مستقبل مقترن بالبروتين ج

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 15 صور
الموسوعة الحرة

مستقبلات البروتين ج
مستقبلات بيتا-2 الأدرينالية البشرية في مجمع مع المنشط العكسي الجزئي كارازولول [1]
المعرفات
رمز7تم_1
بفامPF00001
عشيرة بفامCL0192
إيكوود5001.1.1
انتربروحقوق الملكية الفكرية 000276
بروسيتبى دى أو سي 00210
قاعدة بيانات تي سي دي بي9.أ.14
عائلة OPM6
بروتين OPM1 جرام
سي دي ديالقرص المضغوط 14964
الهياكل البروتينية المتاحة:
بفام  الهياكل / ECOD  
قاعدة بيانات البروتينقاعدة بيانات RCSB؛ PDBe؛ PDBj
مجموع قاعدة بيانات PDBملخص الهيكل
بنية الحلزون ألفا عبر الأغشية السبعة للرودوبسين البقري

تشكل مستقبلات البروتين ج المقترنة ( GPCRs )، والمعروفة أيضًا باسم مستقبلات المجال عبر الغشاء السبعة (المرور) ، ومستقبلات 7TM ، والمستقبلات السباعية الحلزونية ، والمستقبلات السربنتينية ، والمستقبلات المرتبطة بالبروتين ج ( GPLR )، مجموعة كبيرة من البروتينات ذات الصلة التطورية وهي مستقبلات سطح الخلية التي تكتشف الجزيئات خارج الخلية وتنشط الاستجابات الخلوية. وهي مقترنة ببروتينات ج . تمر عبر غشاء الخلية سبع مرات في شكل ست حلقات [2] (ثلاث حلقات خارج الخلية تتفاعل مع جزيئات الربيطة ، وثلاث حلقات داخل الخلية تتفاعل مع بروتينات ج، ومنطقة خارج الخلية الطرفية الأمينية ومنطقة داخل الخلية الطرفية الكربوكسيلية [2] ) من بقايا الأحماض الأمينية ، ولهذا السبب يشار إليها أحيانًا باسم مستقبلات عبر الغشاء السبعة. [3] يمكن للربيطات أن ترتبط إما بالطرف الأميني خارج الخلية والحلقات (مثل مستقبلات الغلوتامات) أو بموقع الارتباط داخل حلزونات الغشاء ( عائلة شبيهة بالرودوبسين ). يتم تنشيطها جميعًا بواسطة منبهات ، على الرغم من ملاحظة تنشيط تلقائي تلقائي لمستقبل فارغ أيضًا. [3]

تم العثور على مستقبلات البروتين ج المقترنة فقط في حقيقيات النوى ، بما في ذلك الخميرة ، والسوطيات الكوانوفلاجيلية . [4] تشمل الربائط التي ترتبط بهذه المستقبلات وتنشطها مركبات حساسة للضوء، والروائح ، والفيرومونات ، والهرمونات ، والناقلات العصبية ، وتختلف في الحجم من الجزيئات الصغيرة إلى الببتيدات إلى البروتينات الكبيرة . تشارك مستقبلات البروتين ج المقترنة في العديد من الأمراض.

هناك مساران رئيسيان لنقل الإشارة يتضمنان مستقبلات مقترنة بالبروتين ج:

عندما يرتبط الربيطة بمستقبلات البروتين المقترن بالجين G، فإنه يتسبب في تغيير تكويني في مستقبلات البروتين المقترن بالجين G، مما يسمح لها بالعمل كعامل تبادل نوكليوتيدات جوانين (GEF). يمكن لمستقبلات البروتين المقترن بالجين G بعد ذلك تنشيط بروتين G المرتبط عن طريق استبدال GDP المرتبط ببروتين G بـ GTP . يمكن بعد ذلك أن تنفصل الوحدة الفرعية α لبروتين G، جنبًا إلى جنب مع GTP المرتبط، عن الوحدات الفرعية β وγ للتأثير بشكل أكبر على بروتينات الإشارة داخل الخلايا أو استهداف البروتينات الوظيفية بشكل مباشر اعتمادًا على نوع الوحدة الفرعية α ( G αs ، G αi/o ، G αq/11 ، G α12/13 ). [6] : 1160 

تُعد مستقبلات البروتين ج هدفًا مهمًا للأدوية، وحوالي 34% [7] من جميع الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) تستهدف 108 أعضاء من هذه العائلة. ويُقدَّر حجم المبيعات العالمية لهذه الأدوية بنحو 180 مليار دولار أمريكي اعتبارًا من عام 2018. [ 7] ويُقدَّر أن مستقبلات البروتين ج هي أهداف لحوالي 50% من الأدوية الموجودة حاليًا في السوق، ويرجع ذلك أساسًا إلى مشاركتها في مسارات الإشارة المتعلقة بالعديد من الأمراض، أي الأمراض العقلية، والأيضية بما في ذلك الاضطرابات الغدد الصماء، والأمراض المناعية بما في ذلك الالتهابات الفيروسية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والالتهابات، واضطرابات الحواس، والسرطان. إن الارتباط المكتشف منذ فترة طويلة بين مستقبلات البروتين ج والعديد من المواد الداخلية والخارجية، مما يؤدي إلى تسكين الآلام على سبيل المثال، هو مجال آخر يتطور ديناميكيًا في مجال البحوث الصيدلانية. [3]

التاريخ والأهمية

مع تحديد أول بنية للمركب بين مستقبل مقترن بالبروتين ج (GPCR) وثلاثي بروتين ج (Gαβγ) في عام 2011، تم فتح فصل جديد من أبحاث مستقبلات البروتين ج للتحقيقات البنيوية للتبديلات العالمية مع التحقيق في أكثر من بروتين واحد. تضمنت الاختراقات السابقة تحديد البنية البلورية لأول مستقبل مقترن بالبروتين ج، رودوبسين، في عام 2000 والبنية البلورية لأول مستقبل مقترن بالبروتين ج مع ربيطة قابلة للانتشار (β 2 AR) في عام 2007. تم الاشتباه في الطريقة التي يتم بها ترتيب الحلزونات السبعة عبر الغشاء لمستقبل مقترن بالبروتين ج في حزمة بناءً على نموذج منخفض الدقة لرودوبسين الضفدع من دراسات المجهر الإلكتروني المبرد للبلورات ثنائية الأبعاد. ولم يكن التركيب البلوري للرودوبسين، الذي ظهر بعد ثلاث سنوات، مفاجئاً باستثناء وجود حلزون سيتوبلازمي إضافي H8 وموقع دقيق لحلقة تغطي موقع الارتباط الشبكي. ومع ذلك، فقد وفر ذلك الهيكل سقالة كان من المأمول أن تكون نموذجاً عالمياً لنمذجة التماثل وتصميم الأدوية لمستقبلات البروتين ج الأخرى ــ وهي الفكرة التي ثبت أنها مفرطة في التفاؤل.

بعد سبع سنوات، جلبت عملية تبلور مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية (β 2 AR) باستخدام ربيطة قابلة للانتشار نتائج مدهشة لأنها كشفت عن شكل مختلف تمامًا للجانب خارج الخلية للمستقبل عن ذلك الخاص بالرودوبسين. هذه المنطقة مهمة لأنها مسؤولة عن ربط الربيطة وتستهدفها العديد من الأدوية. علاوة على ذلك، كان موقع ربط الربيطة أكثر اتساعًا بكثير من بنية الرودوبسين وكان مفتوحًا للخارج. في المستقبلات الأخرى التي تبلورت بعد فترة وجيزة، كان الجانب المرتبط أكثر سهولة في الوصول إليه بواسطة الربيطة. كشفت الهياكل الجديدة المكملة بالتحقيقات الكيميائية الحيوية عن آليات عمل المفاتيح الجزيئية التي تعدل بنية المستقبل مما يؤدي إلى حالات تنشيط للمحفزات أو إلى حالات إبطال كامل أو جزئي للمحفزات العكسية. [3]

مُنحت جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2012 لبريان كوبيلكا وروبرت ليفكويتز لعملهما الذي كان "حاسمًا لفهم كيفية عمل مستقبلات البروتين ج". [8] وقد مُنحت سبع جوائز نوبل أخرى على الأقل لبعض جوانب الإشارات التي يتوسطها البروتين ج. واعتبارًا من عام 2012، يعمل اثنان من أفضل عشرة أدوية مبيعًا على مستوى العالم ( أدفير ديسكس وأبيليفاي ) عن طريق استهداف مستقبلات البروتين ج. [9]

تصنيف

مخطط تصنيف مستقبلات البروتين ج في عام 2006. ومنذ ذلك الوقت، تم العثور على المزيد من الجينات. الفئة أ (مثل رودوبسين)، الفئة ب (مثل سيكريتين)، الفئة ج (مثل مستقبلات الجلوتامات)، أخرى (الالتصاق (33)، المجعد (11)، النوع الثاني من الطعم (25)، غير مصنف (23)). [10]

الحجم الدقيق لعائلة مستقبلات البروتين ج غير معروف، ولكن تم التنبؤ بأن ما لا يقل عن 831 جينًا بشريًا مختلفًا (أو حوالي 4٪ من الجينوم المشفر للبروتين بالكامل ) يشفرها من تحليل تسلسل الجينوم . [10] [11] وعلى الرغم من اقتراح العديد من مخططات التصنيف، فقد تم تقسيم العائلة الكلاسيكية إلى ثلاث فئات رئيسية (أ، ب، ج) بدون تشابه تسلسلي مشترك يمكن اكتشافه بين الفئات.

أكبر فئة على الإطلاق هي الفئة أ، والتي تمثل ما يقرب من 85٪ من جينات مستقبلات البروتين ج. من المتوقع أن يقوم أكثر من نصف مستقبلات البروتين ج من الفئة أ بتشفير مستقبلات الشم ، في حين أن المستقبلات المتبقية مرتبطة بمركبات داخلية معروفة أو يتم تصنيفها كمستقبلات يتيمة . على الرغم من عدم وجود تشابه تسلسلي بين الفئات، فإن جميع مستقبلات البروتين ج لها بنية مشتركة وآلية لنقل الإشارة . تم تقسيم مجموعة رودوبسين أ الكبيرة جدًا إلى 19 مجموعة فرعية ( A1-A19 ). [12]

وفقًا لنظام AF الكلاسيكي، يمكن تصنيف مستقبلات البروتين G إلى ست فئات بناءً على تشابه التسلسل والتشابه الوظيفي: [13] [14] [15] [16]

في الآونة الأخيرة، تم اقتراح نظام تصنيف بديل يسمى GRAFS ( Glutamate , Rhodopsin , Adhesion , Frizzled / Taste2 , Secretin ) لمستقبلات البروتين G في الفقاريات. [10] وهي تتوافق مع الفئات الكلاسيكية C وA وB2 وF وB. [17]

أشارت دراسة مبكرة استندت إلى تسلسل الحمض النووي المتاح إلى أن الجينوم البشري يشفر ما يقرب من 750 مستقبلًا مقترنًا بالبروتين ج، [18] حوالي 350 منها تكتشف الهرمونات وعوامل النمو وغيرها من الربيطة الذاتية. ما يقرب من 150 من مستقبلات البروتين ج الموجودة في الجينوم البشري لها وظائف غير معروفة.

