متور

الموسوعة الحرة

متور
الهياكل المتاحة
قاعدة بيانات البروتينالبحث عن نظائر: PDBe RCSB
المعرفات
أسماء مستعارةMTOR ، FRAP، FRAP1، FRAP2، RAFT1، RAPT1، SKS، الهدف الميكانيكي للراباميسين، الهدف الميكانيكي لكيناز الراباميسين
معرفات خارجيةOMIM : 601231؛ MGI : 1928394؛ HomoloGene : 3637؛ GeneCards : MTOR؛ OMA : MTOR - نظائر
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

2475

56717

فرقة موسيقية

ENSG00000198793

ENSMUSG00000028991

يونيبروت

ب42345

س9ج ل ن9

تسلسل مرجعي (mRNA)

NM_004958
NM_001386500
NM_001386501

ن م_020009

RefSeq (بروتين)

رقم NP_004949

رقم NP_064393

الموقع (UCSC)العدد 1: 11.11 – 11.26 ميجا بايتالعدد 4: 148.53 – 148.64 ميجا بايت
البحث في PubMed[3][4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس

الهدف الثديي للراباميسين ( mTOR )، [5] ويشار إليه أيضًا باسم الهدف الميكانيكي للراباميسين ، ويسمى أحيانًا البروتين المرتبط بـ FK506-12-الراباميسين-البروتين 1 (FRAP1)، هو كيناز يتم ترميزه في البشر بواسطة جين MTOR . [6] [7] [8] mTOR هو عضو في عائلة كيناز المرتبطة بفوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز من بروتينات الكيناز . [9]

يرتبط mTOR ببروتينات أخرى ويعمل كمكون أساسي لمجمعين بروتينيين متميزين ، مجمع mTOR 1 ومجمع mTOR 2 ، اللذين ينظمان عمليات خلوية مختلفة. [10] وعلى وجه الخصوص، كمكون أساسي لكلا المجمعين، يعمل mTOR ككيناز بروتين سيرين/ثريونين ينظم نمو الخلايا، وانتشار الخلايا ، وحركتها ، وبقاء الخلايا، وتخليق البروتين ، والالتهام الذاتي ، والنسخ . [10] [11] كمكون أساسي لـ mTORC2، يعمل mTOR أيضًا ككيناز بروتين تيروزين يعزز تنشيط مستقبلات الأنسولين ومستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1. [12] كما تم ربط mTORC2 بالتحكم في الهيكل الخلوي للأكتين وصيانته . [10] [13 ]

اكتشاف

رابا نوي (جزيرة الفصح - تشيلي)

نشأت دراسة TOR في الستينيات من القرن الماضي برحلة استكشافية إلى جزيرة إيستر (المعروفة لدى سكان الجزيرة باسم رابا نوي )، بهدف تحديد المنتجات الطبيعية من النباتات والتربة ذات الإمكانات العلاجية المحتملة. في عام 1972، حدد سورين سيهجال جزيئًا صغيرًا من بكتيريا التربة Streptomyces hygroscopicus ، وقام بتنقيته وأفاد في البداية أنه يمتلك نشاطًا مضادًا للفطريات قويًا. أطلق عليه اسم راباميسين ، مشيرًا إلى مصدره الأصلي ونشاطه. [14] [15] كشفت الاختبارات المبكرة أن راباميسين له أيضًا نشاط قوي مثبط للمناعة ومضاد للسرطان. لم يتلق راباميسين في البداية اهتمامًا كبيرًا من صناعة الأدوية حتى الثمانينيات، عندما دعمت شركة Wyeth-Ayerst جهود سيجال لمزيد من التحقيق في تأثير راباميسين على الجهاز المناعي. أدى هذا في النهاية إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء عليه كمثبط للمناعة بعد زراعة الكلى. ومع ذلك، قبل موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، ظلت آلية عمل الراباميسين غير معروفة على الإطلاق.

التاريخ اللاحق

نشأ اكتشاف TOR و mTOR من دراسات مستقلة للمنتج الطبيعي راباميسين أجراها جوزيف هيتمان وراو موفا ومايكل إن. هول في عام 1991؛ [16] بواسطة ديفيد إم. ساباتيني وهايدي إيرجومينت بروماج وماري لوي وبول تيمبست وسولومون إتش. سنايدر في عام 1994؛ [7] ومن قبل كانديس جيه. سابرز وماري إم. مارتن وغريغوري جيه. برون وجوسي إم. ويليامز وفرانسيس جيه. دومون وغريغوري فيديريخت وروبرت تي. أبراهام في عام 1995. [8] في عام 1991، أثناء العمل على الخميرة، حدد هول وزملاؤه جينات TOR1 وTOR2. [16] في عام 1993، قام روبرت كافيركي وجورج ليفي وزملاؤه وجانيت كونز ومايكل ن. هول وزملاؤه باستنساخ الجينات التي تتوسط سمية الراباميسين في الفطريات، والمعروفة باسم جينات TOR/DRR بشكل مستقل. [17] [18]

