يوبيكويتين كاربوكسيل-تيرمينال هيدرولاز L1

إنزيم يوبيكويتين كاربوكسي-تيرمينال هيدرولاز L1 ( EC 3.1.2.15 ، يوبيكويتين سي-تيرمينال هيدرولاز ، UCH-L1 ) هو إنزيم مزيل لليوبيكويتين .

يُعدّ UCH-L1 أحد أفراد عائلة جينية تُحلّل منتجاتها جزيئات صغيرة من اليوبيكويتين الموجودة في الطرف الكربوكسيلي لتكوين مونومر اليوبيكويتين. ويُعبّر عن UCH-L1 بشكلٍ خاص في الخلايا العصبية وخلايا الجهاز العصبي الصماوي المنتشر وأورامه. وهو موجود بكثرة في جميع الخلايا العصبية (يُمثّل 1-2% من إجمالي بروتين الدماغ)، ويُعبّر عنه بشكلٍ خاص في الخلايا العصبية والخصيتين/المبيضين. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يحتوي الثلاثي التحفيزي لـ UCH-L1 على السيستين في الموضع 90، والأسبارتات في الموضع 176، والهيستيدين في الموضع 161، وهي المسؤولة عن نشاطه الهيدرولازي. ^{[ 7 ]}

يُعتقد أن طفرة نقطية ( I93M) في الجين المشفر لهذا البروتين هي سبب مرض باركنسون في إحدى العائلات الألمانية، على الرغم من أن هذه النتيجة مثيرة للجدل، إذ لم يتم العثور على مرضى آخرين مصابين بمرض باركنسون يحملون هذه الطفرة. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

علاوة على ذلك، وُجد أن تعدد الأشكال الجينية (S18Y) في هذا الجين مرتبط بانخفاض خطر الإصابة بمرض باركنسون. ^{[ 10 ]} وقد ثبت تحديدًا أن لهذا التعدد نشاطًا مضادًا للأكسدة. ^{[ 11 ]}

تتمثل إحدى الوظائف الوقائية المحتملة الأخرى لبروتين UCH-L1 في قدرته على تثبيت أحادي اليوبيكويتين ، وهو مكون مهم في نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم . يُعتقد أن UCH-L1، من خلال تثبيت وحدات اليوبيكويتين الأحادية وبالتالي منع تحللها، يزيد من كمية اليوبيكويتين المتاحة للارتباط بالبروتينات المُخصصة للتحلل بواسطة البروتيازوم. ^{[ 12 ]}

يرتبط هذا الجين أيضًا بمرض الزهايمر ، وهو ضروري لوظائف المشابك العصبية والوظائف الإدراكية الطبيعية . ^{[ 13 ]} يؤدي فقدان بروتين Uchl1 إلى زيادة قابلية خلايا بيتا البنكرياسية للموت الخلوي المبرمج، مما يشير إلى أن هذا البروتين يلعب دورًا وقائيًا في الخلايا العصبية الصماء، ويوضح وجود صلة بين داء السكري والأمراض التنكسية العصبية. ^{[ 14 ]}

يُظهر المرضى المصابون بالتنكس العصبي المبكر، والذين كانت الطفرة المسببة لهم في جين UCHL1 (وتحديداً، نطاق ربط اليوبيكويتين، E7A)، أعراض العمى، وترنح المخيخ، والرأرأة، واختلال وظائف العمود الظهري، واختلال وظائف الخلايا العصبية الحركية العلوية. ^{[ 15 ]}

على الرغم من أن التعبير عن بروتين UCH-L1 يقتصر على الخلايا العصبية وأنسجة الخصية/المبيض، فقد وُجد أنه يُعبَّر عنه في بعض سلالات خلايا أورام الرئة. ^{[ 16 ]} يرتبط هذا التعبير غير الطبيعي عن UCH-L1 بالسرطان، مما أدى إلى تصنيفه كجين ورمي . [ ^{17 ] علاوة} على ذلك، توجد أدلة على أن UCH-L1 قد يلعب دورًا في إمراضية التهاب كبيبات الكلى الغشائي، حيث لوحظ التعبير الجديد عن UCH-L1 في الخلايا القدمية في نموذج الفئران PHN، وهو نموذج لالتهاب كبيبات الكلى الغشائي البشري. ^{[ 18 ]} يُعتقد أن هذا التعبير عن UCH-L1 يحفز، جزئيًا على الأقل، تضخم الخلايا القدمية. ^{[ 19 ]}

يمتلك بروتين UCH-L1 البشري والبروتين UCHL3، المرتبط به ارتباطًا وثيقًا ، أحد أكثر هياكل العقد تعقيدًا التي تم اكتشافها حتى الآن في البروتينات، حيث يحتوي على خمسة تقاطعات عقدية. ويُعتقد أن بنية العقدة قد تزيد من مقاومة البروتين للتحلل في البروتيازوم . ^{[ 20 ] [ 21 ]}

قد يكون شكل بروتين UCH-L1 مؤشرًا هامًا على الحماية العصبية أو المرضية. على سبيل المثال، ثبت أن ثنائي UCH-L1 يُظهر نشاطًا إنزيميًا مُمرضًا محتملًا، وقد يؤدي إلى الزيادة المذكورة سابقًا في تجمع ألفا-سينوكلين. ^{[ 22 ]} كما ثبت أن تعدد الأشكال S18Y لبروتين UCH-L1 أقل عرضة للثنائية. ^{[ 12 ]}

لقد ثبت أن إنزيم يوبيكويتين كاربوكسيل-تيرمينال هيدرولاز L1 يتفاعل مع الوحدة الفرعية 5 من نظير التكوين الضوئي COP9 . ^{[ 23 ]}

وقد ثبت أيضاً أن بروتين UCH-L1 يتفاعل مع بروتين ألفا-سينوكلين ، وهو بروتين آخر متورط في مرض باركنسون . ويُعزى هذا التفاعل إلى نشاطه كإنزيم ليغاز اليوبيكويتين، والذي قد يكون مرتبطاً بالطفرة المرضية I93M في الجين. ^{[ 22 ]}

أظهرت الدراسات الحديثة أن بروتين UCH-L1 يتفاعل مع إنزيم E3 ليغاز، باركين . وقد ثبت أن باركين يرتبط ببروتين UCH-L1 ويضيف إليه جزيئات اليوبيكويتين لتعزيز تحلله في الليزوزومات . ^{[ 24 ]}

• إنزيم يوبيكويتين كاربوكسيل-تيرمينال إستراز L3 — الجين UCHL3
• ألفا سينوكلين
• مرض باركنسون
• البروتيازوم

• يوبيكويتين + كاربوكسي-تيرمينال + هيدرولاز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P09936 (إنزيم هيدرولاز الكربوكسيل الطرفي لليوبيكويتين L1) في PDBe-KB .