تم استخدام بعض خوادم الويب [19] وطرق التنبؤ بالمعلومات الحيوية [20] [21] للتنبؤ بتصنيف مستقبلات البروتين ج وفقًا لتسلسل الأحماض الأمينية فقط، عن طريق نهج تكوين الأحماض الأمينية الزائفة .

الأدوار الفسيولوجية

تشارك مستقبلات البروتين G في مجموعة واسعة من العمليات الفسيولوجية. ومن الأمثلة على أدوارها الفسيولوجية ما يلي:

  1. الحس البصري: تستخدم الأوبسينات تفاعلات التمايز الضوئي لترجمة الإشعاع الكهرومغناطيسي إلى إشارات خلوية. على سبيل المثال، يستخدم الرودوبسين تحويل 11-cis -retinal إلى all-trans -retinal لهذا الغرض.
  2. حاسة التذوق (التذوق): تتوسط مستقبلات البروتين G في خلايا التذوق إطلاق الغوستدوسين استجابة للمواد ذات المذاق المر والأومامي والحلو.
  3. حاسة الشم: ترتبط مستقبلات الظهارة الشمية بالروائح (المستقبلات الشمية) والفيرومونات (المستقبلات الميكعية الأنفية)
  4. تنظيم السلوك والمزاج: ترتبط المستقبلات في دماغ الثدييات بالعديد من النواقل العصبية المختلفة ، بما في ذلك السيروتونين والدوبامين والهيستامين وحمض جاما أمينوبوتيريك والغلوتامات .
  5. تنظيم نشاط الجهاز المناعي والالتهاب : ترتبط مستقبلات الكيموكين بالربيطات التي تتوسط الاتصال بين الخلايا في الجهاز المناعي؛ ترتبط المستقبلات مثل مستقبلات الهيستامين بالوسطاء الالتهابيين وتنخرط مع أنواع الخلايا المستهدفة في الاستجابة الالتهابية . تشارك مستقبلات البروتين ج أيضًا في تعديل المناعة، على سبيل المثال تنظيم تحريض الإنترلوكين [22] أو قمع الاستجابات المناعية التي يسببها TLR من الخلايا التائية. [23]
  6. انتقال الجهاز العصبي اللاإرادي: يتم تنظيم كل من الجهازين العصبيين الودي والباراسمبثاوي من خلال مسارات مستقبلات البروتين G ، المسؤولة عن التحكم في العديد من الوظائف التلقائية للجسم مثل ضغط الدم ومعدل ضربات القلب والعمليات الهضمية
  7. استشعار كثافة الخلايا: دور جديد لمستقبلات البروتين G في تنظيم استشعار كثافة الخلايا.
  8. تعديل التوازن الداخلي (على سبيل المثال، توازن الماء). [24]
  9. يشارك في نمو وانتشار بعض أنواع الأورام . [25]
  10. يستخدم في الجهاز الصماء للهرمونات المشتقة من الببتيد والأحماض الأمينية التي ترتبط بمستقبلات مستقبلات GCPR على الغشاء الخلوي للخلية المستهدفة. وهذا ينشط cAMP، والذي بدوره ينشط العديد من الكينازات، مما يسمح باستجابة خلوية، مثل النسخ.

بنية المستقبل

مستقبلات البروتين ج هي بروتينات غشائية متكاملة تمتلك سبعة مجالات ممتدة عبر الغشاء أو حلزونات عبر الغشاء . [26] [27] يمكن أن يتم جليكوزيل الأجزاء خارج الخلية من المستقبل . تحتوي هذه الحلقات خارج الخلية أيضًا على بقايا سيستين محفوظة بدرجة عالية تشكل روابط ثاني كبريتيد لتثبيت بنية المستقبل. قد تحتوي بعض بروتينات الحلزون عبر الغشاء السبعة ( الرودوبسين القنوي ) التي تشبه مستقبلات البروتين ج على قنوات أيونية داخل بروتينها.

في عام 2000، تم حل أول بنية بلورية لمستقبلات البروتين ج لدى الثدييات، وهي بنية الرودوبسين البقري ( 1F88 ). [28] في عام 2007، تم حل أول بنية لمستقبلات البروتين ج لدى البشر [29] [1] [30] ثبت أن بنية مستقبلات البروتين ج لدى البشر β 2 الأدرينالية تشبه إلى حد كبير بنية الرودوبسين البقري. كما تم تحديد هياكل مستقبلات البروتين ج المنشطة أو المرتبطة بالناهض. [31] [32] [33] [34] تشير هذه الهياكل إلى كيف يؤدي ارتباط الربيطة عند الجانب خارج الخلية من المستقبل إلى تغييرات تكوينية في الجانب السيتوبلازمي للمستقبل. التغيير الأكبر هو الحركة الخارجية للجزء السيتوبلازمي من الحلزون الغشائي الخامس والسادس (TM5 وTM6). أكد هيكل مستقبلات بيتا-2 الأدرينالية المنشطة في مجمع مع G s أن Gα يرتبط بتجويف تم إنشاؤه بواسطة هذه الحركة. [35]

تظهر مستقبلات البروتين ج بنية مشابهة لبعض البروتينات الأخرى ذات المجالات الغشائية السبعة ، مثل مستقبلات الرودوبسين الميكروبية والأديبونيكتين 1 و2 ( ADIPOR1 و ADIPOR2 ). ومع ذلك، لا ترتبط مستقبلات وقنوات 7TMH (اللولب الغشائي السبعي) هذه ببروتينات ج . بالإضافة إلى ذلك، يتجه كل من ADIPOR1 وADIPOR2 بشكل معاكس لمستقبلات البروتين ج في الغشاء (أي أن مستقبلات البروتين ج عادةً ما يكون لها طرف أميني خارج الخلية ، وطرف كربوكسيلي سيتوبلازمي ، بينما تكون مستقبلات البروتين أديبونيكتين مقلوبة). [36]

العلاقات بين البنية والوظيفة

مخطط ثنائي الأبعاد لمجموعة مستقبلات البروتين G في طوف دهني . انقر فوق الصورة للحصول على دقة أعلى لرؤية التفاصيل المتعلقة بمواقع الهياكل المهمة.

من حيث البنية، تتميز مستقبلات البروتين G بوجود طرف أميني خارج الخلية ، يتبعه سبعة لوالب ألفا عبر الغشاء (7-TM) (TM-1 إلى TM-7) متصلة بثلاث حلقات داخل الخلية (IL-1 إلى IL-3) وثلاث حلقات خارج الخلية (EL-1 إلى EL-3)، وأخيرًا طرف كربي داخل الخلية . تنظم مستقبلات البروتين G نفسها في بنية ثالثية تشبه البرميل، حيث تشكل اللوالب السبعة عبر الغشاء تجويفًا داخل الغشاء البلازمي يخدم مجال ربط الربيطة الذي غالبًا ما يكون مغطى بـ EL-2. ومع ذلك، قد ترتبط الربيطة أيضًا في مكان آخر، كما هو الحال بالنسبة للربيطة الأكبر حجمًا (مثل البروتينات أو الببتيدات الكبيرة )، والتي تتفاعل بدلاً من ذلك مع الحلقات خارج الخلية، أو كما هو موضح بواسطة مستقبلات الغلوتامات الأيضية من الفئة C (mGluRs)، الذيل الطرفي الأميني. تتميز مستقبلات البروتين ج من الفئة سي بذيلها الكبير الطرفي الأميني، والذي يحتوي أيضًا على مجال ربط الربيطة. عند ربط الغلوتامات بمستقبل الغلوتامات المرسال، يخضع الذيل الطرفي الأميني لتغيير تكويني يؤدي إلى تفاعله مع بقايا الحلقات خارج الخلية ومجالات TM. إن التأثير النهائي لجميع الأنواع الثلاثة من التنشيط الناتج عن المحفز هو تغيير في التوجهات النسبية لحلزونات TM (مشابهة لحركة الالتواء) مما يؤدي إلى سطح داخل الخلايا أوسع و"كشف" بقايا الحلزونات داخل الخلايا ومجالات TM التي تعد ضرورية لوظيفة نقل الإشارة (أي اقتران البروتين ج). قد ترتبط المحفزات والمضادات العكسية أيضًا بعدد من المواقع المختلفة، لكن التأثير النهائي يجب أن يكون منع إعادة توجيه حلزون TM هذا. [3]

قد يخدم هيكل الذيل الطرفي الأميني والكربوني لمستقبلات البروتين ج وظائف مهمة تتجاوز ارتباط الربيطة. على سبيل المثال، الطرف الطرفي الكربوكسيلي لمستقبلات المسكارين M3 كافٍ ، والمجال متعدد القواعد بستة أحماض أمينية (KKKRRK) في الطرف الطرفي الكربوكسيلي ضروري لتجميعه المسبق مع بروتينات G q . [37] على وجه الخصوص، غالبًا ما يحتوي الطرف الطرفي الكربوكسيلي على بقايا سيرين (Ser) أو ثريونين (Thr) والتي، عند فسفرتها ، تزيد من تقارب السطح داخل الخلايا لربط بروتينات السقالة المسماة بيتا أريستين (β-arr). [38] بمجرد الارتباط، تمنع بيتا أريستين ارتباط البروتين ج بشكل مكاني وقد تجند بروتينات أخرى، مما يؤدي إلى إنشاء مجمعات إشارات تشارك في تنشيط مسار كيناز منظم للإشارة خارج الخلية ( ERK ) أو البلعمة الخلوية للمستقبلات (الداخلية). نظرًا لأن فسفرة بقايا السيرين والثريونين غالبًا ما تحدث نتيجة لتنشيط مستقبلات البروتين ج، فإن فصل البروتين ج بوساطة بيتا-أر وإدخال مستقبلات البروتين ج إلى الداخل هي آليات مهمة لإزالة التحسس . [39] بالإضافة إلى ذلك، توجد "مجمعات ضخمة" داخلية تتكون من مستقبل بروتين ج واحد، وبيتا-أر (في تكوين الذيل)، [40] [41] وبروتين ج ثلاثي غير متجانس وقد تكون مسؤولة عن إشارات البروتين من الحويصلات الداخلية. [42] [43]

الموضوع البنيوي المشترك الأخير بين مستقبلات البروتين G هو إضافة البالميتويل إلى موقع واحد أو أكثر من الذيل الطرفي الطرفي أو الحلقات داخل الخلايا. يعد إضافة البالميتويل تعديلًا تساهميًا لبقايا السيستين (Cys) عن طريق إضافة مجموعات أسيل كارهة للماء ، وله تأثير استهداف المستقبل إلى المجالات الدقيقة الغنية بالكوليسترول والسفينجوليبيد في الغشاء البلازمي والتي تسمى الطوافات الدهنية . نظرًا لأن العديد من جزيئات المحول والمنفذة في مجرى مستقبلات البروتين G (بما في ذلك تلك المشاركة في مسارات التغذية الراجعة السلبية ) تستهدف أيضًا الطوافات الدهنية، فإن هذا له تأثير تسهيل إشارات المستقبلات السريعة.

تستجيب مستقبلات البروتين ج للإشارات خارج الخلية التي يتم توسطها من خلال مجموعة كبيرة ومتنوعة من المحفزات، والتي تتراوح من البروتينات إلى الأمينات الحيوية إلى البروتونات ، ولكنها جميعًا تنقل هذه الإشارة عبر آلية اقتران البروتين ج. وهذا ممكن من خلال مجال عامل تبادل الجوانين والنوكليوتيدات ( GEF ) الذي يتكون في المقام الأول من مزيج من IL-2 وIL-3 جنبًا إلى جنب مع البقايا المجاورة من حلزونات TM المرتبطة.