يوقف الراباميسين نشاط الفطريات في الطور G1 من دورة الخلية. في الثدييات، يثبط الجهاز المناعي عن طريق منع انتقال الطور G1 إلى الطور S في الخلايا الليمفاوية التائية . [19] وبالتالي، يتم استخدامه كمثبط للمناعة بعد زراعة الأعضاء. [20] تجدد الاهتمام بالراباميسين بعد اكتشاف المنتج الطبيعي المثبط للمناعة FK506 (الذي سمي لاحقًا تاكروليموس) في عام 1987. في عامي 1989-1990، تم تحديد FK506 والراباميسين لتثبيط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) ومسارات إشارات مستقبلات IL-2 على التوالي. [21] [22] تم استخدام المنتجين الطبيعيين لاكتشاف البروتينات المرتبطة بـ FK506 و rapamycin ، بما في ذلك FKBP12 ، وتقديم دليل على أن FKBP12–FK506 و FKBP12–rapamycin قد يعملان من خلال آليات اكتساب الوظيفة التي تستهدف وظائف خلوية مميزة. تضمنت هذه التحقيقات دراسات رئيسية أجراها فرانسيس دومون ونولان سيجال في شركة ميرك ساهمت في إظهار أن FK506 و rapamycin يتصرفان كمضادات متبادلة. [23] [24] أشارت هذه الدراسات إلى FKBP12 كهدف محتمل لـ rapamycin، لكنها اقترحت أن المركب قد يتفاعل مع عنصر آخر من عناصر التسلسل الميكانيكي. [25] [26]

في عام 1991، تم تحديد الكالسينورين كهدف لـ FKBP12-FK506. [27] وظل هدف FKBP12-راباميسين غامضًا حتى أثبتت الدراسات الجينية والجزيئية في الخميرة أن FKBP12 هو هدف الراباميسين، وأشارت إلى أن TOR1 وTOR2 هما هدفا FKBP12-راباميسين في عامي 1991 و1993، [16] [28] تلا ذلك دراسات في عام 1994 عندما اكتشفت عدة مجموعات تعمل بشكل مستقل أن كيناز mTOR هو هدفها المباشر في الأنسجة الثديية. [6] [7] [20] كشف تحليل تسلسل mTOR أنه المتماثل المباشر للبروتينات المشفرة بواسطة هدف الخميرة لجينات الراباميسين 1 و2 (TOR1 وTOR2 )، والتي حددها جوزيف هيتمان وراو موفا ومايكل إن. هول في أغسطس 1991 ومايو 1993. وبشكل مستقل، أبلغ جورج ليفي وزملاؤه لاحقًا عن نفس الجينات، والتي أطلقوا عليها مقاومة الراباميسين السائدة 1 و2 (DRR1 وDRR2) ، في دراسات نُشرت في أكتوبر 1993.

تم تسمية البروتين، الذي يسمى الآن mTOR، في الأصل باسم FRAP بواسطة Stuart L. Schreiber وRAFT1 بواسطة David M. Sabatini؛ [6] [7] تم استخدام FRAP1 كرمز رسمي للجين لدى البشر. وبسبب هذه الأسماء المختلفة، تم اعتماد mTOR، الذي استخدمه روبرت ت. أبراهام لأول مرة، [6] بشكل متزايد من قبل مجتمع العلماء الذين يعملون على مسار mTOR للإشارة إلى البروتين وتكريمًا للاكتشاف الأصلي لبروتين TOR في الخميرة والذي أطلق عليه اسم TOR، هدف راباميسين، بواسطة جو هيتمان وراو موفا ومايك هول. تم اكتشاف TOR في الأصل في Biozentrum وSandoz Pharmaceuticals في عام 1991 في بازل، سويسرا، ويكرم اسم TOR هذا الاكتشاف بشكل أكبر، حيث تعني TOR المدخل أو البوابة باللغة الألمانية، وكانت مدينة بازل محاطة ذات يوم بجدار منقط ببوابات تؤدي إلى المدينة، بما في ذلك Spalentor الشهير . [29] كان "mTOR" يعني في البداية "هدف الثدييات للراباميسين"، ولكن معنى "m" تغير لاحقًا إلى "آلي". [30] وبالمثل، مع الاكتشافات اللاحقة، تم تسمية TOR لسمكة الزيبرا باسم zTOR، وتم تسمية TOR لنبات أرابيدوبسيس ثاليانا باسم AtTOR، وتم تسمية TOR لدروسوفيلا باسم dTOR. في عام 2009، تم تغيير اسم جين FRAP1 رسميًا من قبل لجنة تسمية جينات HUGO (HGNC) إلى mTOR، والتي تعني الهدف الآلي للراباميسين. [31]

لقد فتح اكتشاف TOR والتعرف اللاحق على mTOR الباب أمام الدراسة الجزيئية والفسيولوجية لما يسمى الآن مسار mTOR وكان له تأثير محفز على نمو مجال الكيمياء الحيوية، حيث تستخدم الجزيئات الصغيرة كمسبارات للبيولوجيا.

