ساكساجليبتين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

ساكساجليبتين ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري أونجليزا ، هو دواء خافض لسكر الدم يُؤخذ عن طريق الفم ( دواء مضاد لداء السكري ) من فئة مثبطات إنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 (DPP-4) . [ 1 ] [ 2 ] كانت شركة بريستول-مايرز سكويب هي الشركة الوحيدة التي طورت الدواء في مراحله الأولى ؛ وفي عام 2007، انضمت أسترازينيكا إلى بريستول-مايرز سكويب لتطوير المركب النهائي والتعاون في تسويق الدواء.

في أبريل 2016، أضافت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيرًا بشأن زيادة خطر الإصابة بفشل القلب . [ 3 ] استند هذا التحذير إلى بيانات وردت في مقال خلص إلى أن "تثبيط إنزيم DPP-4 باستخدام ساكساجليبتين لم يُؤدِّ إلى زيادة أو نقصان في معدل الأحداث الإقفارية، على الرغم من زيادة معدل دخول المستشفى بسبب فشل القلب. وعلى الرغم من أن ساكساجليبتين يُحسِّن التحكم في مستوى السكر في الدم، إلا أن هناك حاجة إلى اتباع مناهج أخرى للحد من مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى مرضى السكري." [ 4 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم الساكساجليبتين كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع أدوية أخرى لعلاج داء السكري من النوع الثاني . ولا يبدو أنه يُقلل من خطر الإصابة بالنوبات القلبية أو السكتات الدماغية . [ 4 ] أظهرت إحدى الدراسات أن خطر دخول المستشفى بسبب قصور القلب يبلغ 3.5% مقارنةً بـ 2.8% في مجموعة ضابطة تناولت دواءً وهميًا. ومثل مثبطات DPP-4 الأخرى، يتميز الساكساجليبتين بقدرة متواضعة نسبيًا على خفض مستوى الهيموجلوبين السكري (HbA1c)، ويرتبط بخطر منخفض نسبيًا للإصابة بنقص سكر الدم، ولا يُسبب زيادة في الوزن. [ 4 ] [ 5 ]

أدى الساكساجليبتين إلى تحسين متوسط ​​مستويات الهيموجلوبين السكري (HbA1c ) (مقارنةً بالدواء الوهمي) في تجربة استمرت 24 أسبوعًا على مرضى السكري من النوع الثاني. [ 6 ] وكان العلاج المركب بالساكساجليبتين والميتفورمين أكثر فعالية من العلاج الأحادي بالساكساجليبتين أو الميتفورمين. [ 6 ] وعند تقييم الفوائد النسبية لزيادة جرعة السلفونيل يوريا أو إضافة الساكساجليبتين في دراسة شملت 768 مريضًا، تبين أن العلاجات المركبة لها تأثير أكبر بكثير على مستوى سكر الدم الصائم من زيادة جرعة الغليبنكلاميد المختبرة وحدها. [ 7 ]

الآثار الجانبية

هناك خطر متزايد لانخفاض نسبة السكر في الدم لدى الأشخاص الذين يتناولون السلفونيل يوريا . [ 8 ]

لوحظت ثلاثة تفاعلات ضائرة بنسبة أعلى في مجموعة الساكساجليبتين مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي. الجدول 1: التفاعلات الضائرة (بغض النظر عن تقييم الباحث للعلاقة السببية) في التجارب المضبوطة بالدواء الوهمي* تم الإبلاغ عنها لدى ≥ 5% من المرضى الذين عولجوا بدواء أونجليزا (أقراص الساكساجليبتين) بجرعة 5  ملغ، وكانت أكثر شيوعًا من المرضى الذين عولجوا بالدواء الوهمي. [ 9 ]

عدد المرضى (%)
أونجليزا ٥  ملغ ن=٨٨٢عدد المرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي = 799
عدوى الجهاز التنفسي العلوي68 (7.7)61 (7.6)
التهاب المسالك البولية60 (6.8)49 (6.1)
صداع57 (6.5)47 (5.9) [ 9 ]
  • تتضمن التجارب الخمس المضبوطة بالغفل تجربتين للعلاج الأحادي وتجربة واحدة للعلاج المركب الإضافي بكل من الأدوية التالية: ميتفورمين، ثيازوليدينديون، أو غليبوريد. يوضح الجدول بيانات 24 أسبوعًا بغض النظر عن التدخل العلاجي لخفض مستوى السكر في الدم. [ 9 ]