الآلية

رسم كاريكاتوري يصور المفهوم الأساسي لتنشيط تكوين مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج. يؤدي ارتباط الربيطة إلى تعطيل القفل الأيوني بين نمط E/DRY في TM-3 والبقايا الحمضية في TM-6. ونتيجة لذلك، يعيد مستقبل البروتين المقترن بالبروتين ج تنظيم نفسه للسماح بتنشيط بروتينات ألفا-جي. "المنظور الجانبي" هو منظر من أعلى وإلى جانب مستقبل البروتين المقترن بالبروتين ج أثناء وضعه في الغشاء البلازمي (تم حذف الدهون الموجودة في الغشاء من أجل الوضوح). يُظهر "المنظور داخل الخلية" المسمى بشكل غير صحيح منظرًا خارج الخلية ينظر إلى الغشاء البلازمي من خارج الخلية. [44]

يتم تنشيط المستقبل المقترن بالبروتين G بواسطة إشارة خارجية في شكل ربيطة أو وسيط إشارة آخر. يؤدي هذا إلى إحداث تغيير في تكوين المستقبل، مما يتسبب في تنشيط البروتين G. يعتمد التأثير الإضافي على نوع البروتين G. يتم تعطيل البروتينات G لاحقًا بواسطة بروتينات تنشيط GTPase، والمعروفة باسم بروتينات RGS .

ربط الربيطة

تتضمن مستقبلات البروتين G مستقبلًا واحدًا أو أكثر للربيطة التالية: وسطاء الإشارة الحسية (على سبيل المثال، جزيئات التحفيز الضوئي والشم )؛ الأدينوزين ، والبومبيسين ، والبراديكينين ، والإندوثيلين ، وحمض جاما أمينوبوتيريك ( GABA )، وعامل نمو الخلايا الكبدية ( HGF )، والميلانوكورتينات ، والنيوروببتيد Y ، والببتيدات الأفيونية ، والأوبسينات ، والسوماتوستاتين ، و GH ، والتاكيكينينات ، وأعضاء عائلة الببتيد المعوي الوعائي النشط ، والفازوبريسين ؛ الأمينات الحيوية (على سبيل المثال، الدوبامين ، والأدرينالين ، والنورادرينالين ، والهيستامين ، والسيروتونين ، والميلاتونين )؛ الغلوتامات ( تأثير أيضي )؛ الجلوكاجون ؛ الأستيل كولين ( تأثير مسكاريني )؛ الكيموكينات ؛ الوسائط الدهنية للالتهاب (على سبيل المثال، البروستاجلاندين ، والبروستاتويد ، وعامل تنشيط الصفائح الدموية ، والليوكوترينات )؛ والهرمونات الببتيدية (على سبيل المثال، الكالسيتونين ، والأنافيلاتوكسين C5a ، والهرمون المنبه للجريب [FSH]، وهرمون تحرير الغدد التناسلية [GnRH]، والنيوركينين ، وهرمون تحرير الثيروتروبين [TRH]، والأوكسيتوسين )؛ والكانابينويدات الداخلية .

تُعرف مستقبلات البروتين G التي تعمل كمستقبلات للمحفزات التي لم يتم تحديدها بعد باسم المستقبلات اليتيمة .

ومع ذلك، وعلى النقيض من الأنواع الأخرى من المستقبلات التي تمت دراستها، حيث ترتبط الربائط خارجيًا بالغشاء، ترتبط ربائط مستقبلات البروتيناز G عادةً داخل المجال عبر الغشاء. ومع ذلك، يتم تنشيط المستقبلات المنشطة بالبروتياز عن طريق انقسام جزء من مجالها خارج الخلية. [45]

التغيير التكويني

البنية البلورية لمستقبل بيتا-2 الأدرينالي المنشط في مركب مع G s ( مدخل قاعدة بيانات البروتينات 3SN6). المستقبل ملون باللون الأحمر، وGα باللون الأخضر، وGβ باللون السماوي، وGγ باللون الأصفر. يقع الطرف C لمستقبل Gα في تجويف تم إنشاؤه بواسطة حركة خارجية للأجزاء السيتوبلازمية من TM5 و6.

إن عملية نقل الإشارة عبر الغشاء بواسطة المستقبل ليست مفهومة تمامًا. ومن المعروف أنه في الحالة غير النشطة، يرتبط مستقبل البروتين المقترن بالج بمركب بروتين ج غير متجانس . ويؤدي ارتباط ناهض بمستقبل البروتين المقترن بالج إلى تغيير في تكوين المستقبل ينتقل إلى الوحدة الفرعية G α المرتبطة بالبروتين ج غير المتجانس عبر ديناميكيات المجال البروتيني . تتبادل الوحدة الفرعية G α المنشطة GTP بدلاً من GDP مما يؤدي بدوره إلى انفصال الوحدة الفرعية G α عن ثنائي G βγ ومن المستقبل. تتفاعل الوحدات الفرعية G α وG βγ المنفصلة مع بروتينات داخل الخلايا الأخرى لمواصلة سلسلة نقل الإشارة بينما تكون مستقبلات البروتين المقترن بالج المحررة قادرة على إعادة الارتباط ببروتين ج غير متجانس آخر لتكوين مركب جديد جاهز لبدء جولة أخرى من نقل الإشارة. [46]

يُعتقد أن جزيء المستقبل يوجد في حالة توازن تكويني بين الحالات البيوفيزيائية النشطة وغير النشطة. [47] قد يؤدي ارتباط الربيطة بالمستقبل إلى تحويل التوازن نحو حالات المستقبل النشطة. توجد ثلاثة أنواع من الربيطة: الربيطة المحفزة هي ربيطة تحول التوازن لصالح الحالات النشطة؛ والربيطة المحفزة العكسية هي ربيطة تحول التوازن لصالح الحالات غير النشطة؛ والربيطة المضادة المحايدة هي ربيطة لا تؤثر على التوازن. لم يُعرف بعد كيف تختلف الحالات النشطة وغير النشطة عن بعضها البعض بالضبط.

دورة تنشيط/تعطيل البروتين ج

رسم كاريكاتوري يصور دورة تنشيط/تعطيل البروتين ج غير المتجانسة في سياق إشارات مستقبلات البروتين ج

عندما يكون المستقبل غير نشط، قد يرتبط مجال GEF بوحدة فرعية α غير نشطة أيضًا من بروتين G ثلاثي غير متجانس . هذه "البروتينات G" هي ثلاثية من الوحدات الفرعية α و β و γ (المعروفة باسم Gα و Gβ و Gγ على التوالي) والتي تصبح غير نشطة عند ارتباطها بشكل عكسي بثنائي فوسفات الغوانوزين (GDP) (أو، بدلاً من ذلك، بدون نوكليوتيد الغوانين) ولكنها نشطة عند ارتباطها بثلاثي فوسفات الغوانوزين (GTP). عند تنشيط المستقبل، يقوم مجال GEF، بدوره، بتنشيط البروتين G بشكل غير متآزر عن طريق تسهيل تبادل جزيء من GDP مقابل GTP عند الوحدة الفرعية α للبروتين G. تحافظ الخلية على نسبة 10:1 من GTP:GDP في السيتوبلازم بحيث يتم ضمان تبادل GTP. في هذه المرحلة، تنفصل وحدات البروتين ج عن المستقبل، وكذلك عن بعضها البعض، لإنتاج مونومر Gα-GTP وثنائي Gβγ متفاعل بإحكام ، والذي أصبح الآن حرًا في تعديل نشاط البروتينات داخل الخلايا الأخرى. ومع ذلك، فإن مدى انتشارها محدود بسبب بالميتويلاتيون Gα ووجود جزء إيزوبرينويد تمت إضافته تساهميًا إلى الأطراف الطرفية C لـ Gγ.

نظرًا لأن Gα لديه أيضًا قدرة بطيئة على تحلل GTP→GDP ، فإن الشكل غير النشط للوحدة الفرعية α (Gα-GDP) يتجدد في النهاية، مما يسمح بإعادة الارتباط مع ثنائي Gβγ لتشكيل البروتين G "الساكن"، والذي يمكنه الارتباط مرة أخرى بمستقبل GPCR وانتظار التنشيط. غالبًا ما يتم تسريع معدل تحلل GTP بسبب تصرفات عائلة أخرى من البروتينات المعدلة غير التآزرية تسمى منظمات إشارات البروتين G ، أو بروتينات RGS، وهي نوع من بروتين تنشيط GTPase ، أو GAP. في الواقع، فإن العديد من بروتينات التأثير الأولية (على سبيل المثال، أدينيلات سيكلاز ) التي يتم تنشيطها / تعطيلها عند التفاعل مع Gα-GTP لها أيضًا نشاط GAP. وبالتالي، حتى في هذه المرحلة المبكرة من العملية، فإن الإشارات التي بدأتها مستقبلات GPCR لديها القدرة على الإنهاء الذاتي.

التداخل

التفاعلات المقترحة اللاحقة بين إشارات الإنترجرين ومستقبلات البروتين ج. يظهر أن الإنترجرين يرفع مستويات Ca2 + ويؤدي إلى فسفرة FAK، مما يضعف إشارات مستقبلات البروتين ج.

لقد ثبت أن إشارات مستقبلات البروتين GPCR تتفاعل بشكل محتمل مع إشارات الإنترجرين ، مثل FAK . [48] ستعمل إشارات الإنترجرين على فسفرة FAK، مما قد يؤدي بعد ذلك إلى تقليل نشاط مستقبلات البروتين GPCR Gαs .

الإشارة

آلية مستقبلات البروتين المقترن بالج

إذا واجه مستقبل في حالة نشطة بروتين G ، فقد ينشطه. تشير بعض الأدلة إلى أن المستقبلات وبروتينات G مقترنة مسبقًا بالفعل. [37] على سبيل المثال، يؤثر ارتباط بروتينات G بالمستقبلات على تقارب المستقبل مع الربيطة. ترتبط بروتينات G المنشطة بـ GTP .

يعتمد نقل الإشارة الإضافي على نوع البروتين ج. إن إنزيم أدينيلات سيكليز هو مثال على بروتين خلوي يمكن تنظيمه بواسطة بروتين ج، في هذه الحالة بروتين ج Gs . يتم تنشيط نشاط أدينيلات سيكليز عندما يرتبط بوحدة فرعية من بروتين ج المنشط. ينتهي تنشيط أدينيلات سيكليز عندما يعود بروتين ج إلى حالة الارتباط بـ GDP .

يمكن أيضًا تنشيط أو تثبيط أدينيلات السيكلاز (التي يُعرف منها 9 أشكال مرتبطة بالغشاء وشكل واحد في السيتوبلازم في البشر) بطرق أخرى (على سبيل المثال، ربط Ca2+/ الكالموديولين )، والتي يمكن أن تعدل نشاط هذه الإنزيمات بطريقة مضافة أو تآزرية جنبًا إلى جنب مع البروتينات G.

