لوليتريم ب

يُعدّ لوليتريم ب أحد السموم العديدة التي ينتجها فطر يُسمى Epichloë festucae var. lolii ، والذي ينمو في نبات الراي المعمر ( Lolium perenne ). يعيش هذا الفطر في علاقة تكافلية مع الراي؛ فهو لا يُلحق الضرر بالنبات، بينما تقتل السموم التي ينتجها الحشرات التي تتغذى على الراي. يُعدّ لوليتريم ب أحد هذه السموم، ولكنه ضارٌّ أيضًا بالثدييات. تحتوي براعم وأزهار الراي المصاب على تركيزات عالية جدًا من لوليتريم ب، وعندما تتناول الماشية كميات كبيرة منه، تُصاب بداء الراي المعمر . عند تناول جرعات منخفضة، تُصاب الحيوانات بالرعشة، وعند تناول جرعات أعلى، تترنّح، وعند تناول جرعات أعلى تُصاب بالشلل وتموت. كما يرتفع ضغط دم الحيوانات. يبدأ تأثير لوليتريم ب ويتلاشى ببطء، حيث يُخزّن في الدهون بعد تناول الراي. وتُعد هذه الحالة شائعة بشكل خاص في نيوزيلندا وأستراليا، وقد حاول مربو النباتات هناك تطوير سلالات من الفطريات التي تنتج سمومًا ضارة فقط بالآفات، وليس بالثدييات.

يؤثر دواء لوليتريم ب على نوع من قنوات الأيونات تُسمى قنوات BK . تفتح هذه القنوات عادةً بشكل مؤقت للسماح للخلايا العصبية وغيرها من الخلايا الحساسة كهربائيًا، مثل بعض خلايا القلب، بـ"إعادة ضبط" نفسها بعد إطلاقها للإشارات؛ لكن لوليتريم ب يحجبها، مانعًا الخلية العصبية أو خلية القلب من إطلاق الإشارات مرة أخرى. يؤثر هذا على وظائف الأعصاب والقلب. كما تُشارك هذه القناة في استرخاء الأوعية الدموية، ويؤدي حجبها إلى انقباض الأوعية الدموية، مما يرفع ضغط الدم.

يستمد سم Lolitrem B الجزء الأول من اسمه ('Loli') من مضيف الفطر ( Lolium perenne )، والجزء الأوسط ('trem') بسبب الرعشة التي من المعروف أن السم يسببها، والجزء الأخير من اسمه ('B') كجزء من طريقة للتمييز بين أنواع Lolitrem المختلفة، بناءً على اختلافها في التركيب الكيميائي (انظر 'الكيمياء').

يُوجد لوليتريم ب في عشب الراي المعمر المصاب بفطر E. f. lolii ^{[ 1 ]} (المعروف سابقًا باسم Neotyphodium lolii ). ^{[ 2 ]} هذا الفطر مُتعايش داخليًا ؛ إذ يقضي جزءًا من دورة حياته داخل النباتات، وينمو بين خلاياها؛ وهو أكثر انتشارًا في ساق عشب الراي . ^{[ 1 ]} يُنتج الفطر لوليتريم ب، وهو أحد السموم الفطرية العديدة التي تقتل الآفات، ولكنها قد تكون أيضًا سمومًا عصبية للثدييات. ^{[ 1 ]}

عندما تتناول الحيوانات سيقان عشب الراي المصابة بفطر E. f. lolii، تُصاب بحالة تُعرف باسم ترنح عشب الراي المعمر ؛ ففي حالات التسمم الخفيف، تُصاب الحيوانات برعشة، وفي حالات التسمم الشديد، تترنح وتسقط. ^{[ 1 ] [ 3 ]} أما في الخيول، فتُلاحظ رعشة في عضلات مقلة العين، وتكون أشدّ أثناء الأكل والتمرين. ^{[ 4 ]} كما يُمكن أن يزيد لوليتريم ب من معدل ضربات القلب وضغط الدم ومعدل التنفس، ويُعطّل عملية الهضم. ^{[ 5 ] [ 6 ]} وتتميز مركبات لوليتريم عن غيرها من السموم العصبية المُسببة للرعشة بأنها تُحدث تأثيرًا طويل الأمد على الوظائف الحركية ومعدل ضربات القلب. وقد تستمر الرعشة لساعات، وفي التركيزات العالية، يُمكن أن تُسبب الوفاة. وفي الحيوانات، غالبًا ما يُسبب لوليتريم ب الوفاة نتيجة حوادث مؤسفة، مثل السقوط في بركة ماء. ويمكن عكس التأثيرات السمية العصبية تمامًا. ^{[ 7 ]}