وظيفة

يدمج mTOR المدخلات من المسارات العليا ، بما في ذلك الأنسولين وعوامل النمو (مثل IGF-1 و IGF-2 ) والأحماض الأمينية . [11] يستشعر mTOR أيضًا مستويات المغذيات والأكسجين والطاقة الخلوية. [32] يعد مسار mTOR منظمًا مركزيًا لعملية التمثيل الغذائي وعلم وظائف الأعضاء لدى الثدييات، مع أدوار مهمة في وظيفة الأنسجة بما في ذلك الكبد والعضلات والأنسجة الدهنية البيضاء والبنية، [33] والدماغ، ويحدث خلل في الأمراض البشرية، مثل مرض السكري والسمنة والاكتئاب وبعض أنواع السرطان . [ 34] [35] يثبط الراباميسين mTOR عن طريق الارتباط بمستقبله داخل الخلايا FKBP 12. [36] [37] يرتبط مركب FKBP12- راباميسين مباشرة بمجال ربط FKBP12-راباميسين (FRB) من mTOR، مما يثبط نشاطه. [37]

في النباتات

تعبر النباتات عن الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) ولديها مركب كيناز TOR. في النباتات، يوجد مركب TORC1 فقط على عكس هدف الثدييات للراباميسين الذي يحتوي أيضًا على مركب TORC2. [38] تحتوي الأنواع النباتية على بروتينات TOR في مجالات كيناز البروتين وربط FKBP-راباميسين (FRB) التي تشترك في تسلسل أحماض أمينية مشابه لمركب mTOR في الثدييات. [39]

دور mTOR في النباتات

عُرف عن مركب كيناز تور أنه يلعب دورًا في عملية التمثيل الغذائي للنباتات. يتم تنشيط مركب تورك1 عندما تعيش النباتات في الظروف البيئية المناسبة للبقاء. بمجرد تنشيطه، تخضع خلايا النبات لتفاعلات بنائية معينة. وتشمل هذه نمو النبات وترجمة الرنا المرسال ونمو الخلايا داخل النبات. ومع ذلك، فإن تنشيط مركب تورك1 يوقف العمليات الهدمية مثل الالتهام الذاتي من الحدوث. [38] وجد أن إشارات كيناز تور في النباتات تساعد في الشيخوخة والإزهار ونمو الجذور والأوراق وتكوين الأجنة وتنشيط النسيج الجنيني فوق غطاء الجذر للنبات. [40] كما وجد أن مركب تورك يشارك بشكل كبير في تطوير أنسجة الجنين في النباتات. [39]

المجمعات

المكونات التخطيطية لمجمعات mTOR، mTORC1 (على اليسار) و mTORC2 (على اليمين). FKBP12 ، الهدف البيولوجي الذي يرتبط به الراباميسين ، هو بروتين مكون غير ملزم لـ mTORC1. [10]

mTOR هي الوحدة الفرعية المحفزة لمركبين متميزين هيكليًا: mTORC1 وmTORC2. [41] يتمركز المركبان في حجرات خلوية فرعية مختلفة، مما يؤثر على تنشيطهما ووظيفتهما. [42] عند التنشيط بواسطة Rheb، يتمركز mTORC1 في مركب Ragulator-Rag على سطح الليزوزوم حيث يصبح نشطًا بعد ذلك في وجود أحماض أمينية كافية. [43] [44]

متورك1

يتكون مركب mTOR 1 (mTORC1) من mTOR، وهو بروتين مرتبط بالتنظيم من mTOR ( Raptor )، وبروتين الثدييات القاتل مع بروتين SEC13 8 ( mLST8 ) والمكونات غير الأساسية PRAS40 و DEPTOR . [45] [46] يعمل هذا المركب كمستشعر للمغذيات/الطاقة/الأكسدة والاختزال ويتحكم في تخليق البروتين. [11] [45] يتم تنظيم نشاط mTORC1 بواسطة الراباميسين والأنسولين وعوامل النمو وحمض الفوسفاتيديك وبعض الأحماض الأمينية ومشتقاتها (على سبيل المثال، L -leucine و β-hydroxy β-methylbutyric acid ) والمحفزات الميكانيكية والإجهاد التأكسدي . [45] [47] [48]

متورك2

يتكون مركب mTOR 2 (mTORC2) من MTOR، وهو رفيق غير حساس للراباميسين لـ MTOR ( RICTOR )، و MLST8 ، وبروتين كيناز التفاعل المنشط بالإجهاد الثديي 1 ( mSIN1 ). [49] [50] وقد ثبت أن mTORC2 يعمل كمنظم مهم للهيكل الخلوي للأكتين من خلال تحفيزه لألياف الإجهاد F- الأكتين ، والباكسيلين ، و RhoA ، و Rac1 ، و Cdc42 ، وبروتين كيناز C α ( PKCα ). [50] كما يقوم mTORC2 بفسفوريلة بروتين كيناز السيرين/الثريونين Akt/PKB على بقايا السيرين Ser473، وبالتالي يؤثر على التمثيل الغذائي والبقاء. [51] يحفز فسفرة بقايا السيرين Ser473 من Akt بواسطة mTORC2 فسفرة Akt على بقايا الثريونين Thr308 بواسطة PDK1 ويؤدي إلى تنشيط Akt بالكامل. [52] [53] بالإضافة إلى ذلك، يُظهر mTORC2 نشاط كيناز بروتين التيروزين ويقوم بفسفرة مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1R) ومستقبل الأنسولين (InsR) على بقايا التيروزين Tyr1131/1136 وTyr1146/1151 على التوالي، مما يؤدي إلى التنشيط الكامل لـ IGF-IR وInsR. [12]