تقتصر مسارات الإشارات التي يتم تنشيطها من خلال مستقبلات البروتين المقترن بالج على التسلسل الأساسي والبنية الثلاثية لمستقبلات البروتين المقترن بالج نفسها، ولكنها تحدد في النهاية من خلال التكوين المعين المستقر بواسطة ربيطة معينة ، بالإضافة إلى توفر جزيئات المحول . حاليًا، يُعتقد أن مستقبلات البروتين المقترن بالج تستخدم نوعين أساسيين من المحولات: بروتينات ج وبيتا أريستين . نظرًا لأن مستقبلات بيتا أريستين لها تقارب عالٍ فقط مع الشكل المفسفر لمعظم مستقبلات البروتين المقترن بالج (انظر أعلاه أو أدناه)، فإن غالبية الإشارات تعتمد في النهاية على تنشيط البروتين ج. ومع ذلك، فإن إمكانية التفاعل تسمح بحدوث إشارات مستقلة عن البروتين ج.

إشارات تعتمد على البروتين ج

هناك ثلاثة مسارات رئيسية للإشارة بوساطة البروتين ج، بوساطة أربع فئات فرعية من البروتينات ج تتميز عن بعضها البعض من خلال تشابه التسلسل ( G αs و G αi/o و G αq/11 و G α12/13 ). تتكون كل فئة فرعية من البروتين ج من بروتينات متعددة، كل منها نتاج جينات متعددة أو اختلافات في الوصل قد تغرس فيها اختلافات تتراوح من الدقيقة إلى المتميزة فيما يتعلق بخصائص الإشارة، ولكن بشكل عام تبدو مجمعة بشكل معقول في أربع فئات. نظرًا لأن خصائص نقل الإشارة لمجموعات βγ المختلفة المحتملة لا يبدو أنها تختلف جذريًا عن بعضها البعض، يتم تعريف هذه الفئات وفقًا للشكل المتماثل لوحدتها الفرعية α. [6] : 1163 

في حين أن معظم مستقبلات البروتين ج قادرة على تنشيط أكثر من نوع فرعي واحد من Gα، فإنها تظهر أيضًا تفضيلًا لنوع فرعي واحد على آخر. عندما يعتمد النوع الفرعي المنشط على الربيطة المرتبطة بمستقبل البروتين ج، يُطلق على هذا الانتقائية الوظيفية (المعروفة أيضًا باسم الاتجار الموجه بواسطة الناهض، أو الناهضة الخاصة بالتكوين). ومع ذلك، فإن ارتباط أي ناهض معين قد يبدأ أيضًا في تنشيط العديد من بروتينات ج المختلفة، لأنه قد يكون قادرًا على تثبيت أكثر من تكوين واحد لمجال GEF لمستقبل البروتين ج ، حتى على مدار تفاعل واحد. بالإضافة إلى ذلك، قد ينشط التكوين الذي ينشط بشكل مفضل أحد أشكال Gα آخر إذا كان المفضل أقل توفرًا. علاوة على ذلك، قد تؤدي مسارات التغذية الراجعة إلى تعديلات مستقبلات (على سبيل المثال، الفسفرة) التي تغير تفضيل البروتين ج. وبغض النظر عن هذه الفروق الدقيقة المختلفة، فإن شريك الاقتران المفضل لمستقبلات البروتين G يتم تعريفه عادةً وفقًا للبروتين G الذي يتم تنشيطه بشكل واضح بواسطة الربيطة الداخلية في ظل معظم الظروف الفسيولوجية أو التجريبية .

إشارة Gα

  1. إن المؤثر في كل من مسارات Gαs و Gαi /o هو إنزيم أدينيلات سيكليز المولد لأحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) . وفي حين أن هناك عشرة منتجات مختلفة لجين AC في الثدييات، ولكل منها اختلافات دقيقة في توزيع الأنسجة أو وظيفتها، فإن جميعها تحفز تحويل ثلاثي فوسفات الأدينوزين السيتوبلازمي (ATP) إلى cAMP، وجميعها يتم تحفيزها بشكل مباشر بواسطة بروتينات G من فئة Gαs . وعلى النقيض من ذلك، فإن التفاعل مع وحدات Gα من نوع Gαi /o يمنع AC من توليد cAMP. وبالتالي، فإن مستقبلات GPCR المقترنة بـ Gαs تعاكس أفعال مستقبلات GPCR المقترنة بـ Gαi /o ، والعكس صحيح. وقد يحدد مستوى cAMP السيتوبلازمي نشاط قنوات الأيونات المختلفة بالإضافة إلى أعضاء عائلة بروتين كيناز A (PKA) الخاصة بـ ser/thr . وبالتالي، يعتبر cAMP رسولًا ثانيًا وPKA عاملًا ثانويًا .
  2. إن المؤثر في مسار G αq/11 هو فسفوليباز C-β (PLCβ)، الذي يحفز انقسام فوسفاتيديلينوسيتول 4,5-ثنائي الفوسفات (PIP2) المرتبط بالغشاء إلى الرسل الثانوي إينوزيتول (1,4,5) ثلاثي الفوسفات (IP3) ودياسيل جلسرين (DAG). يعمل IP3 على مستقبلات IP3 الموجودة في غشاء الشبكة الإندوبلازمية (ER) لإثارة إطلاق Ca2 + من الشبكة الإندوبلازمية، بينما ينتشر DAG على طول الغشاء البلازمي حيث قد ينشط أي أشكال موضعية في الغشاء من كيناز سير/ثري ثانٍ يسمى بروتين كيناز سي (PKC). نظرًا لأن العديد من أشكال PKC المتماثلة يتم تنشيطها أيضًا عن طريق زيادة Ca2 + داخل الخلايا ، يمكن أن يتقارب كلا المسارين أيضًا مع بعضهما البعض للإشارة من خلال نفس المؤثر الثانوي. يرتبط Ca2 + المرتفع داخل الخلايا أيضًا وينشط بشكل غير متآزر بروتينات تسمى الكالموديولينات ، والتي بدورها تعمل على تنشيط GTPase الصغيرة الانعزالية ، Rho . بمجرد الارتباط بـ GTP، يمكن لـ Rho بعد ذلك أن ينشط بروتينات مختلفة مسؤولة عن تنظيم الهيكل الخلوي مثل Rho-kinase (ROCK). ترتبط معظم مستقبلات GPCR التي ترتبط بـ Gα12 /13 أيضًا بفئات فرعية أخرى، غالبًا Gαq /11 .

إشارات Gβγ

تتجاهل الأوصاف المذكورة أعلاه تأثيرات إشارات Gβγ ، والتي يمكن أن تكون مهمة أيضًا، وخاصة في حالة مستقبلات GPCR المقترنة بـ Gαi /o المنشطة . المؤثرون الأساسيون لـ Gβγ عبارة عن قنوات أيونية مختلفة، مثل قنوات البوتاسيوم المعدلة داخليًا المنظمة بالبروتين G (GIRKs)، وقنوات الكالسيوم ذات الجهد الكهربي من النوع P / Q و N ، بالإضافة إلى بعض الأشكال المتماثلة لـ AC وPLC، إلى جانب بعض الأشكال المتماثلة لـ phosphoinositide-3-kinase (PI3K).

إشارات مستقلة عن البروتين ج

على الرغم من الاعتقاد الكلاسيكي بأن مستقبلات البروتين ج تعمل معًا فقط، إلا أن مستقبلات البروتين ج قد ترسل إشارات من خلال آليات مستقلة عن البروتين ج، وقد تلعب بروتينات البروتين ج غير المتجانسة أدوارًا وظيفية مستقلة عن مستقبلات البروتين ج. قد ترسل مستقبلات البروتين ج إشارات بشكل مستقل من خلال العديد من البروتينات المذكورة بالفعل لأدوارها في الإشارات المعتمدة على البروتين ج مثل β-arrs و GRKs و Srcs . وقد ثبت أن مثل هذه الإشارات ذات صلة فسيولوجية، على سبيل المثال، كانت إشارات β-arrestin التي يتوسطها مستقبل الكيموكين CXCR3 ضرورية لتحقيق فعالية كاملة للتاكسي الكيميائي للخلايا التائية المنشطة. [49] بالإضافة إلى ذلك، قد تعمل بروتينات الدعم الإضافية المشاركة في التوطين الفرعي الخلوي لمستقبلات البروتين ج (على سبيل المثال، البروتينات التي تحتوي على مجال PDZ ) أيضًا كمحولات إشارة. غالبًا ما يكون المؤثر عضوًا في عائلة MAPK .

أمثلة

في أواخر تسعينيات القرن العشرين، بدأت الأدلة تتراكم لتشير إلى أن بعض مستقبلات البروتين ج قادرة على إرسال الإشارات دون بروتينات ج. وقد ثبت أن بروتين كيناز المنشط بالمايتوجين ERK2 ، وهو وسيط رئيسي لنقل الإشارات بعد تنشيط المستقبلات في العديد من المسارات، يتم تنشيطه استجابة لتنشيط المستقبلات بوساطة cAMP في العفن المخاطي D. discoideum على الرغم من غياب وحدات ألفا وبيتا المرتبطة بالبروتين ج. [50]

في الخلايا الثديية، تم إثبات أن مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية التي تمت دراستها على نطاق واسع تعمل على تنشيط مسار ERK2 بعد فصل إشارات البروتين ج بوساطة الأريستين. لذلك، يبدو من المرجح أن بعض الآليات التي كان يُعتقد سابقًا أنها مرتبطة فقط بإزالة حساسية المستقبلات هي في الواقع أمثلة على مستقبلات تقوم بتبديل مسار إشاراتها، بدلاً من إيقاف تشغيلها ببساطة.

في خلايا الكلى، ثبت أن مستقبل البراديكينين B2 يتفاعل بشكل مباشر مع بروتين تيروزين فوسفاتيز. إن وجود تسلسل ITIM (الدافع المثبط القائم على التيروزين والمستقبل المناعي) المفسفر بالتيروزين في مستقبل B2 ضروري للتوسط في هذا التفاعل وبالتالي التأثير المضاد للانتشار للبراديكينين. [51]

إشارات مستقلة عن مستقبلات البروتين ج من خلال البروتينات ج غير المتجانسة

على الرغم من أنها منطقة بحثية غير ناضجة نسبيًا، يبدو أن البروتينات ج غير المتجانسة قد تشارك أيضًا في إشارات غير مستقبلات البروتين ج. هناك أدلة على أدوارها كمحولات إشارة في جميع الأنواع الأخرى تقريبًا من الإشارات التي تتوسطها المستقبلات، بما في ذلك الإنترينات ، ومستقبلات التيروزين كيناز (RTKs)، ومستقبلات السيتوكين ( JAK/STATs )، بالإضافة إلى تعديل العديد من البروتينات "الملحقة" الأخرى مثل GEFs ، ومثبطات تفكك النوكليوتيدات الجوانين (GDIs)، والفوسفاتيز البروتينية . قد تكون هناك حتى بروتينات محددة من هذه الفئات وظيفتها الأساسية هي كجزء من مسارات مستقلة عن مستقبلات البروتين ج، تسمى منشطات إشارات البروتين ج (AGS). لا يزال انتشار هذه التفاعلات وأهمية وحدات Gα مقابل وحدات Gβγ لهذه العمليات غير واضحين.

تفاصيل مسارات cAMP وPIP2

تأثيرات تنشيط cAMP على بروتين كيناز A
تأثير Rs وGs في مسار إشارة cAMP
تأثير Ri و Gi في مسار إشارة cAMP

هناك مساران رئيسيان لنقل الإشارة يتضمنان مستقبلات مرتبطة بالبروتين ج : مسار إشارة cAMP ومسار إشارة فوسفاتيديلينوسيتول . [5]

مسار إشارة cAMP

تحتوي إشارة نقل cAMP على خمس خصائص رئيسية: مستقبل الهرمون المنبه (Rs) أو مستقبل الهرمون المثبط (Ri)؛ البروتين G التنظيمي المنبه (Gs) أو البروتين G التنظيمي المثبط (Gi)؛ أدينيلات سيكليز ؛ بروتين كيناز أ (PKA)؛ وفوسفوديستيراز cAMP .

