فينفورمين

الفينفورمين هو دواء مضاد لمرض السكري من فئة البيغوانيد . تم تسويقه تحت اسم DBI من قبل شركة سيبا-جايجي، ولكن تم سحبه من معظم الأسواق في أواخر السبعينيات بسبب ارتفاع خطر الإصابة بحماض اللاكتيك ، والذي كان قاتلاً في 50% من الحالات.

طُوِّر الفينفورمين عام 1957 على يد أونغار وفريدمان وسيمور شابيرو ، الذين كانوا يعملون لصالح شركة يو إس فيتامين. وأظهرت التجارب السريرية التي بدأت عام 1958 فعاليته، ولكن مع آثار جانبية على الجهاز الهضمي. ^{[ 1 ]}

بدأت مبيعات الفينفورمين بالتراجع في الولايات المتحدة منذ عام 1973 نتيجةً لنتائج سلبية في الدراسات التجريبية وتقارير عن الحماض اللبني. وبحلول أكتوبر 1976، أوصت اللجنة الاستشارية للغدد الصماء والتمثيل الغذائي التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية بسحب الفينفورمين من السوق. وبدأت إدارة الغذاء والدواء إجراءات رسمية في مايو 1977، مما أدى في النهاية إلى سحب الفينفورمين من الأسواق في 15 نوفمبر 1978. ^{[ 2 ]}

في عام ١٩٧٧، كان ٣٨٥ ألف مريض مصاب بداء السكري في مراحله المبكرة يتناولون الفينفورمين في الولايات المتحدة. مارست مجموعة رالف نادر للأبحاث الصحية ضغوطًا على الحكومة الأمريكية لحظر الدواء. قاومت شركة سيبا-جايجي، مدعيةً عدم وجود بديل مُرضٍ للعديد من المرضى. ولكن في يوليو، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أن الدواء "يشكل خطرًا وشيكًا على الصحة العامة" ومنحت الأطباء ٩٠ يومًا للتحول إلى علاج بديل (مثل الأنسولين أو القيود الغذائية أو أدوية أخرى). ^{[ ٣ ]} اعتبارًا من عام ٢٠٠٨، كان الفينفورمين لا يزال متاحًا بشكل قانوني في إيطاليا والبرازيل وأوروغواي والصين وبولندا واليونان والبرتغال، واستمر الإبلاغ عن حالات الحماض اللبني الناجم عن الفينفورمين في جميع أنحاء العالم. ^{[ ٤ ]} في هونغ كونغ، حيث تم حظر الفينفورمين، حدثت حالات من الحماض اللبني الناجم عن الفينفورمين بعد تناول أدوية صينية مسجلة، تدعي أنها عشبية، تم غشها بالفينفورمين. ^{[ 5 ]} في الولايات المتحدة، في عام 2001، سحبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية "المنتجات العشبية" الصينية التي تحتوي على الفينفورمين. ^{[ 6 ]}

يُعد دواء الميتفورمين ذو الصلة أكثر أمانًا بكثير من الفينفورمين، حيث سُجلت ثلاث حالات من الحماض اللبني لكل 100,000 مريض-سنة مقارنة بـ 64 حالة لكل 100,000 مريض-سنة، وتقتصر هذه الحالات في الغالب على المرضى الذين يعانون من قصور في وظائف الكلى. ^{[ 7 ]}

هيدروكلوريد الفينفورمين مسحوق بلوري أبيض، درجة انصهاره 175-178  درجة مئوية؛ يذوب بنسبة 1 إلى 8 في الماء و1 إلى 15 في الإيثانول، ويكاد يكون غير قابل للذوبان في الكلوروفورم والإيثر. الفينفورمين أقل قطبية وأكثر ذوبانًا في الدهون، ويُظهر ألفة أعلى لأغشية الميتوكوندريا مقارنةً بالميتفورمين. ^{[ 8 ]} ثابت تفككه (pKa) هو 2.7، و11.8 (عند 32 درجة مئوية)، و log P = -0.8. 

