بوفورمين

البوفورمين (1-بيوتيلبيغوانيد) هو دواء مضاد لداء السكري يُؤخذ عن طريق الفم، وينتمي إلى فئة البيغوانيدات ، ويرتبط كيميائياً بالميتفورمين والفينفورمين . وقد سوّقته شركة الأدوية الألمانية غرونينتال تحت اسم سيلوبين.

هيدروكلوريد البوفورمين مسحوق بلوري ناعم، أبيض إلى أصفر باهت، عديم الرائحة، ذو طعم مر حمضي خفيف. تبلغ درجة انصهاره 174 إلى 177  درجة مئوية، وهو قاعدة قوية، ويذوب بسهولة في الماء والميثانول والإيثانول، ولكنه لا يذوب في الكلوروفورم والإيثر. ^{[ 1 ] [ 2 ]} معامل توزيع الأوكتانول-الماء (log P) هو -1.20 × 10⁻⁰، وذوبانيته في الماء 7.46 × 10⁵  ملغم/لتر عند 25  درجة مئوية. ضغط البخار 1.64 × 10⁻⁴  مم زئبق عند 25  درجة مئوية (بالتوقيت الشرقي)؛ وثابت قانون هنري  8.14 × 10⁻¹⁶ ضغط جوي-م³/مول عند 25 درجة مئوية (بالتوقيت الشرقي). ثابت معدل تفاعله مع مجموعة الهيدروكسيل (-OH) في الغلاف الجوي 1.60 × 10⁻¹⁰ سم³/جزيء-ثانية عند 25  درجة مئوية. ^{[ 3 ]}

يؤخر البوفورمين امتصاص الجلوكوز من الجهاز الهضمي، ويزيد من حساسية الأنسولين وامتصاص الجلوكوز في الخلايا، ويُثبط تصنيع الجلوكوز في الكبد. البوفورمين والبيغوانيدات الأخرى ليست خافضة لسكر الدم، بل هي عوامل خافضة لارتفاع سكر الدم. فهي لا تُسبب انخفاضًا في سكر الدم، بل تُقلل من ارتفاع سكر الدم القاعدي وما بعد الأكل لدى مرضى السكري. ^{[ 5 ]} قد تُعاكس البيغوانيدات عمل الجلوكاجون ، مما يُقلل من مستويات الجلوكوز في الدم أثناء الصيام. ^{[ 6 ]}

بعد إعطاء متطوعين 50  ملغ من البوفورمين عن طريق الفم، تم استرداد ما يقارب 90% من الكمية المُعطاة في البول؛ وبلغ ثابت معدل الإطراح 0.38 في الساعة. البوفورمين قاعدة قوية (pKa = 11.3) ولا يُمتص في المعدة. بعد الحقن الوريدي لحوالي 1  ملغ/كغ من البوفورمين-14-C، كان تركيزه الأولي في المصل 0.2-0.4  ميكروغرام/مل. يرتبط مستوى المصل ومعدل الإطراح البولي ارتباطًا خطيًا. ^{[ 7 ]} لدى الإنسان، بعد إعطاء 50  ملغ من البوفورمين-14-C عن طريق الفم، بلغ الحد الأقصى لتركيزه في المصل 0.26-0.41  ميكروغرام/مل. تم إطراح البوفورمين بمتوسط ​​عمر نصف يبلغ ساعتين. وُجد أن حوالي 84% من الجرعة المُعطاة تُطرح دون تغيير في البول. ^{[ 8 ]} لا يتم استقلاب البوفورمين في جسم الإنسان. تتراوح التوافر الحيوي للبيوفورمين الفموي وغيره من البيغوانيدات بين 40% و60%. ويكون ارتباطها ببروتينات البلازما معدوماً أو منخفضاً جداً. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

الجرعة اليومية من البوفورمين هي 150-300  ملغ عن طريق الفم. ^{[ 12 ]} كما يتوفر البوفورمين أيضاً في مستحضر ممتد المفعول، سيلوبين ريتارد، والذي لا يزال يُباع في رومانيا.