مستقبل الهرمون المنبه (Rs) هو مستقبل يمكنه الارتباط بجزيئات الإشارة المنبهة، في حين أن مستقبل الهرمون المثبط (Ri) هو مستقبل يمكنه الارتباط بجزيئات الإشارة المثبطة.

البروتين ج التنظيمي المحفز هو بروتين ج مرتبط بمستقبل هرموني منبه (Rs)، ويمكن لوحدته الفرعية ألفا عند تنشيطه أن تحفز نشاط إنزيم أو أي عملية أيضية داخل الخلايا. وعلى العكس من ذلك، يرتبط البروتين ج التنظيمي المثبط بمستقبل هرموني مثبط، ويمكن لوحدته الفرعية ألفا عند تنشيطه أن تمنع نشاط إنزيم أو أي عملية أيضية داخل الخلايا.

أدينيليل سيكليز هو جليكوبروتين عبر غشائي يتكون من 12 جزيءًا يحفز تحويل ATP إلى cAMP بمساعدة العامل المساعد Mg 2+ أو Mn 2+ . يُعد cAMP الناتج رسولًا ثانيًا في عملية التمثيل الغذائي الخلوي وهو منشط غير متآزر لبروتين كيناز أ.

بروتين كيناز أ هو إنزيم مهم في عملية التمثيل الغذائي للخلايا بسبب قدرته على تنظيم عملية التمثيل الغذائي للخلايا عن طريق فسفرة إنزيمات محددة ملتزمة في المسار الأيضي. يمكنه أيضًا تنظيم التعبير الجيني المحدد والإفراز الخلوي ونفاذية الغشاء. يحتوي إنزيم البروتين على وحدتين فرعيتين محفزتين ووحدتين فرعيتين تنظيميتين. عندما لا يكون هناك cAMP، يكون المركب غير نشط. عندما يرتبط cAMP بالوحدات الفرعية التنظيمية، يتغير تكوينها، مما يتسبب في تفكك الوحدات الفرعية التنظيمية، مما ينشط بروتين كيناز أ ويسمح بمزيد من التأثيرات البيولوجية.

يمكن بعد ذلك إنهاء هذه الإشارات بواسطة فوسفوديستيراز cAMP، وهو إنزيم يقوم بتحليل cAMP إلى 5'-AMP ويثبط نشاط بروتين كيناز A.

مسار إشارة فوسفاتيديلينوسيتول

في مسار إشارة فوسفاتيديلينوسيتول ، يرتبط جزيء الإشارة خارج الخلية بمستقبل البروتين ج (G q ) على سطح الخلية وينشط فسفوليباز سي ، الموجود على الغشاء البلازمي . يحلل الليباز فسفاتيديللينوسيتول 4،5-ثنائي الفوسفات (PIP2) إلى رسولين ثانويين: إينوزيتول 1،4،5-ثلاثي الفوسفات (IP3) ودياسيل جلسرين (DAG). يرتبط IP3 بمستقبل IP3 في غشاء الشبكة الإندوبلازمية الملساء والميتوكوندريا لفتح قنوات Ca 2+ . يساعد DAG في تنشيط بروتين كيناز سي (PKC)، الذي يفسفر العديد من البروتينات الأخرى، ويغير أنشطتها التحفيزية، مما يؤدي إلى استجابات خلوية.

كما أن تأثيرات Ca2 + ملحوظة أيضًا: فهي تتعاون مع DAG في تنشيط PKC ويمكنها تنشيط مسار كيناز CaM ، حيث يرتبط بروتين الكالموديولين المعدل بالكالسيوم ( CaM) بـ Ca2 + ، ويخضع لتغيير في التكوين، وينشط كيناز CaM II، الذي يتمتع بقدرة فريدة على زيادة تقارب ارتباطه بـ CaM عن طريق الفسفرة الذاتية، مما يجعل CaM غير متاح لتنشيط الإنزيمات الأخرى. ثم يقوم الكيناز بفسفرة الإنزيمات المستهدفة، وتنظيم أنشطتها. يرتبط مسارا الإشارة معًا بواسطة Ca2 + -CaM، وهو أيضًا وحدة فرعية تنظيمية لأدينيل سيكليز وفسفوديستيراز في مسار إشارة cAMP.

تنظيم المستقبلات

تصبح مستقبلات البروتين G غير حساسة عند تعرضها لربيطها لفترة طويلة من الزمن. هناك نوعان معروفان من إزالة التحسس: 1) إزالة التحسس المتماثل ، حيث يتم تقليل تنظيم مستقبل البروتين G المنشط؛ و2) إزالة التحسس غير المتجانس ، حيث يتسبب مستقبل البروتين G المنشط في تقليل تنظيم مستقبل بروتين G مختلف. والتفاعل الرئيسي لهذا التقليل هو فسفرة مجال المستقبل داخل الخلايا (أو السيتوبلازم ) بواسطة بروتينات الكيناز .

الفسفرة بواسطة بروتينات الكيناز المعتمدة على cAMP

يتم تنشيط بروتينات الكيناز المعتمدة على AMP الحلقي ( بروتين كيناز A ) بواسطة سلسلة الإشارة القادمة من البروتين G (الذي تم تنشيطه بواسطة المستقبل) عبر أدينيلات سيكليز و AMP الحلقي (cAMP). في آلية التغذية الراجعة ، تقوم هذه الكينازات المنشطة بفسفورلة المستقبل. كلما ظل المستقبل نشطًا لفترة أطول، كلما تم تنشيط المزيد من الكينازات وزاد عدد المستقبلات المفسفرة. في مستقبلات الأدرينالية β 2 ، تؤدي هذه الفسفرة إلى تبديل الاقتران من فئة G s من البروتين G إلى فئة G i . [52] يمكن أن تتسبب الفسفرة التي توسطها PKA المعتمدة على cAMP في إزالة التحسس غير المتجانسة في المستقبلات الأخرى غير تلك المنشطة. [53]

الفسفرة بواسطة GRKs

إن كينازات مستقبلات البروتين ج المقترنة (GRKs) هي كينازات بروتينية تعمل على فسفرة مستقبلات البروتين ج النشطة فقط. [54] إن كينازات مستقبلات البروتين ج المقترنة (GRKs) هي منظمات رئيسية لإشارات مستقبلات البروتين ج المقترنة (GPCR). وهي تشكل عائلة من سبعة كينازات بروتينية ثديية تعمل على فسفرة المستقبلات المرتبطة بالناهض. إن فسفرة المستقبلات التي توسطها كينازات مستقبلات البروتين ج تؤدي بسرعة إلى إضعاف إشارات المستقبلات وإزالة التحسس. إن نشاط كينازات مستقبلات البروتين ج المقترنة والاستهداف الفرعي للخلايا يتم تنظيمه بشكل صارم من خلال التفاعل مع مجالات المستقبلات ووحدات البروتين ج والدهون والبروتينات المثبتة والبروتينات الحساسة للكالسيوم. [55]

يمكن أن يؤدي فسفرة المستقبل إلى نتيجتين:

  1. الانتقال : يتم نقل المستقبل، مع جزء الغشاء الذي تم تضمينه فيه، إلى داخل الخلية، حيث يتم إزالة الفسفرة منه داخل البيئة الحويصلية الحمضية [56] ثم يتم إعادته مرة أخرى. تُستخدم هذه الآلية لتنظيم التعرض الطويل الأمد، على سبيل المثال، للهرمون، من خلال السماح بإعادة التحسس بعد إزالة التحسس. بدلاً من ذلك، قد يخضع المستقبل للتحلل الليزوزومي، أو يظل داخليًا، حيث يُعتقد أنه يشارك في بدء أحداث الإشارة، والتي تعتمد طبيعتها على توطين الحويصلة الداخلية تحت الخلوية. [53]
  2. ربط الأريستين : يمكن ربط المستقبل المفسفر بجزيئات الأريستين التي تمنعه ​​من الارتباط (وتنشيط) بروتينات ج، مما يؤدي في الواقع إلى إيقاف تشغيله لفترة قصيرة من الزمن. تُستخدم هذه الآلية، على سبيل المثال، مع رودوبسين في خلايا الشبكية للتعويض عن التعرض للضوء الساطع. في العديد من الحالات، يكون ارتباط الأريستين بالمستقبل شرطًا أساسيًا للانتقال. على سبيل المثال، يعمل بيتا أريستين المرتبط بمستقبلات الأدرينالية β 2 كمحول للارتباط بالكلاترين، ومع الوحدة الفرعية بيتا من AP2 (جزيئات محول الكلاترين)؛ وبالتالي، يعمل الأريستين هنا كسقالة تجمع المكونات اللازمة لعملية البلعمة الخلوية بوساطة الكلاترين لمستقبلاتالأدرينالية β 2. [57] [58]

آليات إنهاء إشارة مستقبلات البروتين GPCR

كما ذكر أعلاه، قد تنهي بروتينات G تنشيطها بسبب قدرتها الجوهرية على تحلل GTP→GDP . ومع ذلك، يستمر هذا التفاعل بمعدل بطيء ( ≈0.02 مرة/ثانية)، وبالتالي، سيستغرق الأمر حوالي 50 ثانية لإلغاء تنشيط أي بروتين G واحد إذا لم تدخل عوامل أخرى في الاعتبار. في الواقع، يوجد حوالي 30 شكلًا متماثلًا من بروتينات RGS ، والتي عند ارتباطها بـ Gα من خلال مجال GAP الخاص بها ، تعمل على تسريع معدل التحلل المائي إلى ≈30 مرة/ثانية. تسمح هذه الزيادة البالغة 1500 ضعف في المعدل للخلية بالاستجابة للإشارات الخارجية بسرعة عالية، بالإضافة إلى الدقة المكانية بسبب الكمية المحدودة من الرسول الثاني الذي يمكن توليده والمسافة المحدودة التي يمكن لبروتين G أن ينتشر بها في 0.03 ثانية. في أغلب الأحيان، تكون بروتينات RGS غير متجانسة في قدرتها على تعطيل البروتينات G، في حين يبدو أن أي بروتين RGS يشارك في مسار إشارة معين يتحدد بشكل أكبر من خلال الأنسجة ومستقبلات GPCR المشاركة أكثر من أي شيء آخر. بالإضافة إلى ذلك، تتمتع بروتينات RGS بوظيفة إضافية تتمثل في زيادة معدل تبادل GTP-GDP في مستقبلات GPCR، (أي كنوع من GEF المشارك) مما يساهم بشكل أكبر في تحديد وقت إشارات مستقبلات GPCR.