يُمتص الفينفورمين جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم. يتمثل التفاعل الأيضي الرئيسي في الهيدروكسيل العطري لتكوين 4-هيدروكسي فينفورمين، والذي يرتبط بدوره بحمض الجلوكورونيك. يُطرح ما يصل إلى 50% من الجرعة في البول خلال 24 ساعة، ثلثاها تقريبًا على شكل دواء غير مُتغير، والثلث المتبقي على شكل مستقلب هيدروكسي. بعد تناول جرعة فموية واحدة مقدارها 50  ملغ لثمانية أشخاص،  تم الوصول إلى ذروة تركيز الدواء في البلازما بين 0.08 و0.18 ملغ/لتر (بمتوسط ​​0.13) خلال حوالي 3 ساعات؛ وكانت تركيزات البلازما أعلى لدى أربعة أشخاص ممن لديهم استقلاب ضعيف للديبريسوكين مقارنةً بالأربعة الذين لديهم استقلاب سريع. بعد تناول جرعات فموية يومية مقدارها 50  ملغ ثلاث مرات يوميًا لثمانية أشخاص،  سُجلت تركيزات في البلازما بين 0.10 و0.24 ملغ/لتر (بمتوسط ​​0.18) بعد ساعتين من تناول الجرعة. يبلغ نصف عمر الفينفورمين في البلازما 10-15 ساعة. وتبلغ نسبة ارتباط الفينفورمين بالبروتين في البلازما حوالي 12-20%.

اقترح فلاديمير ديلمان لأول مرة في عام 1971 أن البيغوانيدات مثل الميتفورمين والفينفورمين قد يكون لها القدرة على علاج السرطان والوقاية منه وإطالة العمر، وهي فكرة تم دعمها لاحقًا من خلال الدراسات المختبرية والحيوانية، بالإضافة إلى انخفاض واضح في معدل الإصابة بالسرطان لدى الأشخاص الذين يتناولون الميتفورمين لعلاج مرض السكري. ^{[ 9 ]}

تُعزى هذه التأثيرات الظاهرة، وفقًا للدراسات المخبرية، إلى تثبيط mTOR ، وتثبيط المركب الأول ، حيث يُعد الفينفورمين مثبطًا أقوى من الميتفورمين. ^{[ 8 ] [ 9 ]} ويبدو أن تثبيط المركب الأول قد يُسبب انخفاضًا في إنتاج وسائط دورة حمض الستريك ، وانخفاضًا في إنتاج ATP في الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى تنشيط AMPK وانخفاض نشاط mTOR . ^{[ 8 ]}

الفينفورمين دواءٌ يثبط إنزيمًا رئيسيًا لإنتاج الطاقة في الخلايا ( نازعة هيدروجين NADH: يوبيكوينون ). وقد أظهر فعاليةً واعدةً كمضاد فيروسي واسع الطيف. وباستخدام منهجية حسابية لتحليل كيفية تغيير الفيروسات لعمليات الأيض الخلوي ، وجد الباحثون أن العدوى، بما في ذلك فيروس سارس-كوف-2 ، وفيروس الإنفلونزا أ ، وفيروس حمى الضنك ، تعتمد جميعها على مسارات أيضية متشابهة . ومن خلال استهداف هذه المسارات، استطاع الفينفورمين الحد من تكاثر فيروس سارس-كوف-2 وفيروس حمى الضنك في التجارب المخبرية، بل وأظهر تأثيرات مضادة للفيروسات ضد فيروس سارس-كوف-2 في نموذج حيواني (الهامستر السوري) . تشير هذه النتائج إلى إمكانية تطوير الفينفورمين كعلاجٍ يُحارب فيروساتٍ متعددةً عن طريق تعطيل الموارد التي تحتاجها للتكاثر. ^{[ 10 ]}

• بوفورمين