إنزيم إزالة اليوبيكويتين

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة
يرتبط بروتين USP21 (باللون الأزرق) تساهميًا بثنائي يوبيكويتين ألدهيد الخطي (باللون الأخضر). يبرز الطرف الكربوكسيلي لليوبيكويتين من خلال الموقع النشط لبروتين USP21 (أسفل اليمين).
يوبيكويتين-AMC ، ركيزة فلورية لمجموعة واسعة من إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs).

إنزيمات إزالة اليوبيكويتين ( DUBs )، والمعروفة أيضًا باسم ببتيدازات إزالة اليوبيكويتين ، أو إيزوبيبتيدازات إزالة اليوبيكويتين ، أو ديوبيكويتيناز ، أو بروتيازات اليوبيكويتين ، أو هيدرولازات اليوبيكويتين ، أو إيزوبيبتيدازات اليوبيكويتين ، هي مجموعة كبيرة من البروتيازات [ 1 ] التي تفصل اليوبيكويتين عن البروتينات. [ 2 ] يرتبط اليوبيكويتين بالبروتينات لتنظيم تحللها عبر البروتيازوم والليزوزوم ؛ وتنسيق التموضع الخلوي للبروتينات؛ وتنشيطها وتعطيلها؛ وتعديل التفاعلات بين البروتينات . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] تستطيع إنزيمات إزالة اليوبيكويتين عكس هذه التأثيرات عن طريق فصل الرابطة الببتيدية أو الإيزوببتيدية بين اليوبيكويتين وبروتين الركيزة الخاص به. يوجد لدى البشر ما يقارب 100 جين DUB، والتي يمكن تصنيفها إلى فئتين رئيسيتين: بروتيازات السيستين والبروتيازات المعدنية . تشمل بروتيازات السيستين بروتيازات خاصة باليوبيكويتين (USPs)، وهيدرولازات الطرف الكربوكسيلي لليوبيكويتين (UCHs)، وبروتيازات نطاق ماتشادو-جوزيفين (MJDs)، وبروتيازات أورام المبيض (OTU). أما مجموعة البروتيازات المعدنية فتضم فقط بروتيازات نطاق Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N-terminal+ (MPN+) (JAMM). [ 2 ]

الصفوف الدراسية

يوجد لدى البشر 102 جينًا يُحتمل أن تكون مسؤولة عن إزالة اليوبيكويتين (DUB)، ويمكن تصنيفها إلى فئتين رئيسيتين: بروتيازات السيستين والبروتيازات المعدنية . تشمل هذه الفئة 58 بروتيازًا متخصصًا باليوبيكويتين (USPs)، و4 هيدرولازات طرفية كربونية لليوبيكويتين (UCHs)، و5 بروتيازات نطاق ماتشادو-جوزيفين (MJDs)، و14 بروتيازًا لأورام المبيض (OTU)، و14 جينًا تحتوي على نطاق Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N-terminal+ (MPN+) (JAMM). يُتوقع أن يكون 11 من هذه البروتينات غير وظيفي، مما يترك 79 إنزيمًا وظيفيًا. [ 6 ] في الخميرة، تُعرف البروتيازات المتخصصة باليوبيكويتين باسم بروتيازات معالجة اليوبيكويتين (UBPs).

بروتيازات السيستين

توجد ست عائلات رئيسية من إنزيمات السيستين بروتياز DUBs: [ 7 ]

توجد أيضًا مجموعة افتراضية غير معروفة من إنزيمات DUB تسمى عائلة الببتيدازات ذات طية البابايين المبدلة لفيروسات الحمض النووي المزدوج وحقيقيات النوى (PPPDEs)، والتي إذا ثبت أنها إنزيمات DUB حقيقية، فستكون السابعة في فئة بروتياز السيستين. [ 11 ]

الميتالوبروتياز

ترتبط بروتينات عائلة Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N-terminal+ (MPN+) (JAMM) بالزنك، وبالتالي فهي بروتينات معدنية. [ 7 ]

دور إنزيمات إزالة اليوبيكويتين

التمثيل التخطيطي لوظيفة DUBs

تؤدي إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs) أدوارًا متعددة في مسار اليوبيكويتين. ومن أبرز وظائفها إزالة سلاسل اليوبيكويتين الأحادي والمتعدد من البروتينات. تُعد هذه التعديلات تعديلًا ما بعد الترجمة (إضافة إلى البروتين بعد اكتمال ترجمته)، حيث تُضاف جزيئات اليوبيكويتين المفردة أو سلاسل اليوبيكويتين إلى بقايا الليسين في البروتين المستهدف. تُضاف هذه التعديلات إلى البروتينات بواسطة آلية اليوبيكويتين، وهي: إنزيمات تنشيط اليوبيكويتين (E1)، وإنزيمات اقتران اليوبيكويتين (E2)، وإنزيمات ربط اليوبيكويتين (E3). والنتيجة هي ارتباط اليوبيكويتين ببقايا الليسين برابطة إيزوببتيدية . [ 12 ] تتأثر البروتينات بهذه التعديلات بعدة طرق: فهي تنظم تحلل البروتينات عبر البروتيازوم والليزوزوم ، وتنسق التموضع الخلوي للبروتينات، وتنشط البروتينات وتثبطها. وتُعدِّل تفاعلات البروتين-بروتين . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] تلعب إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs) دورًا مُعاكسًا في هذا المحور عن طريق إزالة هذه التعديلات، وبالتالي عكس مصير البروتينات. [ 2 ] بالإضافة إلى ذلك، يتمثل دورٌ أقل فهمًا لإنزيمات إزالة اليوبيكويتين في شطر البروتينات الشبيهة باليوبيكويتين مثل SUMO و NEDD8 . قد تمتلك بعض إنزيمات إزالة اليوبيكويتين القدرة على شطر روابط الأيزوببتيد بين هذه البروتينات وبروتينات الركيزة. [ 13 ]