بالإضافة إلى ذلك، قد يتم إزالة حساسية مستقبلات البروتين G من تلقاء نفسها. وقد يحدث هذا على النحو التالي:

  1. نتيجة مباشرة لاحتلال الربيطة ، حيث يسمح التغيير في التكوين بتجنيد كينازات تنظيم مستقبلات البروتين ج (GRKs)، والتي تستمر في فسفرة بقايا السيرين / الثريونين المختلفة من IL-3 والذيل الطرفي C. عند فسفرة GRK، تزداد تقارب مستقبلات البروتين ج مع بيتا أريستين (بيتا أريستين-1/2 في معظم الأنسجة)، وعند هذه النقطة قد يرتبط بيتا أريستين ويعمل على إعاقة اقتران البروتين ج مكانيًا وكذلك بدء عملية استيعاب المستقبل من خلال البلعمة بوساطة الكلاثرين . نظرًا لأن المستقبل المرتبط فقط هو الذي يتم إزالة حساسيته بواسطة هذه الآلية، فإنها تسمى إزالة التحسس المتماثل
  2. قد تزداد تقاربات بيتا أريستين بطريقة مستقلة عن GRK من خلال فسفرة مواقع ser/thr المختلفة (ولكن أيضًا IL-3 والذيل الطرفي C) بواسطة PKC وPKA. غالبًا ما تكون هذه الفسفرة كافية لإضعاف اقتران البروتين G بمفردها أيضًا. [59]
  3. قد يقوم PKC/PKA، بدلاً من ذلك، بفسفرة GRKs، مما قد يؤدي أيضًا إلى فسفرة GPCR وربط β-arrestin بطريقة مستقلة عن المهنة. تسمح هاتان الآليتان الأخيرتان بإزالة حساسية أحد GPCR بسبب أنشطة الآخرين، أو إزالة التحسس غير المتجانس . قد تحتوي GRKs أيضًا على مجالات GAP وبالتالي قد تساهم في التعطيل من خلال آليات غير كينازية أيضًا. قد يحدث أيضًا مزيج من هذه الآليات.

بمجرد ارتباط β-arrestin بمستقبل GPCR، فإنه يخضع لتغيير تكويني يسمح له بالعمل كبروتين سقالة لمجمع محول يسمى AP-2 ، والذي بدوره يجند بروتينًا آخر يسمى الكلاثرين . إذا قام عدد كافٍ من المستقبلات في المنطقة المحلية بتجنيد الكلاثرين بهذه الطريقة، فإنها تتجمع وتتبرعم الغشاء إلى الداخل نتيجة للتفاعلات بين جزيئات الكلاثرين، في عملية تسمى الطهارة . بمجرد أن يتم الضغط على الحفرة من الغشاء البلازمي بسبب تصرفات بروتينين آخرين يسمى أمفيفيسين وداينامين ، فإنها تصبح الآن حويصلة داخلية . في هذه المرحلة ، تنفصل جزيئات المحول والكلاثرين ، ويتم نقل المستقبل إما مرة أخرى إلى الغشاء البلازمي أو استهدافه إلى الليزوزومات للتحلل .

في أي نقطة في هذه العملية، قد تقوم β-arrestins أيضًا بتجنيد بروتينات أخرى - مثل كيناز التيروزين غير المستقبل (nRTK)، c-SRC - والتي قد تنشط ERK1/2 ، أو إشارات أخرى من كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK) من خلال، على سبيل المثال، فسفرة GTPase الصغيرة ، Ras ، أو تجنيد بروتينات سلسلة ERK مباشرة (أي Raf-1 ، MEK ، ERK-1/2) عند هذه النقطة تبدأ الإشارة بسبب قربها من بعضها البعض. هدف آخر لـ c-SRC هو جزيئات الداينامين المشاركة في البلعمة الخلوية. تتبلمر الداينامينات حول عنق الحويصلة الواردة، وتوفر فسفرتها بواسطة c-SRC الطاقة اللازمة للتغيير التكويني مما يسمح بـ "الانقطاع" النهائي عن الغشاء.

تنظيم مستقبلات البروتين GPCR في الخلايا

تتم عملية إزالة حساسية المستقبلات من خلال الفسفرة المركبة، وربط مستقبلات بيتا أر، والبلعمة الخلوية كما هو موضح أعلاه. يحدث التنظيم السلبي عندما يتم تضمين المستقبل الذي تم إدخاله إلى الخلية في جسيم داخلي يتم نقله للاندماج مع عضية تسمى الليزوزوم. نظرًا لأن الأغشية الليزوزومية غنية بمضخات البروتون، فإن داخلها له درجة حموضة منخفضة (≈4.8 مقابل درجة حموضة ≈7.2 في السايتوزول)، مما يعمل على تحلل مستقبلات البروتين ج. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي الليزوزومات على العديد من الإنزيمات التحللية ، بما في ذلك البروتياز، والتي لا يمكنها العمل إلا عند درجة حموضة منخفضة كهذه، وبالتالي قد تنكسر الروابط الببتيدية التي تربط بقايا مستقبلات البروتين ج معًا. يعتمد نقل مستقبل معين إلى جسيم داخلي أو احتجازه في الجسيمات الداخلية أو نقله مرة أخرى إلى الغشاء البلازمي على مجموعة متنوعة من العوامل، بما في ذلك نوع المستقبل وحجم الإشارة. يتم تنظيم مستقبلات البروتين GPCR أيضًا بواسطة عوامل نسخ الجينات. يمكن لهذه العوامل أن تزيد أو تقلل من نسخ الجينات وبالتالي تزيد أو تقلل من توليد مستقبلات جديدة (تنظيم تصاعدي أو تنازلي) تنتقل إلى غشاء الخلية.

تكوين مستقبلات متعددة

إن تعدد مستقبلات البروتين ج المقترنة ظاهرة واسعة الانتشار. ومن أفضل الأمثلة التي تمت دراستها مستقبل GABA B الأيضي . ويتكون هذا المستقبل التكويني المزعوم من خلال تكوين ثنائيات غير متجانسة لوحدات GABA B R1 و GABA B R2 . ويؤدي التعبير عن GABA B R1 بدون GABA B R2 في الأنظمة غير المتجانسة إلى احتباس الوحدة الفرعية في الشبكة الإندوبلازمية . وفي الوقت نفسه، يؤدي التعبير عن وحدة GABA B R2 وحدها إلى التعبير السطحي عن الوحدة الفرعية، على الرغم من عدم وجود نشاط وظيفي (أي أن المستقبل لا يرتبط بالناهض ولا يمكنه بدء استجابة بعد التعرض للناهض). ويؤدي التعبير عن الوحدتين الفرعيتين معًا إلى التعبير عن المستقبل الوظيفي في الغشاء البلازمي. وقد ثبت أن ارتباط GABA B R2 بـ GABA B R1 يسبب إخفاء إشارة احتباس [60] للمستقبلات الوظيفية. [61]

أصل وتنوع العائلة الفائقة

يعود تاريخ انتقال الإشارة بوساطة العائلة العليا لمستقبلات البروتين ج إلى أصل تعدد الخلايا . توجد مستقبلات البروتين ج الشبيهة بالثدييات في الفطريات ، وقد تم تصنيفها وفقًا لنظام تصنيف GRAFS بناءً على بصمات مستقبلات البروتين ج. [17] أظهر تحديد أعضاء العائلة العليا عبر المجال حقيقيات النوى ومقارنة الأنماط الخاصة بالعائلة أن العائلة العليا لمستقبلات البروتين ج لها أصل مشترك. [62] تشير الأنماط المميزة إلى أن ثلاثًا من عائلات GRAFS الخمس، وهي رودوبسين ، وأدهيزيون ، وفريزلد ، تطورت من مستقبلات cAMP في ديكتيوستيليوم ديسكويديوم قبل انقسام أوبستوكونتس . وفي وقت لاحق، تطورت عائلة سيكريتين من عائلة مستقبلات البروتين ج للالتصاق قبل انقسام الديدان الخيطية . [17] يبدو أن مستقبلات البروتين ج للحشرات تنتمي إلى مجموعتها الخاصة، وتم تحديد Taste2 على أنه ينحدر من رودوبسين . [62] لاحظ أن تقسيم سيكريتين / الالتصاق يعتمد على الوظيفة المفترضة وليس التوقيع، حيث يتم استخدام الفئة الكلاسيكية ب (7tm_2، Pfam PF00002) لتحديد كليهما في الدراسات.