التثبيط بواسطة الراباميسين

يثبط راباميسين ( سيروليموس ) mTORC1، مما يؤدي إلى قمع الشيخوخة الخلوية . [54] ويبدو أن هذا يوفر معظم التأثيرات المفيدة للدواء (بما في ذلك إطالة العمر في الدراسات على الحيوانات). ويفسر قمع مقاومة الأنسولين بواسطة السيرتوينات بعض هذا التأثير على الأقل. [55] ويؤدي ضعف السيرتوين 3 إلى خلل في الميتوكوندريا . [56]

يمتلك الراباميسين تأثيرًا أكثر تعقيدًا على mTORC2، حيث يثبطه فقط في أنواع معينة من الخلايا عند التعرض لفترات طويلة. يؤدي تعطيل mTORC2 إلى ظهور أعراض تشبه أعراض مرض السكري من حيث انخفاض تحمل الجلوكوز وعدم الحساسية للأنسولين. [57]

تجارب حذف الجينات

إن مسار إشارات mTORC2 أقل تحديدًا من مسار إشارات mTORC1. وقد تمت دراسة وظائف مكونات مجمعات mTORC باستخدام عمليات الإسقاط والحذف ، وقد تبين أنها تنتج الأنماط الظاهرية التالية:

  • NIP7 : انخفاض نشاط mTORC2 الذي يُشار إليه من خلال انخفاض فسفرة ركائز mTORC2. [58]
  • RICTOR : يؤدي الإفراط في التعبير إلى النقائل ويمنع انخفاضه فسفرة PKC المستحثة بواسطة عامل النمو. [59] يؤدي الحذف التكويني لـ Rictor في الفئران إلى الوفاة الجنينية، [60] بينما يؤدي الحذف الخاص بالأنسجة إلى مجموعة متنوعة من الأنماط الظاهرية؛ النمط الظاهري الشائع لحذف Rictor في الكبد والأنسجة الدهنية البيضاء وخلايا بيتا البنكرياسية هو عدم تحمل الجلوكوز الجهازي ومقاومة الأنسولين في نسيج واحد أو أكثر. [57] [61] [62] [63] يؤدي انخفاض التعبير عن Rictor في الفئران إلى تقليص عمر الذكور، ولكن ليس الإناث. [64]
  • mTOR: يؤدي تثبيط mTORC1 وmTORC2 بواسطة PP242 [2-(4-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol] إلى الالتهام الذاتي أو موت الخلايا المبرمج ؛ ويمنع تثبيط mTORC2 وحده بواسطة PP242 فسفرة موقع Ser-473 على AKT ويوقف الخلايا في الطور G1 من دورة الخلية . [65] يؤدي الانخفاض الجيني في تعبير mTOR في الفئران إلى زيادة عمر الإنسان بشكل كبير. [66]
  • PDK1 : يؤدي حذف الجين إلى الوفاة؛ ويؤدي خلل الأليل إلى صغر حجم العضو وحجم الكائن الحي ولكن مع تنشيط AKT بشكل طبيعي. [67]
  • AKT : تعاني الفئران التي فقدت جينًا من موت الخلايا المبرمج التلقائي ( AKT1 )، ومرض السكري الشديد ( AKT2 )، والأدمغة الصغيرة ( AKT3 )، ونقص النمو (AKT1/AKT2). [68] تتمتع الفئران المتغايرة الزيجوت لجين AKT1 بعمر أطول. [69]
  • TOR1، نظير mTORC1 في الخميرة S. cerevisiae ، هو منظم لكل من استقلاب الكربون والنيتروجين؛ تعمل سلالات TOR1 KO على تنظيم الاستجابة للنيتروجين بالإضافة إلى توفر الكربون، مما يشير إلى أنها محول غذائي رئيسي في الخميرة. [70] [71]

الأهمية السريرية

شيخوخة

مسار إشارات mTOR [1]

وُجِد أن انخفاض نشاط TOR يزيد من عمر الإنسان في S. cerevisiae و C. elegans و D. melanogaster . [72] [73] [74] [75] وقد تم تأكيد أن مثبط mTOR راباميسين يزيد من عمر الإنسان في الفئران. [76] [77] [78] [79] [80]

يُفترض أن بعض الأنظمة الغذائية، مثل تقييد السعرات الحرارية وتقييد الميثيونين ، تسبب إطالة العمر عن طريق تقليل نشاط mTOR. [72] [73] اقترحت بعض الدراسات أن إشارات mTOR قد تزداد أثناء الشيخوخة، على الأقل في أنسجة معينة مثل الأنسجة الدهنية، وقد يعمل الراباميسين جزئيًا عن طريق منع هذه الزيادة. [81] هناك نظرية بديلة وهي أن إشارات mTOR هي مثال على تعدد الأشكال المضاد ، وبينما تكون إشارات mTOR العالية جيدة خلال فترة مبكرة من الحياة، إلا أنها تظل عند مستوى مرتفع بشكل غير مناسب في الشيخوخة. قد يعمل تقييد السعرات الحرارية وتقييد الميثيونين جزئيًا عن طريق الحد من مستويات الأحماض الأمينية الأساسية بما في ذلك الليوسين والميثيونين، وهي منشطات قوية لـ mTOR. [82] وقد ثبت أن إعطاء الليوسين في دماغ الفئران يقلل من تناول الطعام ووزن الجسم عن طريق تنشيط مسار mTOR في منطقة ما تحت المهاد . [83]