تشمل الآثار الجانبية فقدان الشهية، والغثيان، والإسهال، وطعم معدني في الفم، وفقدان الوزن. يُمنع استخدامه في حالات غيبوبة السكري، والحماض الكيتوني، والعدوى الشديدة، والصدمات، والحالات الأخرى التي يُستبعد فيها أن يُسيطر البوفورمين على ارتفاع سكر الدم، والقصور الكلوي أو الكبدي، وفشل القلب، واحتشاء عضلة القلب الحديث، والجفاف، وإدمان الكحول، والحالات التي يُحتمل أن تُهيئ للإصابة بالحماض اللبني.

تم سحب دواء بوفورمين من الأسواق في العديد من البلدان بسبب ارتفاع خطر الإصابة بحموضة اللاكتيك (باستثناء الولايات المتحدة، حيث لم يُبَع مطلقًا). لا يزال بوفورمين متوفرًا ويُصرف بوصفة طبية في رومانيا (يُباع دواء سيلوبين ريتارد ذو الإطلاق الممتد من قِبَل شركة زينتيفا )، والمجر، ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} وتايوان، ^{[ 17 ]} واليابان (يُباع من قِبَل شركة نيتشي-إيكو للأدوية المحدودة تحت اسم أقراص "ديبتوس"، يحتوي كل قرص منها على 50  ملغ من هيدروكلوريد بوفورمين). ^{[ 18 ]} وقد حدثت حموضة اللاكتيك فقط لدى المرضى الذين كان مستوى بوفورمين في بلازما الدم لديهم أعلى من 0.60  ميكروغرام/مل، وكانت نادرة الحدوث لدى المرضى ذوي وظائف الكلى الطبيعية. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

في إحدى الدراسات، بلغت الجرعة الفموية السامة 329 ± 30  ملغ/يوم لدى 24 مريضًا أصيبوا بحماض اللاكتيك عند تناولهم البوفورمين. في المقابل،  لم تُصب مجموعة أخرى من 24 مريضًا تناولوا جرعة 258 ± 25 ملغ/يوم بحماض اللاكتيك عند تناولهم البوفورمين. ^{[ 22 ]}

يُثبّط البوفورمين، إلى جانب الفينفورمين والميتفورمين ، نموّ السرطان وتطوّره. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} تعود خاصية هذه الأدوية المضادة للسرطان إلى قدرتها على تعطيل تأثير واربورغ وإعادة عملية تحلل الجلوكوز السيتوبلازمي، المميزة للخلايا السرطانية، إلى الأكسدة الطبيعية للبيروفات بواسطة الميتوكوندريا. ^{[ 28 ]} يُقلّل الميتفورمين من إنتاج الجلوكوز في الكبد لدى مرضى السكري، ويُعطّل تأثير واربورغ في السرطان عن طريق تنشيط AMPK وتثبيط مسار mTOR . ^{[ 29 ]} قلّل البوفورمين من معدل الإصابة بالسرطان، وتعدد الأورام، وعبء المرض في سرطان الثدي المُستحث كيميائيًا لدى الفئران، بينما لم يكن للميتفورمين والفينفورمين أي تأثير ذي دلالة إحصائية على عملية التسرطن مقارنةً بالمجموعة الضابطة. ^{[ 30 ]} كما يُظهر البوفورمين تأثيرات مضادة للتكاثر ومضادة للغزو في خلايا سرطان بطانة الرحم، ^{[ 31 ]} وخلايا سرطان الرئة ^{، [ 32 ]} وخلايا سرطان عنق الرحم. ^{[ 33 ]}

لوحظ لأول مرة أن البيغوانيدات فعالة ضد الإنفلونزا في أربعينيات القرن العشرين. ^{[ 34 ]} وأكدت دراسات لاحقة نشاطها المضاد للفيروسات في المختبر. ^{[ 35 ]} وكان البوفورمين، على وجه الخصوص، مضادًا قويًا للفيروسات ضد فيروسات الجدري والإنفلونزا . ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} البوفورمين هو مضاد فيروسي أيضي يثبط مسار mTOR الذي تستخدمه الإنفلونزا ^{[ 39 ]} وفيروس كورونا المرتبط بمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية . ^{[ 40 ]}

تم تصنيع البوفورمين كدواء مضاد لمرض السكري عن طريق الفم في عام 1957. ^{[ 41 ]}

يتم الحصول على البوفورمين عن طريق تفاعل البيوتيل أمين و2 -سيانوغوانيدين .