في فبراير 2012، وزّعت شركة بريستول-مايرز/أسترازينيكا معلومات إضافية حول سلامة استخدام ساكساجليبتين في جنوب أفريقيا. سيتم تعديل النشرة الداخلية للدواء لتناسب جنوب أفريقيا. ستشمل موانع الاستخدام الآن تاريخًا من الحساسية تجاه ساكساجليبتين (أو أي مثبط آخر لإنزيم DPP4) بالإضافة إلى التهاب البنكرياس. وقد شملت الأعراض الجانبية التي تم الإبلاغ عنها تلقائيًا في جنوب أفريقيا التأق، والوذمة الوعائية، والتهاب البنكرياس الحاد.

في دراسةٍ لتقييم نتائج القلب والأوعية الدموية، أدى العلاج بالساكساجليبتين إلى زيادة طفيفة في خطر دخول المستشفى بسبب قصور القلب. [ 4 ] قد يُسبب الساكساجليبتين ألمًا في المفاصل قد يكون شديدًا ومُعيقًا. [ 10 ] قد يزيد الساكساجليبتين من خطر الإصابة بقصور القلب. [ 11 ]

مدى التحمل

وقد تم تحمل كل من العلاج الأحادي والعلاج المركب مع عوامل أخرى بشكل عام بشكل جيد في التجارب السريرية. [ 6 ]

التهاب البنكرياس وسرطان البنكرياس

تم اقتراح وجود ارتباط بين مثبطات DPP-IV ومشاكل البنكرياس، استنادًا بشكل رئيسي إلى تقارير حالات مرتبطة بمثبط DPP-IV سيتاغليبتين والعديد من محاكيات الإنكريتين، بما في ذلك إكسيناتيد . وأفادت دراسة أجريت عام 2013 على مثبط DPP-4 سيتاغليبتين بوجود "تغيرات مقلقة في بنكرياس الفئران قد تؤدي إلى سرطان البنكرياس". [ 12 ] وأفادت ورقة بحثية ثانية لنفس المؤلفين بزيادة في الآفات ما قبل السرطانية في بنكرياس المتبرعين بالأعضاء الذين تناولوا مثبطات GLP-1. [ 13 ] واستجابةً لهذه التقارير، أجرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية مراجعات مستقلة لجميع البيانات السريرية وما قبل السريرية المتعلقة بالارتباط المحتمل بين مثبطات DPP-IV وسرطان البنكرياس. في رسالة مشتركة إلى مجلة نيو إنجلاند الطبية، ذكرت الوكالتان أن "الوكالتين تتفقان على أن الادعاءات المتعلقة بوجود علاقة سببية بين الأدوية القائمة على الإنكريتين والتهاب البنكرياس أو سرطان البنكرياس، كما ورد مؤخرًا في الأدبيات العلمية ووسائل الإعلام، لا تتوافق مع البيانات الحالية. لم تتوصل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية إلى استنتاج نهائي حتى الآن بشأن هذه العلاقة السببية. على الرغم من أن مجمل البيانات التي تمت مراجعتها تبعث على الاطمئنان، إلا أن التهاب البنكرياس سيظل يُعتبر خطرًا مرتبطًا بهذه الأدوية إلى حين توفر المزيد من البيانات؛ وتواصل الوكالتان التحقيق في هذه الإشارة المتعلقة بالسلامة." [ 14 ]

تم رفع دعاوى قضائية يدعي فيها المدعون الذين أصيبوا بسرطان البنكرياس أن مثبطات DPP-IV أو الإنكريتينات كان لها دور سببي في تطور سرطاناتهم. [ 15 ]