وفقًا لنظرية الجذور الحرة للشيخوخة ، [84] تتسبب أنواع الأكسجين التفاعلية في تلف بروتينات الميتوكوندريا وتقليل إنتاج ATP. وبالتالي، من خلال AMPK الحساس لـ ATP ، يتم تثبيط مسار mTOR ويتم تقليل تنظيم تخليق البروتين المستهلك لـ ATP، حيث يبدأ mTORC1 سلسلة من الفسفرة التي تنشط الريبوسوم . [ 19] وبالتالي، يتم تعزيز نسبة البروتينات التالفة. علاوة على ذلك، فإن تعطيل mTORC1 يثبط بشكل مباشر تنفس الميتوكوندريا . [85] يتم مواجهة هذه ردود الفعل الإيجابية على عملية الشيخوخة من خلال آليات الحماية: يؤدي انخفاض نشاط mTOR (من بين عوامل أخرى) إلى زيادة إزالة المكونات الخلوية غير الوظيفية عن طريق الالتهام الذاتي . [84]

mTOR هو المبادر الرئيسي للنمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP). [86] يوجد إنترلوكين 1 ألفا (IL1A) على سطح الخلايا المسنة حيث يساهم في إنتاج عوامل SASP بسبب حلقة التغذية الراجعة الإيجابية مع NF-κB. [87] [88] تعتمد ترجمة mRNA لـ IL1A بشكل كبير على نشاط mTOR. [89] يزيد نشاط mTOR من مستويات IL1A، بوساطة MAPKAPK2 . [87] يمنع تثبيط mTOR لـ ZFP36L1 هذا البروتين من تحلل نُسخ العديد من مكونات عوامل SASP. [90]

سرطان

يساهم الإفراط في تنشيط إشارات mTOR بشكل كبير في بدء وتطور الأورام، وقد وجد أن نشاط mTOR غير منظم في العديد من أنواع السرطان بما في ذلك سرطان الثدي والبروستات والرئة والورم الميلانيني والمثانة والدماغ وسرطان الكلى. [91] أسباب التنشيط التكويني عديدة. من بين الأسباب الأكثر شيوعًا الطفرات في جين PTEN الكابت للورم . يؤثر فوسفاتاز PTEN سلبًا على إشارات mTOR من خلال التدخل في تأثير PI3K ، وهو عامل مؤثر في اتجاه مجرى mTOR. بالإضافة إلى ذلك، يتم إلغاء تنظيم نشاط mTOR في العديد من أنواع السرطان نتيجة لزيادة نشاط PI3K أو Akt . [92] وبالمثل، يؤدي الإفراط في التعبير عن عوامل التأثير mTOR المصب 4E-BP1 و S6K1 وS6K2 و eIF4E إلى تشخيص سيئ للسرطان. [93] كما أن الطفرات في بروتينات TSC التي تمنع نشاط mTOR قد تؤدي إلى حالة تسمى مجمع التصلب الدرني ، والتي تظهر على شكل آفات حميدة وتزيد من خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية . [94]

وقد تبين أن زيادة نشاط mTOR تعمل على دفع تقدم دورة الخلية وزيادة تكاثر الخلايا بشكل أساسي بسبب تأثيرها على تخليق البروتين. وعلاوة على ذلك، يدعم mTOR النشط نمو الورم بشكل غير مباشر أيضًا عن طريق تثبيط الالتهام الذاتي . [95] تعمل mTOR المنشطة بشكل دائم على تزويد خلايا السرطان بالأكسجين والمواد المغذية عن طريق زيادة ترجمة HIF1A ودعم تكوين الأوعية الدموية . [96] يساعد mTOR أيضًا في تكيف أيضي آخر للخلايا السرطانية لدعم معدل نموها المتزايد - تنشيط التمثيل الغذائي التحللي . Akt2 ، وهو ركيزة لـ mTOR، وتحديدًا mTORC2 ، ينظم التعبير عن إنزيم التحلل السكري PKM2 وبالتالي يساهم في تأثير واربورغ . [97]

اضطرابات الجهاز العصبي المركزي / وظائف المخ

توحد

يرتبط mTOR بفشل آلية "التقليم" للمشابك المثيرة في اضطرابات طيف التوحد . [98]

مرض الزهايمر

تتقاطع إشارات mTOR مع مرض الزهايمر (AD) في عدة جوانب، مما يشير إلى دورها المحتمل كمساهم في تطور المرض. بشكل عام، توضح النتائج فرط نشاط إشارات mTOR في أدمغة مرضى الزهايمر. على سبيل المثال، تكشف الدراسات التي أجريت بعد الوفاة على دماغ مرضى الزهايمر البشري عن خلل في PTEN وAkt وS6K وmTOR. [99] [100] [101] يبدو أن إشارات mTOR مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بوجود بروتينات بيتا أميلويد القابلة للذوبان (Aβ) وتاو، والتي تتجمع وتشكل علامتين مميزتين للمرض، لويحات Aβ والتشابكات العصبية الليفية، على التوالي. [102] أظهرت الدراسات المختبرية أن Aβ هو منشط لمسار PI3K / AKT ، والذي بدوره ينشط mTOR. [103] بالإضافة إلى ذلك، فإن تطبيق Aβ على خلايا N2K يزيد من التعبير عن p70S6K، وهو هدف لاحق لـ mTOR معروف بارتفاع التعبير عنه في الخلايا العصبية التي تتطور في النهاية إلى تشابكات ليفية عصبية. [104] [105] كما تظهر خلايا مبيض الهامستر الصيني المحولة بطفرة AD العائلية 7PA2 زيادة في نشاط mTOR مقارنة بالضوابط، ويتم حظر النشاط المفرط باستخدام مثبط جاما سيكريتاز. [106] [107] تشير هذه الدراسات المختبرية إلى أن زيادة تركيزات Aβ تزيد من إشارات mTOR؛ ومع ذلك، يُعتقد أن تركيزات Aβ السامة الكبيرة بشكل ملحوظ تقلل من إشارات mTOR. [108]