تُفعّل هذه الإنزيمات اليوبيكويتين عن طريق التحلل البروتيني (تفكيك) الأشكال غير النشطة من اليوبيكويتين. يُشفّر اليوبيكويتين في الثدييات بواسطة أربعة جينات مختلفة: UBA52 و RPS27A و UBB و UBC . وتوجد مجموعة مماثلة من الجينات في حقيقيات النوى الأخرى، مثل الخميرة. يُنتج الجينان UBA52 وRPS27A يوبيكويتينًا مُلتحمًا بالبروتينات الريبوزومية ، بينما يُنتج الجينان UBB وUBC متعدد اليوبيكويتين (سلسلة من اليوبيكويتين مُرتبطة بنهايتيها الكربوكسيلية والنيتروجينية ) . [ 14 ] [ 15 ] تقوم إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs) بفصل اليوبيكويتين عن هذه البروتينات، مُنتجةً وحدات مفردة نشطة من اليوبيكويتين. [ 2 ]

تقوم إنزيمات DUB أيضًا بفصل بروتينات اليوبيكويتين المفردة التي ربما ارتبطت ذيولها الطرفية C بشكل عرضي بنيوكليوفيلات خلوية صغيرة . [ 2 ] قد تتشكل هذه الأميدات والثيوإسترات من اليوبيكويتين أثناء تفاعلات اليوبيكويتين القياسية بواسطة سلسلة E1-E2-E3. يُعد الجلوتاثيون والبوليامينات من النيوكليوفيلات التي قد تهاجم رابطة الثيوإستر بين اليوبيكويتين وهذه الإنزيمات. يُعد إنزيم هيدرولاز الطرف C لليوبيكويتين مثالًا على إنزيمات DUB التي تحلل هذه الروابط بنطاق واسع من التخصص. [ 13 ] [ 16 ]

تقوم إنزيمات DUB بقطع سلاسل البولي يوبيكويتين الحرة لإنتاج أحادي اليوبيكويتين. قد تُنتَج هذه السلاسل بواسطة آلية E1-E2-E3 في الخلية دون الحاجة إلى أي بروتين ركيزة. يُعد ناتج قطع اليوبيكويتين عن الركيزة مصدرًا آخر للبولي يوبيكويتين الحر. إذا قطعت إنزيمات DUB قاعدة سلسلة البولي يوبيكويتين المرتبطة ببروتين، فإن السلسلة بأكملها ستصبح حرة وتحتاج إلى إعادة تدويرها بواسطة إنزيمات DUB. [ 2 ]

النطاقات

النطاق التحفيزي لبروتين USP7. يمكن تصور النطاقات التحفيزية لبروتينات USP على أنها أصابع اليد، راحة اليد والإبهام. يتناسب اليوبيكويتين مع راحة اليد، حيث يبرز طرفه الكربوكسيلي بين الإبهام وراحة اليد.

تحتوي إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs) غالبًا على نطاق تحفيزي محاط بنطاق واحد أو أكثر من النطاقات المساعدة، يساهم بعضها في التعرف على الهدف. تشمل هذه النطاقات الإضافية نطاق DUSP (نطاق موجود في بروتيازات اليوبيكويتين النوعية)؛ ونطاق UBL (نطاق شبيه باليوبيكويتين)؛ ونطاق MATH (نطاق التماثل بين الميبرين وTRAF)؛ ونطاق ZnF-UBP (نطاق بروتياز اليوبيكويتين النوعي ذو الأصابع الزنكية)؛ ونطاق ZnF-MYND (نطاق النخاعي، العصبي، وDEAF1 ذو الأصابع الزنكية)؛ ونطاق UBA (نطاق مرتبط باليوبيكويتين)؛ ونطاق CS (نطاق CHORD-SGT1)؛ ونطاق MIT (نطاق التفاعل مع الأنابيب الدقيقة والنقل)؛ ونطاق شبيه بالرودانيز؛ ونطاق TBC/RABGAP؛ ونطاق B-box. [ 6 ] [ 17 ]

المجال التحفيزي

يُصنّف النطاق التحفيزي لإنزيمات DUBs إلى مجموعات محددة؛ USPs، وOTUs، وMJDs، وUCHs، وMPN+/JAMMs. تُصنّف المجموعات الأربع الأولى ضمن بروتيازات السيستين ، بينما تُصنّف المجموعة الأخيرة ضمن بروتيازات الزنك المعدنية . تُشبه إنزيمات DUBs من نوع بروتياز السيستين إنزيم البابايين ، وبالتالي لها آلية عمل مماثلة. تستخدم هذه الإنزيمات ثنائيات أو ثلاثيات تحفيزية (تتكون إما من حمضين أمينيين أو ثلاثة ) لتحفيز تحلل روابط الأميد بين اليوبيكويتين والركيزة. تشمل بقايا الموقع النشط التي تُساهم في النشاط التحفيزي لإنزيمات DUBs من نوع بروتياز السيستين: السيستين (في الثنائيات/الثلاثيات)، والهيستيدين (في الثنائيات/الثلاثيات)، والأسبارتات أو الأسباراجين (في الثلاثيات فقط). يتم استقطاب الهيستيدين بواسطة الأسبارتات أو الأسباراجين في الثلاثيات التحفيزية، أو بطرق أخرى في الثنائيات. يُخفّض هذا البقايا المستقطبة قيمة pKa للسيستين، مما يسمح له بشن هجوم نيوكليوفيلي على الرابطة الإيزوببتيدية بين الطرف الكربوكسيلي لليوبيكويتين والليسين الموجود في الركيزة . تُنسّق البروتيازات المعدنية أيونات الزنك مع بقايا الهيستيدين والأسبارتات والسيرين ، مما يُنشّط جزيئات الماء ويسمح لها بمهاجمة الرابطة الإيزوببتيدية. [ 18 ] [ 19 ]