يختلف عتبة السمية بين أنواع الحيوانات:  فقد وُجدت قيمة عتبة تتراوح بين 1.8 و2.0 ملغم/كغم للأغنام، و1.55  ملغم/كغم للأبقار. ^{[ 3 ] [ 7 ]} يُمكن استخدام قياس تركيز لوليتريم ب في الأنسجة الدهنية لتقدير كمية لوليتريم ب المستهلكة، ويُستخدم لتحديد سبب نفوق الأبقار التي تظهر عليها أعراض عصبية. ^{[ 6 ] [ 8 ]} من المرجح أن يعمل لوليتريم ب بالتآزر مع الإرغوتامين لزيادة انقباض العضلات الملساء. ^{[ 9 ]}

يصيب فطر E. f. lolii عشب الراي في جميع أنحاء العالم، لكن حالات الإصابة بمرض تدرج عشب الراي المعمر نادرة خارج أستراليا ونيوزيلندا؛ والأسباب وراء ذلك غير واضحة، ولكنها قد تكون مرتبطة بالاختيار المتعمد لعشب الراي المصاب بالفطر الداخلي من قبل مربي النباتات، الذين يقدرون مقاومته للآفات الأكثر انتشارًا في أستراليا ونيوزيلندا مقارنة بغيرها، وممارسة الزراعة الأحادية من قبل المزارعين في تلك البلدان. ^{​​[ 1 ]}

يعمل مربّو النباتات مع علماء الفطريات في أستراليا ونيوزيلندا على تطوير سلالات من الفطريات تُنتج سمومًا فطرية سامة للآفات ولكنها غير سامة للثدييات. ^{[ 1 ]} إلى حين توفر هذه السلالات تجاريًا، فإن أفضل وقاية هي تجنب رعي الماشية على عشب الراي عندما تكون السيقان في طور الظهور وأثناء فترة الإزهار (حيث تكون أعلى تركيزات السموم في النورة الناضجة وقاعدة النبات)، وتجنب الرعي الجائر؛ وبمجرد انتهاء التعرض لمادة لوليتريم ب، تتلاشى الأعراض تدريجيًا. ^{[ 1 ]}

يُطرح دواء لوليتريم ب بسرعة من مصل الدم، ويبلغ عمر النصف له 14 دقيقة. ^{[ 10 ]} يتميز لوليتريم ب بانخفاض ذوبانه، وعادةً ما يُخزن في الدهون بعد تناوله ويُطلق ببطء؛ ولعل هذا هو سبب ظهور تأثيراته ببطء واستمرارها لفترة أطول بعد التوقف عن تناوله. ^{[ 1 ]} كلما زادت الكمية المتناولة، زادت الكمية المخزنة في الدهون. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يستهدف لوليتريم ب قنوات البوتاسيوم ذات الموصلية العالية والمفعلة بالكالسيوم ( قنوات BK )، وخاصة الوحدة الفرعية ألفا (hSlo) من هذه القنوات . ^{[ 1 ]} تفتح هذه القنوات مؤقتًا للسماح للخلايا العصبية بـ"إعادة ضبط" نشاطها بعد إطلاقها؛ يعمل لوليتريم ب على حجبها، مما يمنع الخلية العصبية من إطلاق نشاطها مرة أخرى بعد إزالة استقطابها ، وهو ما يؤدي عند الجرعات المنخفضة إلى رعشة، وعند الجرعات العالية إلى شلل وموت. ^{[ 1 ]}

من المرجح أن يكون موقع ارتباط لوليتريم ب موجودًا في هذه الوحدة الفرعية α. ^{[ 13 ] [ 14 ]} عند إضافة لوليتريم ب، يختفي تيار البوتاسيوم بسرعة، ولا يمكن عكس هذا التثبيط بالغسل (بينما يمكن عكسه مع باكسيلين ). مع ذلك، ينفصل لوليتريم ب ببطء عن موقع الارتباط مع مرور الوقت. يعتمد تثبيط لوليتريم ب على تركيز الكالسيوم. وُجد أن التركيز الذي يحقق نصف التثبيط الأقصى ( IC50 ) لـ _hSlo هو 3.7 ± 0.4 نانومتر. يُعد لوليتريم ب سمًا عصبيًا أقوى في المختبر مقارنةً بباكسيلين . ^{[ 10 ] [ 13 ] [ 14 ]}