وفقًا للبيانات التي تمت ملاحظتها في المختبر، فقد ثبت أن نشاط mTOR وp70S6K المنشط زاد بشكل كبير في القشرة والحُصين في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر مقارنةً بالضوابط. [107] [109] يؤدي الإزالة الدوائية أو الجينية لـ Aβ في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر إلى القضاء على الاضطراب في نشاط mTOR الطبيعي، مما يشير إلى المشاركة المباشرة لـ Aβ في إشارات mTOR. [109] بالإضافة إلى ذلك، عن طريق حقن أوليغومرات Aβ في حُصين الفئران الطبيعية، لوحظ فرط نشاط mTOR. [109] يبدو أن ضعف الإدراك المميز لمرض الزهايمر ناتج عن فسفرة PRAS-40، والتي تنفصل عن فرط نشاط mTOR وتسمح به عندما يتم فسفرته؛ يمنع تثبيط فسفرة PRAS-40 فرط نشاط mTOR الناجم عن Aβ. [109] [110] [111] ونظرًا لهذه النتائج، يبدو أن مسار إشارات mTOR هو أحد آليات السمية الناجمة عن Aβ في مرض الزهايمر.

إن فرط فسفرة بروتينات تاو في تشابكات ليفية عصبية هي إحدى السمات المميزة لمرض الزهايمر. وقد ثبت أن تنشيط p70S6K يعزز تكوين التشابكات بالإضافة إلى فرط نشاط mTOR من خلال زيادة الفسفرة وتقليل إزالة الفسفرة. [104] [112] [113] [114] وقد اقترح أيضًا أن mTOR يساهم في أمراض تاو من خلال زيادة ترجمة تاو والبروتينات الأخرى. [115]

اللدونة المشبكية هي مساهم رئيسي في التعلم والذاكرة، وهما عمليتان تتضرران بشدة لدى مرضى الزهايمر. وقد ثبت أن التحكم في الترجمة، أو الحفاظ على توازن البروتين، ضروري للدونة العصبية وينظمه mTOR. [107] [116] [117] [118] [119] ويبدو أن الإفراط في إنتاج البروتين ونقصه عبر نشاط mTOR يساهمان في ضعف التعلم والذاكرة. وعلاوة على ذلك، ونظرًا لأن العجز الناتج عن فرط نشاط mTOR يمكن تخفيفه من خلال العلاج بالراباميسين، فمن المحتمل أن يلعب mTOR دورًا مهمًا في التأثير على الأداء الإدراكي من خلال اللدونة المشبكية. [103] [120] يأتي المزيد من الأدلة على نشاط mTOR في التنكس العصبي من النتائج الأخيرة التي توضح أن eIF2α-P، وهو هدف سابق لمسار mTOR، يتوسط موت الخلايا في أمراض البريون من خلال تثبيط الترجمة المستمر. [121]

تشير بعض الأدلة إلى دور mTOR في تقليل تصفية Aβ أيضًا. mTOR هو منظم سلبي للالتهام الذاتي؛ [122] لذلك، فإن النشاط المفرط في إشارات mTOR من شأنه أن يقلل من تصفية Aβ في دماغ مرض الزهايمر. قد تكون الاضطرابات في الالتهام الذاتي مصدرًا محتملاً للتسبب في أمراض طي البروتين الخاطئ، بما في ذلك مرض الزهايمر. [123] [124] [125] [126] [127] [128] تُظهر الدراسات التي تستخدم نماذج الفئران لمرض هنتنغتون أن العلاج بالراباميسين يسهل إزالة تراكمات هنتنغتون. [129] [130] ربما يكون نفس العلاج مفيدًا في إزالة رواسب Aβ أيضًا.

أمراض تكاثر الغدد الليمفاوية

تم تحديد مسارات mTOR المفرطة النشاط في بعض أمراض التكاثر اللمفي مثل متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي (ALPS)، [131] ومرض كاسلمان متعدد المراكز ، [132] واضطراب التكاثر اللمفي بعد الزرع (PTLD). [133]

تخليق البروتين ونمو الخلايا

يُعد تنشيط mTORC1 ضروريًا لتخليق بروتين العضلات الليفية العضلية وتضخم العضلات الهيكلية لدى البشر استجابةً للتمرين البدني وتناول بعض الأحماض الأمينية أو مشتقاتها. [134] [135] يؤدي عدم تنشيط إشارات mTORC1 بشكل مستمر في العضلات الهيكلية إلى تسهيل فقدان كتلة العضلات وقوتها أثناء ضمور العضلات في الشيخوخة، وهزال السرطان ، وضمور العضلات بسبب عدم النشاط البدني . [134] [135] [136] يبدو أن تنشيط mTORC2 يتوسط نمو المحور العصبي في خلايا neuro2a المتمايزة لدى الفئران . [137] يمنع تنشيط mTOR المتقطع في الخلايا العصبية الجبهية بواسطة β-هيدروكسي β-ميثيل بيوتيرات التدهور المعرفي المرتبط بالعمر المرتبط بتقليم الشجيرات في الحيوانات، وهي ظاهرة لوحظت أيضًا لدى البشر. [138]

