 10 ] [ 7 ]} وقد تم تحديد بنية GNAS للنظير المتعارف عليه P63092-1 فقط، ولا يُعرف الكثير عن شكل المنطقة الخاصة في XLαs أو ALEX.

إن NESP55 هو بروتين لا يمت بصلة لبروتين GNAS. يخضع هذا البروتين لمعالجة مكثفة بعد الترجمة، ويُصنف أحيانًا ضمن عائلة الجرانين . ^{[ 11 ]} لا يُعرف الكثير عن بنيته؛ إذ تشير تنبؤات بنية البروتين إلى أنه بروتين غير منتظم في الغالب، ذو نطاق كروي في الطرف الأميني يتكون من حلزونات ألفا. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

ترتبط الطفرات في منتجات جين GNAS بما يلي:

• خلل التنسج العظمي الوراثي لألبريت
• قصور جارات الدرقية الكاذب من النوع الأول أ والنوع الأول ب
• قصور جارات الدرقية الكاذب الكاذب
• متلازمة ماكيون-أولبرايت
• الورم المخاطي ^{[ 14 ]}

تؤدي الطفرات في هذا الجين أيضًا إلى خلل التنسج العظمي التدريجي ، وخلل التنسج الليفي متعدد العظام، وبعض أورام الغدة النخامية . ^{[ 15 ]} تؤدي الطفرات في منطقة التكرار من إكسون XL إلى شكل مفرط النشاط من XLas نتيجة لانخفاض التفاعل مع ALEX. وبما أن XLas يُعبَّر عنه في الصفائح الدموية، فإن خطر النزيف يرتفع. ^{[ 16 ] [ 10 ]}

تم تصميم العديد من الأليلات في الفئران لتحليل ارتباطاتها بالأمراض. تُظهر الفئران التي تحمل هذا الجين بنصف مُعطَّل ونصف مُتحوِّر (tm1Jop/Oedsml) زيادة في وزن القلب ، وزيادة في رد الفعل المفاجئ ، وتشوهات في بنية العظام وتمعدنها؛ ^{[ 17 ]} وقد تكون بعض التغيرات الأخرى قاتلة. ^{[ 18 ]} وتُلاحظ مشاكل أيضية تُشبه قصور جارات الدرقية الكاذب في الفئران المُتحوِّرة غير المتجانسة (wt/Oedsml). ^{[ 19 ]} ومن المعروف أن تعطيل النسخة المضادة يُسبب، على الأقل، عيوبًا في المثيلة. ^{[ 20 ]}

يرتبط مستقبل البروتين G المقترن بـ _Gsα المنشط بإنزيم أدينيل سيكلاز ، مما يزيد من معدل تحويل ATP إلى AMP الحلقي . ^{[ 21 ]}

لقد ثبت أن G _{s α} يتفاعل مع RIC8A . ^{[ 22 ]}

• GNAS+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• فهرس ويكي جين للمراجع التي تذكر هذا الجين:
  • GNAS: الإنسان ، الفأر ، الجرذ
  • نيسباس: إنسان ، فأر