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ ab Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, et al. (نوفمبر 2007). "بنية بلورية عالية الدقة لمستقبل بشري مُصمم من بيتا 2-أدرينالي مقترن بالبروتين ج". Science . 318 (5854): 1258–65. Bibcode :2007Sci...318.1258C. doi :10.1126/science.1150577. PMC 2583103.  PMID 17962520  .
  2. ^ ab Zhang, Jian V.; Li, Lei; Huang, Qingsheng; Ren, Pei-Gen (1 January 2013). "الفصل الثالث - مستقبلات أوبيستاتين في توازن الطاقة ومرض السمنة". في تاو، يا شيونغ (المحرر). التقدم في علم الأحياء الجزيئي والعلوم الانتقالية . مستقبلات مقترنة بالبروتين ج في توازن الطاقة ومرض السمنة. المجلد 114. أكاديميك بريس. ص 89-107. doi :10.1016/B978-0-12-386933-3.00003-0. ISBN 9780123869333. PMID  23317783. تم أرشفة النسخة الأصلية في 17 يناير 2023. تم استرجاعها في 24 أكتوبر 2023 .
  3. ^ abcde Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). "Action of molecular switches in GPCRs--theoretical and experimental studies". الكيمياء الطبية الحالية . 19 (8): 1090–109. doi :10.2174/092986712799320556. PMC 3343417. PMID  22300046 .  تم نسخ النص من هذا المصدر، والذي يتوفر بموجب ترخيص Attribution 2.5 Generic (CC BY 2.5)
  4. ^ King N, Hittinger CT, Carroll SB (يوليو 2003). "تطور عائلات بروتينات الإشارة والالتصاق الرئيسية للخلايا يسبق أصول الحيوانات". Science . 301 (5631): 361–3. Bibcode :2003Sci...301..361K. doi :10.1126/science.1083853. PMID  12869759. S2CID  9708224.
  5. ^ ab Gilman AG (1987). "بروتينات G: محولات الإشارات المولدة من المستقبلات". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 56 (1): 615–49. doi :10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID  3113327.
  6. ^ ab Wettschureck N, Offermanns S (أكتوبر 2005). "بروتينات الثدييات G ووظائفها الخاصة بنوع الخلية". المراجعات الفسيولوجية . 85 (4): 1159–204. doi :10.1152/physrev.00003.2005. PMID  16183910.
  7. ^ ab Hauser AS، Chavali S، Masuho I، Jahn LJ، Martemyanov KA، Gloriam DE، Babu MM (يناير 2018). “الصيدلة الجينية لأهداف أدوية GPCR”. خلية . 172 (1-2): 41-54.e19. دوى :10.1016/j.cell.2017.11.033. بمك 5766829 . بميد  29249361. 
  8. ^ الأكاديمية الملكية السويدية للعلوم (10 أكتوبر 2012). "جائزة نوبل في الكيمياء 2012 روبرت ج. ليفكويتز، بريان ك. كوبيلكا" . تم الاسترجاع في 10 أكتوبر 2012 .
  9. ^ Lindsley CW (يونيو 2013). "أفضل الأدوية الموصوفة طبيًا لعام 2012 على مستوى العالم: تهيمن الأدوية البيولوجية، لكن أدوية الجهاز العصبي المركزي ذات الجزيئات الصغيرة تظل في المراكز الأولى". ACS Chemical Neuroscience . 4 (6): 905–7. doi :10.1021/cn400107y. PMC 3689196. PMID  24024784 . 
  10. ^ abc Bjarnadóttir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H, Fredriksson R, Schiöth HB (سبتمبر 2006). "Comprehensive repertoire and phylogenetic analysis of the G protein-coupled receptors in human and mouse". Genomics . 88 (3): 263–73. doi :10.1016/j.ygeno.2006.04.001. PMID  16753280.
  11. ^ "الكلمة الرئيسية:"مستقبل مقترن بالبروتين ج [KW-0297]" والكائن الحي:"الإنسان العاقل (البشر) [9606]" في UniProtKB". www.uniprot.org . مؤرشف من الأصل في 15 سبتمبر 2020 . تم الاسترجاع في 24 يونيو 2019 .
  12. ^ Joost P, Methner A (أكتوبر 2002). "التحليل التطوري لـ 277 مستقبلًا بشريًا مقترنًا بالبروتين ج كأداة للتنبؤ بربيطات المستقبلات اليتيمة". علم الأحياء الجيني . 3 (11): RESEARCH0063. doi : 10.1186/gb-2002-3-11-research0063 . PMC 133447. PMID  12429062 . 
  13. ^ Attwood TK, Findlay JB (فبراير 1994). "بصمة مستقبلات البروتين المقترن بالـ G". هندسة البروتين . 7 (2): 195–203. doi :10.1093/protein/7.2.195. PMID  8170923.
  14. ^ Kolakowski LF (1994). "GCRDb: قاعدة بيانات مستقبلات مقترنة بالبروتين G". Receptors & Channels . 2 (1): 1–7. PMID  8081729.
  15. ^ Foord SM، Bonner TI، Neubig RR، Rosser EM، Pin JP، Davenport AP، et al. (يونيو 2005). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. XLVI. قائمة مستقبلات البروتين المقترن بـ G". المراجعات الدوائية . 57 (2): 279–88. doi :10.1124/pr.57.2.5. PMID  15914470. S2CID  34541683.
  16. ^ "InterPro". مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2008. اطلع عليه بتاريخ 10 ديسمبر 2007 .
  17. ^ abc Krishnan A, Almén MS, Fredriksson R, Schiöth HB (2012). Xue C (محرر). "أصل مستقبلات البروتين ج: تحديد مستقبلات البروتين ج الشبيهة بالرودوبسين، والالتصاق، والغلوتامات، والمستحلبة في الفطريات". PLOS ONE . 7 (1): e29817. رمز Bibcode : 2012PLoSO...729817K. doi : 10.1371/journal.pone.0029817 . PMC 3251606. PMID  22238661 . 
  18. ^ Vassilatis DK, Hohmann JG, Zeng H, Li F, Ranchalis JE, Mortrud MT, et al. (أبريل 2003). "مجموعة مستقبلات البروتين ج المقترنة بالإنسان والفئران". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (8): 4903–8. Bibcode :2003PNAS..100.4903V. doi : 10.1073/pnas.0230374100 . PMC 153653. PMID  12679517 . 
  19. ^ Xiao X, Wang P, Chou KC (يوليو 2009). "GPCR-CA: نهج صورة الأتمتة الخلوية للتنبؤ بالفئات الوظيفية للمستقبلات المقترنة بالبروتين G". مجلة الكيمياء الحاسوبية . 30 (9): 1414–23. doi :10.1002/jcc.21163. PMID  19037861. S2CID  813484. مؤرشف من الأصل في 9 أبريل 2017.
  20. ^ Qiu JD, Huang JH, Liang RP, Lu XQ (يوليو 2009). "التنبؤ بفئات مستقبلات البروتين G المقترنة بناءً على مفهوم تكوين الأحماض الأمينية الزائفة لتشو: نهج من تحويل الموجات المنفصلة". الكيمياء الحيوية التحليلية . 390 (1): 68-73. doi :10.1016/j.ab.2009.04.009. PMID  19364489.
  21. ^ Gu Q, Ding YS, Zhang TL (مايو 2010). "التنبؤ بفئات مستقبلات البروتين المقترن بـ G في التشابه المنخفض باستخدام تركيبة الأحماض الأمينية الزائفة لـ Chou مع أنماط تقريبية للإنتروبيا وكراهية الماء". رسائل البروتين والببتيد . 17 (5): 559-67. doi :10.2174/092986610791112693. PMID  19594431.
  22. ^ Saroz Y، Kho DT، Glass M، Graham ES، Grimsey NL (ديسمبر 2019). "إشارات مستقبلات القنب 2 (CB2) عبر G-alpha-s وتحفز إفراز السيتوكين IL-6 وIL-10 في كريات الدم البيضاء الأولية البشرية". ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021 /acsptsci.9b00049 . PMC 7088898. PMID  32259074. 
  23. ^ شارما ن، أكادي أ. س، قادري أ. (أبريل 2013). "Sphingosine-1-phosphate يقمع إفراز CXCL8 الناجم عن TLR من الخلايا التائية البشرية". مجلة علم الأحياء الكريات البيضاء . 93 (4): 521-8. doi :10.1189/jlb.0712328. PMID  23345392. S2CID  21897008.
  24. ^ Hazell GG, Hindmarch CC, Pope GR, Roper JA, Lightman SL, Murphy D, et al. (يناير 2012). "المستقبلات المقترنة بالبروتين ج في النوى المحيطة بالبطينات والفوق بصرية في منطقة تحت المهاد - بوابات سربنتينية للتوازن العصبي الصماوي". Frontiers in Neuroendocrinology . 33 (1): 45–66. doi :10.1016/j.yfrne.2011.07.002. PMC 3336209. PMID  21802439 . 
  25. ^ Dorsam RT, Gutkind JS (فبراير 2007). "المستقبلات المقترنة بالبروتين ج والسرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 7 (2): 79-94. doi :10.1038/nrc2069. PMID  17251915. S2CID  10996598.
  26. ^ Venkatakrishnan AJ, Deupi X, Lebon G, Tate CG, Schertler GF, Babu MM (فبراير 2013). "التوقيعات الجزيئية لمستقبلات البروتين المقترن بـ G". Nature . 494 (7436): 185–94. Bibcode :2013Natur.494..185V. doi :10.1038/nature11896. PMID  23407534. S2CID  4423750.
  27. ^ Hollenstein K, de Graaf C, Bortolato A, Wang MW, Marshall FH, Stevens RC (January 2014). "Insights into the structure of class B GPCRs". Trends in Pharmacological Sciences . 35 (1): 12–22. doi :10.1016/j.tips.2013.11.001. PMC 3931419. PMID  24359917 . 
  28. ^ Palczewski K، كوماساكا تي، هوري تي، بهنكي كاليفورنيا، موتوشيما إتش، فوكس با، وآخرون. (أغسطس 2000). "التركيب البلوري للرودوبسين: مستقبل البروتين AG". علوم . 289 (5480): 739–45. بيب كود :2000Sci...289..739P. سيتيسيركس 10.1.1.1012.2275 . دوى :10.1126/science.289.5480.739. بميد  10926528. 
  29. ^ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, et al. (نوفمبر 2007). "البنية البلورية لمستقبل بيتا 2 الأدرينالي البشري المقترن بالبروتين ج". Nature . 450 (7168): 383–7. Bibcode :2007Natur.450..383R. doi :10.1038/nature06325. PMID  17952055. S2CID  4407117.
  30. ^ Rosenbaum DM, Cherezov V, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, et al. (نوفمبر 2007). "هندسة مستقبلات البروتين GPCR تقدم رؤى بنيوية عالية الدقة حول وظيفة مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية". مجلة العلوم . 318 (5854): 1266–73. رمز Bibcode : 2007Sci...318.1266R. doi : 10.1126/science.1150609 . PMID  17962519. S2CID  1559802.
  31. ^ Rasmussen SG, Choi HJ, Fung JJ, Pardon E, Casarosa P, Chae PS, et al. (يناير 2011). "بنية الحالة النشطة المستقرة بواسطة جسم نانوي لمستقبل الأدرينالية β(2). Nature . 469 (7329): 175–80. Bibcode :2011Natur.469..175R. doi : 10.1038/nature09648. PMC 3058308. PMID  21228869. 
  32. ^ Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D, Arlow DH, et al. (يناير 2011). "بنية ووظيفة معقد مستقبلات الأدرينالية بيتا (2) غير القابل للعكس". Nature . 469 (7329): 236–40. Bibcode :2011Natur.469..236R. doi :10.1038/nature09665. PMC 3074335. PMID  21228876 . 
  33. ^ Warne T, Moukhametzianov R, Baker JG, Nehmé R, Edwards PC, Leslie AG, et al. (يناير 2011). "الأساس البنيوي لعمل المحفز والجزئي على مستقبلات الأدرينالية بيتا (1)". Nature . 469 (7329): 241–4. Bibcode :2011Natur.469..241W. doi :10.1038/nature09746. PMC 3023143. PMID  21228877 . 
  34. ^ Xu F, Wu H, Katritch V, Han GW, Jacobson KA, Gao ZG, et al. (أبريل 2011). "بنية مستقبل الأدينوزين البشري A2A المرتبط بناهض". Science . 332 (6027): 322–7. Bibcode :2011Sci ... 332..322X. doi :10.1126/science.1202793. PMC 3086811. PMID  21393508. 
  35. ^ Rasmussen SG, DeVree BT, Zou Y, Kruse AC, Chung KY, Kobilka TS, et al. (يوليو 2011). "البنية البلورية لمجمع بروتين مستقبل الأدرينالية β2-Gs". Nature . 477 (7366): 549–55. Bibcode :2011Natur.477..549R. doi :10.1038/nature10361. PMC 3184188. PMID  21772288 . 
  36. ^ ياماوتشي تي، كامون جي، إيتو واي، تسوتشيدا أ، يوكوميزو تي، كيتا إس، وآخرون. (يونيو 2003). “استنساخ مستقبلات الأديبونيكتين التي تتوسط التأثيرات الأيضية المضادة لمرض السكر”. طبيعة . 423 (6941): 762–9. بيب كود :2003Natur.423..762Y. دوى :10.1038/nature01705. بميد  12802337. S2CID  52860797.
  37. ^ ab Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (أغسطس 2011). "التجميع المسبق غير النشط للمستقبلات المقترنة بـ G(q) ومركبات ثلاثية غير متجانسة من G(q). علم الأحياء الكيميائي الطبيعي . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959. PMID  21873996 . 
  38. ^ Lohse MJ, Benovic JL, Codina J, Caron MG, Lefkowitz RJ (يونيو 1990). "بيتا أريستين: بروتين ينظم وظيفة مستقبلات بيتا الأدرينالية". مجلة العلوم . 248 (4962): 1547–50. رمز Bibcode :1990Sci...248.1547L. doi :10.1126/science.2163110. PMID  2163110.
  39. ^ Luttrell LM, Lefkowitz RJ (فبراير 2002). "دور بيتا أريستين في إنهاء ونقل إشارات مستقبلات البروتين ج المقترنة". مجلة علوم الخلية . 115 (الجزء 3): 455-65. doi :10.1242/jcs.115.3.455. hdl : 10161/7805 . PMID  11861753.
  40. ^ Cahill TJ, Thomsen AR, Tarrasch JT, Plouffe B, Nguyen AH, Yang F, et al. (مارس 2017). "التكوينات المميزة لمجمعات GPCR-β-arrestin تتوسط إزالة التحسس والإشارات والبلعمة الخلوية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (10): 2562–2567. Bibcode :2017PNAS..114.2562C. doi : 10.1073/pnas.1701529114 . PMC 5347553. PMID  28223524 . 
  41. ^ Kumari P, Srivastava A, Banerjee R, Ghosh E, Gupta P, Ranjan R, et al. (نوفمبر 2016). "الكفاءة الوظيفية لمجمع GPCR-β-arrestin المشارك جزئيًا". Nature Communications . 7 : 13416. Bibcode :2016NatCo...713416K. doi :10.1038/ncomms13416. PMC 5105198. PMID  27827372 . 
  42. ^ Thomsen AR, Plouffe B, Cahill TJ, Shukla AK, Tarrasch JT, Dosey AM, et al. (أغسطس 2016). "GPCR-G Protein-β-Arrestin Super-Complex Mediates Sustained G Protein Signaling". Cell . 166 (4): 907–919. doi :10.1016/j.cell.2016.07.004. PMC 5418658. PMID  27499021 . 
  43. ^ Nguyen AH, Thomsen AR, Cahill TJ, Huang R, Huang LY, Marcink T, et al. (ديسمبر 2019). "بنية مجمع ضخم من مستقبلات البروتين GPCR-G-β-arrestin". Nature Structural & Molecular Biology . 26 (12): 1123–1131. doi :10.1038/s41594-019-0330-y. PMC 7108872. PMID  31740855 . 
  44. ^ Millar RP, Newton CL (يناير 2010). "العام في أبحاث مستقبلات البروتين المقترن بـ G". علم الغدد الصماء الجزيئي . 24 (1): 261–74. doi :10.1210/me.2009-0473. PMC 5428143. PMID  20019124 . 
  45. ^ Brass LF (سبتمبر 2003). "الثرومبين وتنشيط الصفائح الدموية". Chest . 124 (3 Suppl): 18S–25S. doi :10.1378/chest.124.3_suppl.18S. PMID  12970120. S2CID  22279536.
  46. ^ Digby GJ, Lober RM, Sethi PR, Lambert NA (نوفمبر 2006). "بعض ثلاثيات بروتين ج غير المتجانسة تنفصل جسديًا في الخلايا الحية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (47): 17789–94. Bibcode :2006PNAS..10317789D. doi : 10.1073/pnas.0607116103 . PMC 1693825. PMID  17095603 . 
  47. ^ Rubenstein LA, Lanzara RG (1998). "تنشيط مستقبلات البروتين ج المقترنة يستلزم تعديل السيستين لربط المحفز". مجلة البنية الجزيئية: Theochem . 430 : 57–71. doi :10.1016/S0166-1280(98)90217-2. مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2011. تم الاسترجاع في 14 يناير 2006 .
  48. ^ Teoh CM, Tam JK, Tran T (2012). "التداخل بين Integrin وGPCR في تنظيم إشارات انكماش ASM في الربو". مجلة الحساسية . 2012 : 341282. doi : 10.1155/2012/341282 . PMC 3465959. PMID  23056062 . 
  49. ^ Smith JS, Nicholson LT, Suwanpradid J, Glenn RA, Knape NM, Alagesan P, et al. (نوفمبر 2018). "Biased agonists of the chemokine receptor CXCR3 differentially control chemotaxis and infections". Science Signaling . 11 (555): eaaq1075. doi :10.1126/scisignal.aaq1075. PMC 6329291. PMID  30401786 . 
  50. ^ Kim JY, Haastert PV, Devreotes PN (أبريل 1996). "الحواس الاجتماعية: مسارات إشارات مستقبلات البروتين ج المقترنة في ديكتيوستيليوم ديسكويديوم". الكيمياء والأحياء . 3 (4): 239-43. doi : 10.1016/S1074-5521(96)90103-9 . PMID  8807851.
  51. ^ Duchene J, Schanstra JP, Pecher C, Pizard A, Susini C, Esteve JP, et al. (أكتوبر 2002). "تفاعل بروتيني جديد بين مستقبل مقترن بالبروتين ج والفوسفاتيز SHP-2 يشارك في تثبيط تكاثر الخلايا الناجم عن البراديكينين". مجلة الكيمياء الحيوية . 277 (43): 40375-83. doi : 10.1074/jbc.M202744200 . PMID  12177051.
  52. ^ Chen-Izu Y, Xiao RP, Izu LT, Cheng H, Kuschel M, Spurgeon H, Lakatta EG (نوفمبر 2000). "التوطين المعتمد على G(i) لإشارات مستقبلات بيتا (2) الأدرينالية إلى قنوات Ca(2+) من النوع L". مجلة بيوفيزيائية . 79 (5): 2547–56. رمز Bibcode :2000BpJ....79.2547C. doi : 10.1016/S0006-3495(00)76495-2. PMC 1301137. PMID  11053129. 
  53. ^ ab Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q, Limbird LE (2004). "حركة الغشاء لمستقبلات البروتين المقترنة بالج". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 44 (1): 559–609. doi :10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558. PMID  14744258.
  54. ^ Santulli G, Trimarco B, Iaccarino G (مارس 2013). "مستقبلات البروتين المقترن G-kinase 2 وارتفاع ضغط الدم: رؤى جزيئية وآليات مرضية فسيولوجية". ارتفاع ضغط الدم والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية . 20 (1): 5-12. doi :10.1007/s40292-013-0001-8. PMID  23532739. S2CID  45674941.
  55. ^ Penela P, Ribas C, Mayor F (نوفمبر 2003). "Mechanisms of regulation of the expression and function of G protein-coupled receptor kinases". Cellular Signalling . 15 (11): 973–81. doi :10.1016/S0898-6568(03)00099-8. PMID  14499340.
  56. ^ Krueger KM, Daaka Y, Pitcher JA, Lefkowitz RJ (January 1997). "The role of sequestration in G protein-coupled receptor resensitization. Regulation of beta2-adrenergic receptor dephosphorylation by vesicular acidification". مجلة الكيمياء الحيوية . 272 ​​(1): 5–8. doi : 10.1074/jbc.272.1.5 . PMID  8995214.
  57. ^ Laporte SA, Oakley RH, Holt JA, Barak LS, Caron MG (يوليو 2000). "إن تفاعل بيتا أريستين مع محول AP-2 مطلوب لتجميع مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية في حفر مغطاة بالكلاترين". مجلة الكيمياء الحيوية . 275 (30): 23120–6. doi : 10.1074/jbc.M002581200 . PMID  10770944.
  58. ^ Laporte SA, Oakley RH, Zhang J, Holt JA, Ferguson SS, Caron MG, Barak LS (مارس 1999). "يقوم مجمع مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية/بيتا أريستين بتجنيد محول الكلاثرين AP-2 أثناء عملية البلعمة الذاتية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (7): 3712–7. Bibcode : 1999PNAS ...96.3712L. doi : 10.1073/pnas.96.7.3712 . PMC 22359. PMID  10097102. 
  59. ^ توبين إيه بي (مارس 2008). "فسفرة مستقبلات البروتين ج المقترنة: أين ومتى وبواسطة من". المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 153 (ملحق 1): S167–76. doi :10.1038/sj.bjp.0707662. PMC 2268057. PMID 18193069  . 
  60. ^ Margeta-Mitrovic M, Jan YN, Jan LY (يوليو 2000). "نقطة تفتيش الاتجار تتحكم في ثنائيات مستقبلات GABA(B)". Neuron . 27 (1): 97–106. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00012-X . PMID  10939334. S2CID  15430860.
  61. ^ White JH, Wise A, Main MJ, Green A, Fraser NJ, Disney GH, et al. (ديسمبر 1998). "يتطلب تكوين ثنائيات غير متجانسة تكوين مستقبل GABA(B) وظيفي". Nature . 396 (6712): 679–82. Bibcode :1998Natur.396..679W. doi :10.1038/25354. PMID  9872316. S2CID  4406311.
  62. ^ ab Nordström KJ, Sällman Almén M, Edstam MM, Fredriksson R, Schiöth HB (سبتمبر 2011). "Independent HHsearch, Needleman--Wunsch-based, and motif analysis reveals the overall hierarchy for most of the G protein-coupled receptor families". علم الأحياء الجزيئي والتطور . 28 (9): 2471–80. doi :10.1093/molbev/msr061. PMID  21402729.