يؤدي تلف الليسوسومات إلى تثبيط mTOR ويحفز الالتهام الذاتي

يتم وضع mTORC1 النشط على الليزوزومات . يتم تثبيط mTOR [140] عندما يتلف غشاء الليزوزوم بواسطة عوامل خارجية أو داخلية مختلفة، مثل البكتيريا الغازية ، والمواد الكيميائية التي تنفذ إلى الغشاء والتي تنتج منتجات نشطة تناضحيًا (يمكن نمذجة هذا النوع من الإصابة باستخدام سلائف ثنائي الببتيد التي تنفذ إلى الغشاء والتي تتبلمر في الليزوزومات)، وتجمعات البروتين النشواني (انظر القسم أعلاه حول مرض الزهايمر ) والشوائب العضوية أو غير العضوية السيتوبلازمية بما في ذلك بلورات حمض اليوريك والسيليكا البلورية . [140] تتم التوسط في عملية تعطيل mTOR بعد الليزوزوم/الغشاء الداخلي بواسطة المجمع البروتيني المسمى GALTOR. [140] في قلب GALTOR [140] يوجد الجالكتين-8 ، وهو عضو في عائلة ربط بيتا جالاكتوزيد من الليكتينات السيتوبلازمية المسماة الجالكتينات ، والتي تتعرف على تلف الغشاء الليزوزومي عن طريق الارتباط بالجليكان المكشوف على الجانب التجويف من الغشاء الداخلي المحدد. بعد تلف الغشاء، لم يعد الجالكتين-8، الذي يرتبط عادةً بـ mTOR في ظل الظروف المتجانسة، يتفاعل مع mTOR ولكنه يرتبط الآن بدلاً من ذلك بـ SLC38A9 و RRAGA / RRAGB و LAMTOR1 ، مما يثبط وظيفة تبادل النوكليوتيدات الغوانين في Ragulator (مجمع LAMTOR1-5) - [140]

TOR هو منظم سلبي لعملية الالتهام الذاتي بشكل عام، وأفضل ما يمكن دراسته هو أثناء الاستجابة للتجويع، [141] [142] [143] [144] [145] وهي استجابة أيضية. ومع ذلك، أثناء تلف الليزوزوم، يعمل تثبيط mTOR على تنشيط استجابة الالتهام الذاتي في وظيفة مراقبة الجودة، مما يؤدي إلى العملية المسماة بالالتهام الذاتي [146] التي تزيل الليزوزومات التالفة. في هذه المرحلة، يتفاعل الجالكتين الآخر ، الجالكتين-3 ، مع TRIM16 لتوجيه الالتهام الذاتي الانتقائي للليزوزومات التالفة. [147] [148] يجمع TRIM16 ULK1 والمكونات الرئيسية (Beclin 1 و ATG16L1 ) من المجمعات الأخرى (Beclin 1- VPS34 - ATG14 و ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) التي تبدأ الالتهام الذاتي ، [148] العديد منها تحت السيطرة السلبية لـ mTOR بشكل مباشر مثل مجمع ULK1-ATG13، [143] [144] [145] أو بشكل غير مباشر، مثل مكونات الفئة الثالثة PI3K (Beclin 1 وATG14 وVPS34) لأنها تعتمد على تنشيط الفسفرة بواسطة ULK1 عندما لا يتم تثبيطها بواسطة mTOR. ترتبط مكونات محرك الالتهام الذاتي هذه جسديًا ووظيفيًا مع بعضها البعض لدمج جميع العمليات اللازمة لتكوين الالتهام الذاتي: (أ) يرتبط مركب ULK1- ATG13- FIP200/RB1CC1 بآلية اقتران LC3B / GABARAP من خلال التفاعلات المباشرة بين FIP200/RB1CC1 و ATG16L1 ، [149] [150] [151] (ب) يرتبط مركب ULK1 -ATG13- FIP200/RB1CC1 بـ Beclin 1- VPS34- ATG14 من خلال التفاعلات المباشرة بين مجال HORMA الخاص بـ ATG13 و ATG14 ، [152] (ج) يتفاعل ATG16L1 مع WIPI2 ، الذي يرتبط بـ PI3P ، المنتج الأنزيمي للفئة الثالثة PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14. [153] وبالتالي، فإن تعطيل mTOR، الذي بدأ من خلال GALTOR [140] عند تلف الليزوزوم، بالإضافة إلى التنشيط المتزامن عبر الجالاكتين-9 (الذي يتعرف أيضًا على خرق الغشاء الليزوزومي) لـ AMPK [140]الذي يفسفر بشكل مباشر وينشط المكونات الرئيسية ( ULK1 ، [154] Beclin 1 [155] ) لأنظمة الالتهام الذاتي المذكورة أعلاه ويعطل كذلك mTORC1، [156] [157] يسمح بتحفيز الالتهام الذاتي القوي والإزالة الذاتية للليزوزومات التالفة.