يو بي إل

تتشابه نطاقات اليوبيكويتين (UBL) في بنيتها (طيّها) مع اليوبيكويتين، باستثناء افتقارها لبقايا الجليسين الطرفية. يُقترح أن 18 من بروتينات USP تحتوي على نطاقات UBL. يوجد نوعان آخران فقط من إنزيمات DUBs خارج مجموعة USP يحتويان على نطاقات UBL: OTU1 و VCPIP1 . تحتوي بروتينات USP4 وUSP7 وUSP11 وUSP15 وUSP32 وUSP40 وUSP47 على نطاقات UBL متعددة. في بعض الأحيان، تكون نطاقات UBL متجاورة، كما هو الحال في USP7 حيث توجد 5 نطاقات UBL متجاورة في الطرف الكربوكسيلي . تحتوي بروتينات USP4 وUSP6 وUSP11 وUSP15 وUSP19 وUSP31 وUSP32 وUSP43 على نطاقات UBL مُدمجة في النطاق التحفيزي. تختلف وظائف نطاقات UBL بين بروتينات USP، ولكنها تُنظم عادةً النشاط التحفيزي لبروتينات USP. يمكنها تنسيق التموضع في البروتيازوم (USP14). تُثبّط نطاقات UBL في بروتينات USP نشاطها عن طريق التنافس على الموقع التحفيزي (USP4)، وتُحفّز تغييرات بنيوية لزيادة النشاط التحفيزي (USP7). [ 17 ] [ 20 ] [ 21 ] وكما هو الحال في نطاقات UBL الأخرى، تُظهر بنية نطاقات UBL في بروتينات USP طيّة β-grasp. [ 22 ] [ 23 ]

DUSP

توجد نطاقات DUSP مفردة أو متعددة متتالية، تتكون من حوالي 120 حمضًا أمينيًا، في ستة من بروتينات USP. وظيفة نطاق DUSP غير معروفة حاليًا، ولكن يُحتمل أن يلعب دورًا في تفاعلات البروتين-بروتين ، وخاصةً في التعرف على ركائز إنزيمات DUB. يُعزى ذلك إلى وجود شق كاره للماء في نطاق DUSP الخاص ببروتين USP15، وإلى أن بعض تفاعلات البروتين مع بروتينات USP التي تحتوي على نطاق DUSP لا تحدث بدون هذه النطاقات. يُظهر نطاق DUSP طيةً ثلاثية الأرجل فريدة من نوعها ، تتألف من ثلاثة حلزونات وصفيحة بيتا متوازية عكسيًا مكونة من ثلاثة خيوط. تُشبه هذه الطية أرجل (الحلزونات) وقاعدة (صفيحة بيتا) الحامل الثلاثي. يوجد ضمن معظم نطاقات DUSP في بروتينات USP تسلسل محفوظ من الأحماض الأمينية يُعرف باسم وحدة PGPI . يتكون هذا التسلسل من أربعة أحماض أمينية: البرولين ، والجليسين ، والبرولين، والإيزولوسين ، والتي تتراص على حزمة الحلزونات الثلاثة وتتميز بترتيبها العالي. [ 6 ] [ 24 ]

دورها في المرض

لا يزال الدور الكامل لإنزيمات DUB في الأمراض غير واضح تمامًا. ومن المتوقع تورطها في الأمراض نظرًا لأدوارها المعروفة في العمليات الفيزيولوجية التي تشارك في الحالات المرضية، بما في ذلك السرطان والاضطرابات العصبية. [ 25 ]

يُفرط في التعبير عن إنزيم USP28 في أنواع مختلفة من السرطان ، مثل سرطان القولون والرئة. إضافةً إلى ذلك، يُزيل USP28 اليوبيكويتين من جينات ورمية مهمة، مثل c-Myc و Notch1 و c-jun و ΔNp63 ، ويُثبّتها . [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] في الأورام الحرشفية، يُنظّم USP28 مقاومة العلاج الكيميائي من خلال تنظيم إصلاح الحمض النووي عبر محور مسار ΔNp63 -Fanconia anemia. [ 29 ]

تستطيع إنزيمات إزالة اليوبيكويتين UCH-L3 و YUH1 تحليل اليوبيكويتين الطافر UBB+1 على الرغم من أن الجليسين في الموضع 76 قد طفر. [ 30 ]

تكون مستويات UCH-L1 مرتفعة في أنواع مختلفة من الأورام الخبيثة ( السرطان ). [ 31 ]

دورها في دورة الخلية

تؤدي إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs) دورًا فعالًا في تنظيم دورة الخلية. يُعدّ بروتياز معالجة اليوبيكويتين النوعي (USP) عائلة من الإنزيمات المزيلة لليوبيكويتين، والتي تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم دورة الخلية. [ 32 ] ومن هذه الإنزيمات USP17 وUSP44. ينظم USP17 المسارات المسؤولة عن تقدم الخلايا خلال دورة الخلية. [ 33 ] وتشمل أهدافه منظمات Ras وCDK2 وCyclin A. [ 34 ] يلعب USP44 دورًا مهمًا في بدء الطور الانفصالي. [ 35 ] وقد كشفت أبحاث جديدة حول نقطة التفتيش الانقسامية عن دور جديد لـ USP44 في تنظيم تقدم دورة الخلية. [ 35 ]