قراءة إضافية

  • Vassilatis DK, Hohmann JG, Zeng H, Li F, Ranchalis JE, Mortrud MT, et al. (أبريل 2003). "مجموعة مستقبلات البروتين ج المقترنة بالإنسان والفئران". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (8): 4903-8. Bibcode :2003PNAS..100.4903V. doi : 10.1073/pnas.0230374100 . PMC  153653. PMID  12679517 .
  • "مكتبة مرجعية لمستقبلات البروتين GPCR" . تم الاسترجاع في 11 أغسطس 2008. مرجع للنماذج الجزيئية والرياضية للاستجابة الأولية للمستقبلات
  • "جائزة نوبل في الكيمياء 2012" (PDF) . مؤرشف من الأصل (PDF) في 18 أكتوبر 2012 . تم الاسترجاع 10 أكتوبر 2012 .
يوجد في ويكيميديا ​​كومنز وسائط متعلقة بـ مستقبلات البروتين ج المقترنة .
  • مستقبلات مقترنة بالبروتين ج في عناوين الموضوعات الطبية بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب (MeSH)
  • تم أرشفة سلالة خلايا GPCR في 3 أبريل 2015 على موقع Wayback Machine
  • "دليل IUPHAR/BPS لقاعدة بيانات علم الأدوية (GPCRs)". قاعدة بيانات IUPHAR . جامعة إدنبرة / الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسية والسريرية . تم الاسترجاع في 6 فبراير 2019 .
  • "GPCRdb". بيانات ومخططات وأدوات ويب لمستقبلات البروتين المقترنة (GPCRs).; مونك سي، إيسبيرج الخامس، موردالسكي إس، هاربسوي ك، راتاج ك، هاوزر AS، وآخرون. (يوليو 2016). “GPCRdb: قاعدة بيانات مستقبلات البروتين G – مقدمة”. المجلة البريطانية لعلم الصيدلة . 173 (14): 2195–207. دوى :10.1111/بف.13509. بمك 4919580 . بميد  27155948. 
  • "مستقبلات مقترنة بالبروتين ج على الشبكة اللمفاوية". مؤرشف من الأصل في 23 يوليو 2011. تم الاسترجاع في 10 نوفمبر 2010. تصنيف لمستقبلات البروتين ج
  • "مركز شبكة مستقبلات البروتين المقترنة بالبروتين (PSI GPCR)". مؤرشف من الأصل في 25 يوليو 2013. تم الاسترجاع في 11 يوليو 2013. مبادرة بنية البروتين: مركز شبكة علم الأحياء يهدف إلى تحديد الهياكل ثلاثية الأبعاد لبروتينات عائلة مستقبلات البروتين المقترنة بالبروتين (GPCR) التمثيلية
  • GPCR-HGmod محفوظ في 1 فبراير 2016 على موقع Wayback Machine ، قاعدة بيانات للنماذج البنيوية ثلاثية الأبعاد لجميع مستقبلات البروتين ج البشرية المقترنة، والتي تم بناؤها بواسطة خط أنابيب GPCR- I-TASSER Zhang J، Yang J، Jang R، Zhang Y (أغسطس 2015). "GPCR-I-TASSER: نهج هجين لنمذجة بنية المستقبل المقترن بالبروتين ج وتطبيقها على الجينوم البشري". Structure . 23 (8): 1538–1549. doi :10.1016/j.str.2015.06.007. PMC 4526412 . PMID  26190572. 
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=مستقبل_مقترن_بالبروتين_ج&oldid=1244198916"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate