الموروتوكسين

الماوروتوكسين (يُختصر إلى MTX) هو سم ببتيدي مُستخلص من سم عقرب الشاكتويد التونسي Scorpio maurus palmatus ، والذي عُزل منه لأول مرة، ومنه استمد اسمه. يعمل هذا السم عن طريق تثبيط أنواع متعددة من قنوات البوتاسيوم ذات البوابات الفولتية .

الماوروتوكسين هو ببتيد مكون من 34 حمضًا أمينيًا (التسلسل: VSCTGSKDCYAPCRKQTGCPNAKCINKSCKCYGC) مرتبط بأربعة روابط ثنائية الكبريتيد (Cys3-Cys24، Cys9-Cys29، Cys13-Cys19، Cys31-Cys34)، ويتميز بنمط تنظيم غير نمطي مقارنةً بسموم العقارب الأخرى؛ وقد يكون هذا الاقتران غير المعتاد لبقايا السيستين ناتجًا عن وجود البرولينات المتجاورة . يحتوي الببتيد على حلزون ألفا مرتبط برابطتين ثنائيتي الكبريتيد بصفيحة بيتا متوازية مضادة ثنائية السلاسل .

تشكل سموم العقارب أكبر مجموعة من مثبطات قنوات البوتاسيوم (K ⁺ ) وهي أدوات دوائية مفيدة لدراسة قنوات الأيونات ووظائفها.

يقوم الماوروتوكسين (MTX) بحجب قنوات البوتاسيوم ^{المختلفة} :

• قنوات البوتاسيوم الصغيرة الموصلية الحساسة للأبامين والمفعلة ^{بالكالسيوم} ( ^{SK )}
• ^{قنوات البوتاسيوم} المنشطة ^{بالكالسيوم} ذات الموصلية المتوسطة (IK)
• أنواع عديدة من قنوات البوتاسيوم ذات البوابات الفولتية (Kv1.1، Kv1.2، Kv1.3 و Shaker B)

تشير السمات الهيكلية والدوائية لـ MTX إلى أن MTX ينتمي إلى فئة جديدة من مثبطات قنوات البوتاسيوم الطبيعية ^التي تتوسط هيكليًا بين عائلات سموم العقرب لقنوات الصوديوم ⁽ 60-70 بقايا وأربعة جسور ثنائية الكبريتيد) وقنوات البوتاسيوم ⁽ أقل من 40 بقايا وثلاثة جسور ثنائية الكبريتيد).

توجد قنوات البوتاسيوم ذات الموصلية المتوسطة والمفعلة بالكالسيوم (IK) في الأنسجة الطرفية، بما في ذلك الخلايا الظهارية الإفرازية ^وخلايا الدم . ^ومن الأدوار الفسيولوجية الهامة لهذه القنوات المساعدة في الحفاظ على تدرجات كهربائية عالية لنقل أيونات مثل الكالسيوم (Ca2 ⁺ ) بشكل مستمر ، مما يتحكم في تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية . لذا، قد تكون مثبطات قنوات IK من مثبطات المناعة المحتملة لعلاج أمراض المناعة الذاتية (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض التهاب الأمعاء، والتصلب المتعدد).

يُغلق الميثوتريكسات (MTX) منطقة المسام في قنوات البوتاسيوم المختلفة (Kv1.2، IKCa1، Kv1.3) من خلال تكوين تفاعلات قوية بين بقايا الليسين -23 ونمط الجليسين - تيروسين - جليسين - أسبارتات (GYGD) في القناة. وبالتالي، يُغلق الميثوتريكسات هذه القنوات عن طريق الارتباط بالدهليز الخارجي للمسام، مما يُعيق مسار توصيل الأيونات. وعلى الرغم من تشابه بنية مسام قنوات Kv1.1 وKv1.2 وKv1.3، إلا أنها تُظهر حساسية دوائية مختلفة للميثوتريكسات.

• كارلييه، إي، وآخرون ، تأثير سم الموروتوكسين، وهو سم مرتبط بأربعة روابط ثنائية الكبريتيد من عقرب شاكتويد سكوربيو موروس، على قنوات شاكر البوتاسيوم. مجلة أبحاث الببتيدات، 2000. 55(6): ص 419-27.
• كاسل، ن. أ.، وآخرون ، ماوروتوكسين: مثبط قوي لقنوات البوتاسيوم المنشطة بالكالسيوم ذات الموصلية المتوسطة. علم الأدوية الجزيئي، 2003. 63(2): ص. 409-18.
• فو، و.، وآخرون ، محاكاة ديناميكيات براون للتعرف على سم العقرب موروتوكسين بواسطة قنوات أيونات البوتاسيوم ذات البوابات الفولتية. مجلة الفيزياء الحيوية، 2002. 83(5): ص. 2370-85.
• جينسن، بي إس، وآخرون ، قناة البوتاسيوم المنشطة بالكالسيوم ذات الموصلية المتوسطة: هدف محتمل لكبح المناعة. مجلة آراء الخبراء حول الأهداف العلاجية، 2002. 6(6): ص 623-36.
• خراط، ر.، وآخرون ، التخليق الكيميائي وتوصيف سم الموروتوكسين، وهو سم عقرب قصير ذو أربع روابط ثنائية الكبريتيد يعمل على قنوات البوتاسيوم. المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية، 1996. 242(3): ص 491-498.
• مبارك، س.، وآخرون ، سمّ موروتوكسين ذو روابط ثنائية الكبريتيد قياسية مقيدة: استراتيجية مبتكرة للتخليق الكيميائي، وعلم الأدوية، والالتحام بقنوات البوتاسيوم. مجلة الكيمياء البيولوجية، 2003. 278(33): ص. 31095-104.
• روشات، هـ.، وآخرون ، ماوروتوكسين، سم عقرب ذو أربعة روابط ثنائية الكبريتيد يعمل على قنوات البوتاسيوم. توكسيكون، 1998. 36(11): ص. 1609-1611.
• فيسان، ف.، وآخرون ، تحديد مواقع ارتباط الماوروتوكسين على قنوات hKv1.2 و hKv1.3 و hIKCa1. علم الأدوية الجزيئي، 2004. 66(5): ص. 1103-1112.