تنظيم USP لـ Ras

يُتيح مسار ERK تحويل الإشارات المحفزة للانقسام الخلوي الخارجية إلى إشارات داخلية تُعزز تكاثر الخلايا. يُعد Ras أحد المنظمات الرئيسية لهذا المسار، وهو بروتين GTPase يرتبط بـ GTP عند تنشيطه لتفعيل سلسلة الإشارات اللاحقة. يقوم إنزيم تحويل Ras 1 (RCE1) بفصل ثلاثة أحماض أمينية من الطرف الكربوكسيلي لـ Ras بعد الترجمة، مما يسمح لـ Ras بالتمركز بشكل صحيح على غشاء البلازما. [ 36 ]

يعمل USP17 على إزالة اليوبيكويتين من نطاقات K63-يوبيكويتين على RCE1. [ 34 ] يُتيح هذا التثبيت لـ RCE1 التموضع الصحيح لـ Ras، مما يُعزز التكاثر عند تنشيط المستقبلات المبكرة في مسار ERK. قد يؤدي فرط نشاط Ras إلى خلل في دورة الخلية. [ 37 ] لذا، يُعد تنظيم Ras من خلال USP17 نقطةً أخرى في تنظيم Ras.

تنظيم USP لانتقال G1-S

الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) هي عائلة من الإنزيمات التي تُفسفر بقايا السيرين والثريونين لدفع الخلية خلال دورة الخلية. يُعد تنشيط CDK2 ضروريًا للانتقال من طور G1 إلى طور S. ولتنشيط CDK2، يجب أن يرتبط السيكلين A بمركب الكيناز المعتمد على السيكلين (CDKC). يُعد بروتين دورة انقسام الخلية 25A (CDC25A) فوسفاتازًا يُزيل مجموعة الفوسفات المثبطة من CDK2. [ 38 ] في حين أن إضافة اليوبيكويتين إلى CDC25A من شأنها أن تُؤدي إلى تحلله، وبالتالي منع الانتقال إلى طور S، فإن USP17 يُزيل اليوبيكويتين من CDC25A. [ 34 ] يُعزز ازدياد استقرار CDC25A نشاط CDKC، مما يدفع الخلية خلال الانتقال من طور G1 إلى طور S.

ينظم USP17 أيضًا تقدم دورة الخلية من خلال التأثير على SETD8 لتثبيط نسخ مثبط كينازات السيكلين المعتمدة 1 (CDKN1A)، المعروف أيضًا باسم p21. [ 34 ] يرتبط CDKN1A بـ CDK2 ويُثبطه باستخدام نطاقه الرابط في الطرف الأميني، مما يعيق التقدم خلال مرحلة الانتقال من G1 إلى S. يستخدم SETD8، وهو ناقل ميثيل، S-أدينوزيل ميثيونين لمثيلة بقايا الليسين 20 من الهيستون 4، مما يؤدي إلى تكثيف الكروموسومات. [ 39 ] يؤدي هذا التكثيف للحمض النووي إلى تثبيط نسخ CDKN1A. يقوم USP17 بإزالة اليوبيكويتين من SETD8، مما يقلل من قابليته للتحلل ويزيد من استقراره داخل الخلية. [ 34 ] يعزز التثبيط الناتج في نسخ CDKN1A نشاط CDK2، مما يسمح للخلية بالتقدم خلال مرحلة الانتقال من G1 إلى S. انظر إلى الرسم التخطيطي لدور إنزيمات DUB في تنظيم دورة الخلية. [ 34 ]

رسم تخطيطي لدور إنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs) في تنظيم دورة الخلية

USP44 في بدء الطور الانفصالي

تضمن نقطة تفتيش المغزل (المعروفة أيضًا بنقطة تفتيش الانقسام المتساوي) الفصل السليم للكروموسومات. وبشكل عام، تعزز نقطة تفتيش الانقسام المتساوي دقة فصل الكروموسومات، مما يزيد من احتمالية حصول كل خلية ابنة على كروموسوم واحد مكرر فقط. [ 40 ] تُعد هذه الآلية بالغة الأهمية، حيث ارتبطت أخطاء فصل الكروموسومات بالسرطان، والعيوب الخلقية، ومقاومة المضادات الحيوية لدى مسببات الأمراض. [ 41 ] أحد البروتينات المنظمة الأساسية هو مُركب تعزيز الطور الانفصالي (APC/C). يقوم مُركب تعزيز الطور الانفصالي (APC/C) بإضافة اليوبيكويتين إلى بروتين السيكورين. [ 42 ] يؤدي تدمير بروتين السيكورين الناتج إلى إطلاق إنزيم السيبريز، [ 40 ] الذي يُحلل بروتين التماسك - وهو البروتين الذي يربط الكروماتيدات الشقيقة معًا.

أظهرت دراسة جديدة أجراها ستيغماير وزملاؤه [ 35 ] ونُشرت في مجلة Nature دورًا حاسمًا لبروتين USP44 في تنظيم نقطة تفتيش المغزل. وباستخدام تقنية shRNA، تبيّن أن USP44 يُساهم في تثبيت تثبيط مُركّب APC/C [ 35 ] . يُعدّ ارتباط CDC20 بـ APC/C ضروريًا لعملية إضافة اليوبيكويتين إلى بروتين السكيورين [ 43 ] . يستطيع بروتين يُسمى hMAD2 تكوين مُركّب ثلاثي غير نشط مع APC وCDC20، مُشكّلًا مُركّب hMAD2-CDC-APC [ 43 ] . عند إضافة اليوبيكويتين إلى CDC20 بواسطة UbcH10، ينفصل hMAD2، ويُصبح APC/C نشطًا [ 44 ] . لا تُؤدّي إضافة اليوبيكويتين إلى CDC20 إلى وسمه للتحلّل، بل تُعزّز انفصال hMAD2 عن مُركّب hMAD2-CDC-APC. يستطيع إنزيم USP44، وهو بروتياز متخصص في معالجة اليوبيكويتين، تثبيت معقد hMAD2-CDC-APC غير النشط عن طريق تثبيط إضافة اليوبيكويتين إلى UbcH10. يمنع هذا تفكك hMAD2، مما يسمح بتنظيم معقد APC/C بشكل سليم، ويبقيه غير نشط حتى يلتصق بالمغزل الانقسامي بشكل صحيح. عند الالتصاق الصحيح، يسمح سلوك يشبه المفتاح بتنشيط معقد APC/C. [ 35 ] ينتج عن ذلك انقسام التماسك، مما يسمح بفصل الكروماتيدات الشقيقة.

دور في إصلاح تلف الحمض النووي بوساطة p53

قد يكون تلف الحمض النووي كارثيًا على الكائن الحي. تشمل آليات حدوث طفرات الحمض النووي الإجهاد التأكسدي، وأخطاء تضاعف الحمض النووي، والمواد المسرطنة الخارجية، والإشعاع، والطفرات القاعدية التلقائية. عند حدوث تلف في الحمض النووي، يتوقف تقدم دورة الخلية لمنع انتشار الطفرة. يُعد جين TP53 (المعروف أيضًا باسم p53) بالغ الأهمية لضمان الحفاظ على الجينوم. [ 45 ] تلعب الإنزيمات المزيلة لليوبيكويتين دورًا أساسيًا في الحفاظ على وظيفة p53.

في الخلايا السليمة، يُفعّل البروتين p53 إنزيم MDM2، وهو إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز، والذي بدوره يُضيف اليوبيكويتين إلى p53. يُنشئ هذا حلقة تغذية راجعة سلبية ، حيث يسمح تحلل p53 للخلايا بالاستمرار في دورة الخلية. عند تلف الحمض النووي، يُثبّت بروتين USP7 (البروتياز المُعالج لليوبيكويتين 7) البروتين p53 عن طريق فصل اليوبيكويتين. [ 46 ] لكي يُزيل USP7 اليوبيكويتين من p53، يجب أن يتمركز في النواة. مع ذلك، لم يتم العثور على أي تسلسل لتحديد الموقع النووي (NLS). [ 47 ] على الرغم من عدم وجود تسلسل NLS معروف، أظهرت إحدى الدراسات أنه عند حذف الطرف الأميني لـ USP7، لم يحدث أي تمركز نووي. [ 47 ] من المحتمل أن تُسهّل بروتينات أخرى دخول USP7 إلى النواة.

بمجرد استقراره، يستطيع البروتين p53 ممارسة وظيفته في كبح نمو الأورام. تعمل المسارات اللاحقة لـ p53 إما على إيقاف تقدم دورة الخلية في المرحلتين G1 أو G2 من دورة الخلية [ 48 ] أو على تحفيز موت الخلية، وذلك تبعًا لشدة تلف الحمض النووي. [ 49 ] انظر الرسم التخطيطي لدور USP7 في المسار المعتمد على p53. [ 48 ] أو على تحفيز موت الخلية، وذلك تبعًا لشدة تلف الحمض النووي. [ 49 ] انظر الرسم التخطيطي لدور USP7 في المسار المعتمد على p53. [ 49 ]

رسم تخطيطي لدور USP7 في المسار المعتمد على p53.