إنتاج

تُصنّع شركة بريستول-مايرز سكويب الساكساجليبتين عن طريق تفاعل اقتران الأميد بين N-Boc-3-هيدروكسي أدامانتيل جليسين ( 2 ) وميثانوبروليناميد ( 3 ) مع EDC . يتوفر المركب الأول تجاريًا، بينما يتوفر المركب الثاني على شكل نظير N-Boc. يُجفف جزء البروليناميد لاحقًا باستخدام أنهيدريد ثلاثي فلورو أسيتيك للحصول على السيانيد على شكل إستر ثلاثي فلورو أسيتات، والذي يُحلل مائيًا. إزالة مجموعة الحماية Boc ، متبوعةً بمعادلة الناتج، تُعطي المنتج المطلوب ( 1 ): [ 16 ]

علم الأدوية

ينتمي الساكساجليبتين إلى فئة من أدوية السكري تُسمى مثبطات إنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 (DPP-4). إنزيم DPP-4 هو إنزيم يُحلل هرمونات الإنكريتين . وبصفته مثبطًا لإنزيم DPP-4 ، يُبطئ الساكساجليبتين من تحلل هرمونات الإنكريتين، مما يزيد من مستواها في الجسم. هذه الزيادة في هرمونات الإنكريتين هي المسؤولة عن التأثيرات المفيدة للساكساجليبتين، بما في ذلك زيادة إنتاج الأنسولين استجابةً للوجبات وتقليل معدل استحداث الجلوكوز في الكبد. [ 17 ]

يُعتقد أن دور ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 في تنظيم مستوى الجلوكوز في الدم يتمثل في تحلل GIP [ 18 ] وتحلل GLP-1 . [ 18 ] [ 19 ]

لأن هرمونات الإنكريتين تكون أكثر نشاطًا استجابة لارتفاع مستويات السكر في الدم (وتكون أقل نشاطًا استجابة لانخفاض نسبة السكر في الدم)، فإن خطر انخفاض نسبة السكر في الدم بشكل خطير (نقص السكر في الدم) يكون منخفضًا مع العلاج الأحادي بالساكساجليبتين.

الترخيص

تم تقديم طلب دواء جديد للساكساجليبتين لعلاج مرض السكري من النوع 2 إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في يونيو 2008. وقد استند إلى برنامج لتطوير الأدوية يتضمن 8 تجارب عشوائية:  دراسة واحدة من المرحلة الثانية لتحديد الجرعة (2.5-100 ملغ/يوم)؛ و6 تجارب مضبوطة من المرحلة الثالثة لمدة 24 أسبوعًا مع متابعة إضافية مضبوطة من 12 إلى 42 شهرًا، مع إخفاء مزدوج طوال فترة التجربة؛ وتجربة واحدة لمدة 12 أسبوعًا لآلية العمل مع فترة متابعة لمدة عامين. [ 20 ] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء ساكساجليبتين تحت الاسم التجاري أونجليزا في 31 يوليو/تموز 2009. [ 21 ] رُخِّص استخدام ساكساجليبتين في جميع أنحاء الاتحاد الأوروبي من قِبَل وكالة الأدوية الأوروبية في 1 ديسمبر/كانون الأول 2009. [ 22 ] أعلنت شركة بريستول-مايرز سكويب في 27 ديسمبر/كانون الأول 2006 أن شركة أوتسوكا للأدوية مُنحت حقوقًا حصرية لتطوير وتسويق المركب في اليابان. وبموجب اتفاقية الترخيص، ستتحمل أوتسوكا جميع تكاليف التطوير، لكن بريستول-مايرز سكويب تحتفظ بحقوق الترويج المشترك لساكساجليبتين مع أوتسوكا في اليابان. [ 23 ] علاوة على ذلك، في 11 يناير/كانون الثاني 2007، أُعلن أن بريستول-مايرز سكويب وأسترازينيكا ستعملان معًا لإكمال تطوير الدواء وتسويقه لاحقًا. [ 24 ]

مراجع

  1. ↑ أوجيري دي جيه، روبل جيه إيه، بيتيبينر دي إيه، ماغنين دي آر، خانا إيه، روبرتسون جيه جي، وآخرون  . (يوليو 2005). "اكتشاف ودراسة الخصائص ما قبل السريرية لساكساجليبتين (BMS-477118): مثبط قوي وفعال طويل الأمد لإنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز IV، يُعطى عن طريق الفم، لعلاج داء السكري من النوع الثاني". مجلة الكيمياء الطبية . 48 (15): 5025-5037 . doi : 10.1021/jm050261p . PMID 16033281 . 
  2. ↑ "بريستول، تاكيدا للأدوية تقدم بدائل لدواء جانوفيا (تحديث 2)" . بلومبيرغ . 7 يونيو 2008.
  3. ↑ "تنبيهات السلامة للمنتجات الطبية البشرية - أدوية السكري التي تحتوي على ساكساجليبتين وألوجليبتين: بيان سلامة الأدوية - خطر الإصابة بفشل القلب" . www.fda.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 أبريل 2016 .
  4. 1 2 3 4 سكيريكا بي إم، بهات دي إل، براونوالد إي، ستيج بي جي، ديفيدسون جيه، هيرشبيرج بي، وآخرون . (أكتوبر 2013). "ساكساغليبتين وتأثيره على صحة القلب والأوعية الدموية لدى مرضى السكري من النوع الثاني". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 369 (14): 1317-1326 . doi : 10.1056/nejmoa1307684 . hdl : 10044/1/40070 . PMID 23992601. S2CID 5080046 .   
  5. ↑ علي س، فونسيكا ف (يناير 2013). "نظرة عامة على الساكساجليبتين: تركيز خاص على السلامة والآثار الجانبية". رأي الخبراء في سلامة الأدوية . 12 (1): 103-109 . doi : 10.1517/14740338.2013.741584 . PMID 23137182. S2CID 12634714 .  
  6. 1 2 3 ديلون إس ، ويبر جيه (أكتوبر 2009). "ساكساغليبتين". الأدوية . 69 (15): 2103-2114 . doi : 10.2165/11201170-000000000-00000 . PMID 19791828. S2CID 243454677 .  
  7. ↑ "أدوية جديدة: ساكساجليبتين" . مجلة Australian Prescriber (34): 89-91 . يونيو 2011. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2014. تم الاطلاع عليه في 17 يونيو 2011 .
  8. ↑ سالفو إف، مور إن، أرنو إم، روبنسون بي، راشي إي، دي بونتي إف، وآخرون . (مايو 2016). " إضافة مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 إلى السلفونيل يوريا وخطر نقص سكر الدم: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . المجلة الطبية البريطانية . 353 i2231. doi : 10.1136/bmj.i2231 . PMC 4854021. PMID 27142267 .   
  9. 1 2 3 "أونغليزا" . RxList . تم الاسترجاع في 31 يناير 2012 .
  10. ↑ "مثبطات DPP-4 لمرض السكري من النوع الثاني: بيان سلامة الأدوية - قد تسبب آلامًا شديدة في المفاصل" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 28 أغسطس 2015. مؤرشف من الأصل في 9 ديسمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 1 سبتمبر 2015 .
  11. ↑ «بيان سلامة الأدوية الصادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: إدارة الغذاء والدواء تضيف تحذيرات بشأن خطر الإصابة بفشل القلب إلى ملصقات أدوية السكري من النوع الثاني التي تحتوي على ساكساجليبتين وألوجليبتين» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ١٢ يناير ٢٠١٧. مؤرشف من الأصل في ١٣ ديسمبر ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ١١ أغسطس ٢٠٢٠ .
  12. ↑ ماتفينكو إيه في، دراي إس، كوكس إتش آي، موشتاغيان إيه، غورلو تي، غلاسو آر، وآخرون . (يوليو 2009). "التأثيرات الهرمونية المفيدة والتأثيرات الخارجية الضارة للسيتاغليبتين في نموذج الفئران المعدلة وراثيًا المصابة بداء السكري من النوع الثاني والمُعبِّرة عن عديد الببتيد النشواني لجزر لانغرهانس البشرية: التفاعلات مع الميتفورمين" . داء السكري . 58 (7): 1604-1615 . doi : 10.2337/db09-0058 . PMC 2699878. PMID 19403868 .   
  13. ↑ باتلر إيه إي، كامبل-تومسون إم، جورلو تي، داوسون دي دبليو، أتكينسون إم، باتلر بي سي (يوليو 2013). "توسع ملحوظ في البنكرياس الإفرازي والداخلي مع العلاج بالإينكريتين لدى البشر الذين يعانون من زيادة في خلل التنسج الإفرازي للبنكرياس واحتمالية الإصابة بأورام الغدد الصماء العصبية المنتجة للجلوكاجون" . داء السكري . 62 (7): 2595-2604 . doi : 10.2337/db12-1686 . PMC 3712065. PMID 23524641 .  
  14. ↑ إيغان إيه جي، بلايند إي، دوندر كيه، دي غريف بي إيه، هامر بي تي، بورسييه تي، روزبراو سي (فبراير 2014). "سلامة البنكرياس للأدوية القائمة على الإنكريتين - تقييم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 370 (9): 794-797 . doi : 10.1056/NEJMp1314078 . PMID 24571751 . 
  15. ↑ "فيما يتعلق بدعوى مسؤولية منتجات محاكيات الإنكريتين" (ملف PDF) . اللجنة القضائية الأمريكية المعنية بالتقاضي متعدد التخصصات. 26 أغسطس/آب 2013. تاريخ الاطلاع: 26 أغسطس/آب 2013 .
  16. ↑ سكوت إيه إس، غريغوري إس جيه، سيرجي كيه، شيلي إيه آر، تروك في، روبرت إي دبليو (2009). "تحضير ساكساجليبتين، مثبط جديد لـ DPP-IV". أبحاث وتطوير العمليات العضوية 13 (6): 1169-1176 . doi : 10.1021/op900226j .
  17. ↑ إيميد تي في. "أونغليزا" . إيميد تي في . كلينيرو، إنك. مؤرشف من الأصل في 14 يونيو 2021.
  18. 1 2 مينتلين ر، غالويتز ب، شميدت و.إ. (يونيو 1993). "إنزيم ثنائي الببتيديل ببتيداز الرابع يُحلل الببتيد المثبط للمعدة، والببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1(7-36) أميد، وببتيد الهيستيدين ميثيونين، وهو المسؤول عن تحللها في مصل الدم البشري" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 214 (3): 829-835 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17986.x . PMID 8100523 . 
  19. ↑ أهرين ب، لاندين-أولسون م، جانسون ب أ، سفينسون م، هولمز د، شفايتزر أ (مايو 2004). "تثبيط إنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 يقلل من نسبة السكر في الدم، ويحافظ على مستويات الأنسولين، ويقلل من مستويات الجلوكاجون في داء السكري من النوع الثاني". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 89 (5): 2078-2084 . doi : 10.1210/jc.2003-031907 . PMID 15126524 . 
  20. ↑ فريدريك ر، ألكسندر جيه إتش، فيدوريك إف تي، دونوفان إم، بيرغليند إن، هاريس إس، وآخرون . (مايو 2010). "تقييم منهجي للنتائج القلبية الوعائية في برنامج تطوير دواء ساكساجليبتين لمرض السكري من النوع الثاني". طب الدراسات العليا . 122 (3): 16-27 . doi : 10.3810/pgm.2010.05.2138 . PMID 20463410. S2CID 10975424 .   
  21. ↑ صحيفة التلغراف (2 أغسطس 2009). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء لمرض السكري من شركتين محليتين" . شركة ووستر تلغراف آند غازيت. مؤرشف من الأصل بتاريخ 7 أغسطس 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 أغسطس 2009 .
  22. ↑ "تقرير تقييم دواء أونجليزا" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية .
  23. ↑ «أعلنت شركتا بريستول-مايرز سكويب وأوتسوكا للأدوية المحدودة عن اتفاقية ترخيص حصرية لمركب ساكساجليبتين لعلاج داء السكري في اليابان» (بيان صحفي). بريستول-مايرز سكويب. 27 ديسمبر 2006. تاريخ الاطلاع: 27 ديسمبر 2006 .
  24. ↑ "أسترازينيكا تتعاون مع بريستول-مايرز لتطوير أدوية لمرض السكري" . صحيفة ديلاوير نيوز جورنال. أسوشيتد برس. 11 يناير 2007. مؤرشف من الأصل في 30 سبتمبر 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 يناير 2007 .