يُفضّل لوليتريم ب حجب قنوات BK المفتوحة ، إذ يزداد انجذابه الظاهري ثلاثة أضعاف عند تركيزات الكالسيوم العالية التي تُحفّز فتح هذه القنوات . ^{[ 15 ] [ 16 ]} يختلف تثبيط لوليتريم ب وانجذابه باختلاف تركيز الكالسيوم. يتمتع لوليتريم ب بأعلى انجذاب لقنوات BK عندما يكون احتمال وجودها في حالة مفتوحة مرتفعًا، أي عندما يرتبط الكالسيوم بمواقع الارتباط ذات الانجذاب العالي. ويحدث التثبيط عندما تكون القنوات في حالة مفتوحة. ^{[ 15 ]}

تُقاوم قنوات BK انقباض الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى استرخاء الأوعية. ويؤدي حجب هذه القنوات إلى انقباض الأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم. ^{[ 17 ]} تُعبَّر الوحدة الفرعية ألفا لقناة BK في الأنسجة العضلية والعصبية، وتكثر قنوات BK في الدماغ. ^{[ 18 ]} تُنظِّم قنوات BK إطلاق النواقل العصبية، وشكل جهد الفعل، والإطلاق المتكرر. ^{[ 19 ]} يُمكن أن يُفسِّر تثبيط هذه القنوات زيادة إطلاق النواقل العصبية المُثيرة، مما يؤدي إلى الرعاش، والترنح، وفرط الحساسية، وزيادة انقباض العضلات الملساء في القولون، وزيادة معدل ضربات القلب. ^{[ 5 ] [ 9 ] [ 20 ]}

يُعدّ لوليتريم ب أقوى أفراد عائلة لوليتريم. ^{[ 1 ]} وهو يحتوي على وحدة إندول - ديتربين بالإضافة إلى مجموعة إيبوكسيد تفاعلية . ^{[ 21 ]}

يشبه تركيبه الكيميائي تركيب الباكسيلين، وهو مُحفِّز رعشة ذو صلة. ^{[ 22 ]} توجد عدة أنواع من اللوليتريمات، ويُرمز لها بحرف. ويكمن الاختلاف بينها في موضع وعدد بدائل الأريل والهيدروكسيل ، بالإضافة إلى وجود أو غياب حلقة الإندول (I). ويبدو أن حلقة الإندول ضرورية لحدوث رعشة مطولة. ^{[ 23 ]} يمكن أن تتحول المستقلبات الوسيطة، مثل التربيندولات والباسبالين ، إلى لوليتريمات بإضافة حلقتين (A وB) في الموضع C20-C21 إلى جزء الإندول في الجزيء. ^{[ 24 ]}

يتطلب إنتاج اللوليتريمات - بما في ذلك B - 10 جينات مختلفة ^{[ 25 ]} على موضع واحد (الـيُصنَّف موقع LTM إلى ثلاث مجموعات. تفصل بين هذه المجموعات تسلسلات كبيرة غنية بالأدينين والثايمين. تحتوي المجموعة الأولى على الجينات ltmG وltmK وltmM. وتحتوي المجموعة الثانية على الجينات ltmP وltmF وltmB وltmQ وltmC، بينما تحتوي المجموعة الثالثة على الجينات ltmE وltmJ. أربعة جينات من المجموعة الثانية هي جينات متماثلة وظيفيًا لجينات الباكسيلين، مما يعني أن هذه الجينات تُظهر تسلسلات متماثلة. ويبدو أن الجينات في المجموعة الثالثة فريدة من نوعها لجنس Epichloë . ^{[ 26 ] [ 27 ]} وقد أُجري جزء كبير من هذا البحث في تخليق اللوليتريم بواسطة مجموعة يونغ، بما في ذلك يونغ وآخرون في أعوام 2005 و2006 و2009. وقدّم يونغ وآخرون في عام 2009 تنبؤات بشأن التباين في قدرة تخليق الإندول-ديتربين بين أنواع Epichloë . ^{[ 25 ]}

• بينيتريم أ - سم عصبي فطري ذو بنية مشابهة موجود على عشب الراي