مراجع

  1. ↑ ويلكنسون، ك. د. (ديسمبر 1997). "تنظيم العمليات المعتمدة على اليوبيكويتين بواسطة إنزيمات إزالة اليوبيكويتين" . مجلة FASEB . 11 (14): 1245-1256 . doi : 10.1096/fasebj.11.14.9409543 . PMID 9409543. S2CID 11788220 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 رييس-توركو، ف. إي.، فينتي، ك. هـ.، ويلكنسون، ك. د. (2009). "تنظيم وأدوار إنزيمات إزالة اليوبيكويتين الخاصة باليوبيكويتين على المستوى الخلوي" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 78 (1): 363-397 . Bibcode : 2009ARBio..78..363R . doi : 10.1146/annurev.biochem.78.082307.091526 . PMC 2734102. PMID 19489724 .  
  3. 1 2 جليكمان إم إتش، سيشانوفر إيه (أبريل 2002). "مسار التحلل البروتيني لليوبيكويتين-بروتيازوم: التدمير من أجل البناء". المراجعات الفيزيولوجية . 82 (2): 373-428 . doi : 10.1152/physrev.00027.2001 . PMID 11917093 . 
  4. 1 2 موخوبادياي د، ريزمان هـ (يناير 2007). "وظائف اليوبيكويتين المستقلة عن البروتيازوم في الإدخال الخلوي والإشارات الخلوية". مجلة ساينس . 315 (5809): 201-205 . Bibcode : 2007Sci...315..201M . doi : 10.1126/science.1127085 . PMID 17218518. S2CID 35434448 .  
  5. 1 2 Schnell JD, Hicke L (سبتمبر 2003). "وظائف غير تقليدية لليوبيكويتين والبروتينات الرابطة لليوبيكويتين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (38): 35857-60 . Bibcode : 2003JBiCh.27835857S . doi : 10.1074/jbc.R300018200 . PMID 12860974 . 
  6. 1 2 3 نيجمان إس إم، لونا-فارجاس إم بي، فيلدز إيه، بروميلكامب تي آر، ديراك إيه إم، سيكسما تي كيه، برناردز آر (ديسمبر 2005). "جرد جينومي ووظيفي للإنزيمات المزيلة لليوبيكويتين". الخلية . 123 (5): 773-86 . Bibcode : 2005Cell..123..773N . doi : 10.1016 / j.cell.2005.11.007 . hdl : 1874/20959 . PMID 16325574. S2CID 15575576 .  
  7. 1 2 أميريك آي، هوتشستراسر إم (نوفمبر 2004). "آلية ووظيفة إنزيمات إزالة التواجد" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1695 ( 1– 3): 189– 207. دوى : 10.1016/j.bbamcr.2004.10.003 . بميد 15571815 . 
  8. ↑ عبد الرحمن، س. أ.، وكريستاريانتو، ي. أ.، وتشوي، س. ي.، ونكوسي، ب. ج.، ووايدليش، س.، ولبيب، ك.، وآخرون . (يوليو 2016). "إنزيم MINDY-1 عضو في عائلة جديدة من إنزيمات إزالة اليوبيكويتين، محفوظة تطوريًا ومتميزة بنيويًا" . الخلية الجزيئية . 63 (1): 146-155 . doi : 10.1016/j.molcel.2016.05.009 . PMC 4942677. PMID 27292798 .   
  9. ↑ كواسنا د، عبد الرحمن سا، ناتاراجان جي، ماثيوز إس، مادن آر، دي سيزار الخامس، وآخرون . (أبريل 2018). "اكتشاف وتوصيف ZUFSP/ZUP1، فئة ديوبيكويتيناز متميزة مهمة لاستقرار الجينوم" . الخلية الجزيئية . 70 (1): 150-164.ه6. دوى : 10.1016/j.molcel.2018.02.023 . بمك 5896202 . بميد 29576527 .   
  10. ↑ هيرمانز، توماس؛ بيشلو، كريستيان؛ فويوود، إيلكا؛ كلوبفليش، كارستن؛ ويتينغ، كاتارينا ف.؛ أوفا، هوييب؛ باومان، أولريش؛ هوفمان، كاي (23 فبراير 2018). "عائلة من إنزيمات إزالة اليوبيكويتين غير التقليدية ذات محددات نوعية للسلسلة المعيارية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1): 799. Bibcode : 2018NatCo...9..799H . doi : 10.1038/s41467-018-03148-5 . ISSN 2041-1723 . PMC 5824887. PMID 29476094 .   
  11. ↑ إيير إل إم، كونين إي في، أرافيند إل (نوفمبر 2004). "ببتيدازات جديدة متوقعة ذات دور محتمل في مسار إشارات اليوبيكويتين". دورة الخلية . 3 (11): 1440-1450 . doi : 10.4161/cc.3.11.1206 . PMID 15483401 . 
  12. ↑ كيرشر، أو.، فيلبرباوم ، ر.، هوخستراسر، م. (2006). "تعديل البروتينات بواسطة اليوبيكويتين والبروتينات الشبيهة باليوبيكويتين". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 22 : 159-180 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.22.010605.093503 . PMID 16753028. S2CID 17584645 .  
  13. 1 2 وينغ إس إس (مايو 2003). "إنزيمات إزالة اليوبيكويتين - أهمية العمل في الاتجاه المعاكس على طول مسار اليوبيكويتين-البروتيازوم". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 35 (5): 590-605 . doi : 10.1016/s1357-2725(02)00392-8 . PMID 12672452 . 
  14. ↑ كيمورا واي، تاناكا كيه (يونيو 2010). "الآليات التنظيمية المشاركة في التحكم في استتباب اليوبيكويتين" . مجلة الكيمياء الحيوية . 147 (6): 793-798 . doi : 10.1093/jb/mvq044 . PMID 20418328 . 
  15. ↑ أوزكايناك إي، فينلي دي، سولومون إم جيه، فارشافسكي إيه (مايو 1987). "جينات اليوبيكويتين في الخميرة: عائلة من اندماجات الجينات الطبيعية" . مجلة EMBO . 6 (5): 1429-1439 . Bibcode : 1987EMBO....6.1429O . doi : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb02384.x . PMC 553949. PMID 3038523 .  
  16. ↑ بيكارت سي إم، روز آي إيه (يوليو 1985). "إنزيم هيدرولاز الكربوكسيل الطرفي لليوبيكويتين يعمل على أميدات الكربوكسيل الطرفية لليوبيكويتين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 260 (13): 7903-10 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)39538-8 . PMID 2989266 . 
  17. 1 2 كوماندر د، كلاغ إم جيه، أوربي إس (أغسطس 2009). "كسر السلاسل: بنية ووظيفة إنزيمات إزالة اليوبيكويتين". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 10 (8): 550-63 . Bibcode : 2009NRMCB..10..550K . doi : 10.1038/nrm2731 . PMID 19626045. S2CID 19149247 .  
  18. ↑ كوماندر د (2010). "آلية وخصوصية وبنية إنزيمات إزالة اليوبيكويتين". اقتران وفك اقتران مُعدِّلات عائلة اليوبيكويتين . الكيمياء الحيوية الخلوية. المجلد 54. الصفحات 69-87 . doi : 10.1007/978-1-4419-6676-6_6 . ISBN   978-1-4419-6675-9PMID 21222274​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  19. ↑ تشابمان، هـ. أ.، ريز، ر. ج.، شي، ج. ب. (1997). "أدوار ناشئة لبروتيازات السيستين في بيولوجيا الإنسان". المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 59 : 63-88 . doi : 10.1146/annurev.physiol.59.1.63 . PMID 9074757 . 
  20. ↑ فايسن إيه سي، لونا-فارغاس إم بي، سيكسما تي كيه (يونيو 2012). "دور نطاقات UBL في البروتيازات النوعية لليوبيكويتين". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 40 (3): 539-45 . doi : 10.1042/BST20120004 . PMID 22616864 . 
  21. ↑ يي واي، شيل إتش، هوفمان كيه، كوماندر دي (ديسمبر 2009). "تشريح المجالات التحفيزية لإنزيم USP يكشف عن خمس نقاط إدخال مشتركة". الأنظمة الحيوية الجزيئية . 5 (12): 1797-1808 . doi : 10.1039/b907669g . PMID 19734957 . 
  22. ↑ إليوت بي آر، ليو إتش، باستوك إم دبليو، غروسمان جي جي، ريغدن دي جي، كلاغ إم جي، وآخرون . (نوفمبر 2011) . "التغير البنيوي للمجالات المزدوجة لبروتياز اليوبيكويتين المحدد DUSP-UBL". رسائل FEBS . 585 (21): 3385-90 . Bibcode : 2011FEBSL.585.3385E . doi : 10.1016/j.febslet.2011.09.040 . PMID 22001210. S2CID 5312371 .   
  23. ↑ هاربر إس، بيسونغ تي إم، إمسلي جيه، سكوت دي جيه، دريفيني آي (سبتمبر 2011). "بنية النطاقات الطرفية N لبروتين USP15: حلقة بيتا الشعرية تُسهّل الارتباط الوثيق بين نطاقي DUSP وUBL". الكيمياء الحيوية . 50 (37): 7995-8004 . doi : 10.1021/bi200726e . PMID 21848306 . 
  24. ↑ دي يونغ آر إن، آب إي، ديركس تي، تروفو في، دانييلز إم، كابتين آر، فولكرز جي إي (فبراير 2006). "بنية محلول نطاق DUSP للبروتياز البشري النوعي لليوبيكويتين 15" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (8): 5026-31 . doi : 10.1074/jbc.M510993200 . PMID 16298993 . 
  25. ↑ سينغال إس، تايلور إم سي ، بيكر آر تي (أكتوبر 2008). "إنزيمات إزالة اليوبيكويتين والأمراض" . بي إم سي بيوكيمستري . 9 (ملحق 1) S3. doi : 10.1186/1471-2091-9-S1-S3 . PMC 2582804. PMID 19007433 .  
  26. ↑ ديفنباخر، إم إي، وبوبوف، إن، وبليك، إس إم، وشولين-فولك، سي، وناي، إي، وسبنسر-دين، بي، وآخرون . (أغسطس 2014). "إنزيم ديوبيكويتيناز USP28 يتحكم في استتباب الأمعاء ويعزز سرطان القولون والمستقيم" . مجلة التحقيقات السريرية . 124 (8): 3407-3418 . doi : 10.1172/JCI73733 . PMC 4109555. PMID 24960159 .   
  27. ↑ برييتو-غارسيا سي، هارتمان أو، ريسلاند إم، براون إف، فيشر تي، والتز إس، وآخرون (2020). " الحفاظ على استقرار بروتين ∆Np63 عبر USP 28 ضروري لخلايا سرطان الخلايا الحرشفية" . EMBO Molecular Medicine . 12 (4) e11101. bioRxiv 10.1101/683508 . doi : 10.15252/emmm.201911101 . PMC 7136964. PMID 32128997 .    
  28. ↑ برييتو-غارسيا سي، هارتمان أو، ريسلاند إم، براون إف، فيشر تي، والتز إس، وآخرون (أبريل 2020). "الحفاظ على استقرار بروتين ∆Np63 عبر USP28 ضروري لخلايا سرطان الخلايا الحرشفية" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 12 (4) e11101. doi : 10.15252/emmm.201911101 . PMC 7136964. PMID 32128997 .   
  29. ↑ برييتو-غارسيا سي، هارتمان أو، ريسلاند إم، فيشر تي، ماير سي آر، روزنفيلدت إم، وآخرون (2022). "تثبيط USP28 يتغلب على مقاومة الأورام الحرشفية للسيسبلاتين عن طريق كبح مسار فقر الدم فانكوني" . موت الخلية والتمايز . 29 (3): 568-584 . bioRxiv 10.1101/2020.09.10.291278 . doi : 10.1038/s41418-021-00875- z . PMC 8901929. PMID 34611298 .    
  30. ↑ دينيسن إف جيه، خولود إن، هيرمس دي جيه، كيمرلينغ إن، شتاينبوش إتش دبليو، دانتوما إن بي، فان ليوين إف دبليو (أغسطس 2011). "يتحلل اليوبيكويتين الطافر (UBB+1) المرتبط بالاضطرابات التنكسية العصبية بواسطة هيدرولاز اليوبيكويتين الطرفي C-L3 (UCH-L3)" . رسائل FEBS . 585 (16): 2568-74 . Bibcode : 2011FEBSL.585.2568D . doi : 10.1016/j.febslet.2011.06.037 . PMID 21762696. S2CID 28207136 .  
  31. ↑ فانغ ي، فو د، شين إكس زد (أغسطس 2010). "الدور المحتمل لهيدرولازات الطرف الكربوكسيلي لليوبيكويتين في التسرطن". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1806 (1): 1-6 . doi : 10.1016/j.bbcan.2010.03.001 . PMID 20302916 . 
  32. ↑ فاليس جي جي، بيزسونوفا آي، وودجيت آر، أشتون إن دبليو (أغسطس 2020). "USP7 منظم رئيسي لاستقرار الجينوم" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 8 (717) 717. doi : 10.3389/fcell.2020.00717 . PMC 7419626. PMID 32850836 .  
  33. ↑ فوكورا ك، إينوي ي، مياجيما س، واتانابي س، توكوغاوا م، موريشيتا د، وآخرون . (نوفمبر 2019). "يمنع البروتياز USP17، وهو بروتياز متخصص في اليوبيكويتين، الشيخوخة الخلوية عن طريق تثبيت ميثيل ترانسفيراز SET8 وكبح التعبير الجيني لـ p21 " . مجلة الكيمياء البيولوجية . 294 (44): 16429-16439 . doi : 10.1074/jbc.RA119.009006 . PMC 6827320. PMID 31533987 .   
  34. 1 2 3 4 5 6 داكر سي، شو بي إي (يناير 2021). "إزالة اليوبيكويتين بوساطة USP17 والسرطان: تجمعات العملاء حول دورة الخلية" ( ملف PDF) . المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 130 (130) 105886. doi : 10.1016/j.biocel.2020.105886 . ISSN 1357-2725 . PMID 33227393. S2CID 227158810 .   
  35. 1 2 3 4 5 ستيغماير إف، راب إم، درافيام في إم، ناليبا جي، سوا مي، أنج إكس إل، وآخرون . (أبريل 2007). “يتم تنظيم بدء الطور الانفصالي من خلال أنشطة التواجد في كل مكان وإلغاء التواجد”. طبيعة . 446 (7138): 876–81 . بيب كود : 2007Natur.446..876S . دوى : 10.1038 / طبيعة05694 . بميد 17443180 . S2CID 4321083 .   
  36. ↑ كارلسون سي، أكولا إم كيه، ستافاس إيه، سيسوفسكي جيه، ساين في آي، إبراهيم إم إكس، وآخرون . (فبراير 2021). "تعطيل إنزيم RAS الداخلي RCE1 يُسرّع الإصابة بسرطان الدم النخاعي عن طريق خفض تنظيم GADD45b". مجلة اللوكيميا . 35 (2): 606-609 . doi : 10.1038/s41375-020-0859-0 . PMID 32398789. S2CID 218605961 .   
  37. ↑ براون بي إس، شانون كيه (أبريل 2008). "استهداف راس في سرطانات الدم النخاعية" . أبحاث السرطان السريرية . 14 (8): 2249-52 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1005 . PMID 18413813 . 
  38. ↑ شين تي، هوانغ إس (يوليو 2012). "دور Cdc25A في تنظيم تكاثر الخلايا وموتها المبرمج" . عوامل مضادة للسرطان في الكيمياء الطبية . 12 (6): 631-639 . doi : 10.2174/187152012800617678 . PMC 3544488. PMID 22263797 .  
  39. ↑ ديفيد ر . (ديسمبر 2010). "دورة الخلية: التخلص من SETD8" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 11 (12): 819. doi : 10.1038/nrm3020 . PMID 21102605. S2CID 30122715 .  
  40. 1 2 ليو إس تي، تشانغ إتش (أكتوبر 2016). "مركب نقطة التفتيش الانقسامية (MCC): نظرة إلى الوراء وإلى الأمام بعد 15 عامًا" . مجلة AIMS للعلوم الجزيئية . 3 (4): 597-634 . doi : 10.3934/molsci.2016.4.597 . PMC 5597056. PMID 28920074 .  
  41. ↑ بوتابوفا ت، غوربسكي ج.ج. (فبراير 2017). "عواقب أخطاء انفصال الكروموسومات في الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي" . علم الأحياء . 6 (1): 12. Bibcode : 2017Biol....6...12P . doi : 10.3390/ biology6010012 . PMC 5372005. PMID 28208750 .  
  42. ↑ ويرث كيه جي، ريتشي آر، جيمينيز-أبيان جيه إف، تاغيبيغلو إس، كودو إن آر، جوتشوم دبليو، وآخرون . (يناير 2004). "يؤدي فقدان المركب المعزز للطور الانفصالي في الخلايا الهادئة إلى تكاثر غير مجدول لخلايا الكبد" . الجينات والتنمية . 18 (1): 88-98 . دوى : 10.1101/gad.285404 . بمك 314282 . بميد 14724179 .   
  43. 1 2 فانغ جي، يو إتش، كيرشنر إم دبليو (يونيو 1998). "يشكل بروتين نقطة التفتيش MAD2 ومنظم الانقسام الخلوي CDC20 مركبًا ثلاثيًا مع مركب تعزيز الطور الانفصالي للتحكم في بدء الطور الانفصالي" . الجينات والتطور . 12 (12): 1871-83 . doi : 10.1101/gad.12.12.1871 . PMC 316912. PMID 9637688 .  
  44. ↑ بيترز، ج. م. (أبريل 2007). "علم الأحياء الخلوي: تخفيف ضغط نقطة التفتيش" . مجلة نيتشر . 446 (7138): 868-869 . Bibcode : 2007Natur.446..868P . doi : 10.1038/446868a . PMID 17443175 . 
  45. ↑ "جين TP53" . MedlinePlus . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 مايو 2021 .
  46. ↑ لي م، تشين د، شيلوه أ، لو ج، نيكولايف أ.ي، تشين ج، غو و (أبريل 2002). "إزالة اليوبيكويتين من البروتين p53 بواسطة HAUSP مسار مهم لاستقرار p53". مجلة نيتشر . 416 (6881): 648-53 . Bibcode : 2002Natur.416..648L . doi : 10.1038/nature737 . PMID 11923872. S2CID 4389394 .  
  47. 1 2 فرنانديز-مونتالفان أ، بووميستر ت، جوبيرتي ج، مادير ر، مانكه م، بييرات ب، وآخرون . (أغسطس 2007). "التوصيف البيوكيميائي لـ USP7 يكشف عن مواقع التعديل ما بعد الترجمة والمتطلبات البنيوية لمعالجة الركيزة والتوطين الخلوي" . مجلة FEBS . 274 (16): 4256-70 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2007.05952.x . PMID 17651432 .  
  48. 1 2 دونهاور، ل. أ. (مايو 2014). "الفوسفاتازات تعكس نقاط التفتيش في دورة الخلية التي يتوسطها البروتين p53" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (20): 7172-3 . Bibcode : 2014PNAS..111.7172D . doi : 10.1073/pnas.1405663111 . PMC 4034213. PMID 24808140 .  
  49. 1 2 3 تشين إل، ليو إس، تاو واي (يونيو 2020). "تنظيم جينات كابتة الأورام: التعديلات ما بعد الترجمة" . نقل الإشارة والعلاج الموجه . 5 (1) 90. doi : 10.1038/s41392-020-0196-9 . PMC 7293209. PMID 32532965 .