بالإضافة إلى ذلك، فإن العديد من أنواع أحداث اليوبيكويتين تتوازى وتكمل العمليات التي يقودها الجالاكتين: يعمل اليوبيكويتين TRIM16-ULK1-Beclin-1 على تثبيت هذه المجمعات لتعزيز تنشيط الالتهام الذاتي كما هو موضح أعلاه. [148] يتمتع ATG16L1 بتقارب ارتباط جوهري لليوبيكويتين [151] ؛ في حين أن اليوبيكويتين بواسطة ربيط يوبيكويتين FBXO27 الخاص بالجليكوبروتين للعديد من بروتينات الغشاء الليزوزومية المعرضة للتلف مثل LAMP1 و LAMP2 وGNS/ N-acetylglucosamine-6-sulfatase وTSPAN6/ tetraspanin-6 وPSAP/ prosaposin وTMEM192/ بروتين الغشاء 192 [158] قد يساهم في تنفيذ عملية البلعمة الذاتية عبر مستقبلات الالتهام الذاتي مثل p62/ SQSTM1 ، والتي يتم تجنيدها أثناء البلعمة الذاتية، [151] أو وظائف أخرى سيتم تحديدها.

تصلب الجلد

التصلب الجلدي ، المعروف أيضًا باسم التصلب الجهازي ، هو مرض مناعي ذاتي مزمن يتميز بتصلب الجلد ( التصلب الجلدي ) الذي يؤثر على الأعضاء الداخلية في أشكاله الأكثر حدة. [159] [160] يلعب mTOR دورًا في الأمراض الليفية وأمراض المناعة الذاتية، ويجري التحقيق في حصار مسار mTORC كعلاج للتصلب الجلدي. [9]

مثبطات mTOR كعلاجات

زراعة الأعضاء

يتم بالفعل استخدام مثبطات mTOR، مثل الراباميسين ، لمنع رفض عملية الزرع .

مرض تخزين الجليكوجين

أشارت بعض المقالات إلى أن الراباميسين يمكنه تثبيط mTORC1 بحيث يمكن زيادة فسفرة GS (جليكوجين سينثيز) في العضلات الهيكلية. يمثل هذا الاكتشاف نهجًا علاجيًا جديدًا محتملًا لمرض تخزين الجليكوجين الذي ينطوي على تراكم الجليكوجين في العضلات.

مضاد للسرطان

هناك نوعان أساسيان من مثبطات mTOR المستخدمة في علاج سرطانات الإنسان، تيمسيروليموس وإيفروليموس . وقد وجدت مثبطات mTOR استخدامًا في علاج مجموعة متنوعة من الأورام الخبيثة، بما في ذلك سرطان الخلايا الكلوية (تيمسيروليموس) وسرطان البنكرياس وسرطان الثدي وسرطان الخلايا الكلوية (إيفيروليموس). [ 161] الآلية الكاملة لهذه العوامل غير واضحة، ولكن يُعتقد أنها تعمل عن طريق إضعاف تكوين الأوعية الدموية في الورم والتسبب في إضعاف انتقال G1 / S. [ 162]

مضاد للشيخوخة

قد تكون مثبطات mTOR مفيدة لعلاج/منع العديد من الحالات المرتبطة بالعمر، [ 163] بما في ذلك الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون . [164] بعد علاج قصير الأمد بمثبطات mTOR داكتوليسيب وإيفروليموس ، لدى كبار السن (65 عامًا أو أكبر)، كان لدى الأشخاص المعالجين عدد أقل من الإصابات على مدار العام. [165]

تم الإبلاغ عن أن العديد من المركبات الطبيعية، بما في ذلك جالات إبيجالوكيتشين (EGCG)، والكافيين ، والكركمين ، والبربارين ، والكيرسيتين ، والريسفيراترول ، والبتروستيلبين ، تعمل على تثبيط mTOR عند تطبيقها على الخلايا المعزولة في المزرعة. [166] [167] [168] حتى الآن لا يوجد دليل عالي الجودة على أن هذه المواد تمنع إشارات mTOR أو تطيل العمر عند تناولها كمكملات غذائية من قبل البشر، على الرغم من النتائج المشجعة في الحيوانات مثل ذباب الفاكهة والفئران. هناك تجارب مختلفة جارية. [169] [170]

التفاعلات

لقد ثبت أن الهدف الميكانيكي للراباميسين يتفاعل مع: [171]

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000198793 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000028991 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (Jan 1995). "عزل هدف بروتيني لمجمع FKBP12-Rapamycin في الخلايا الثديية". J. Biol. Chem . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  6. ^ abcd Brown EJ, Albers MW, Shin TB, et al. (يونيو 1994). "A mammalian protein target by G1-arresting rapamycin-receptor complex". Nature . 369 (6483): 756–8. Bibcode :1994Natur.369..756B. doi :10.1038/369756a0. PMID  8008069. S2CID  4359651.
  7. ^ abcd Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, et al. (يوليو 1994). "RAFT1: بروتين ثديي يرتبط بـ FKBP12 بطريقة تعتمد على الراباميسين وهو متماثل مع بروتينات تور في الخميرة". Cell . 78 (1): 35–43. doi :10.1016/0092-8674(94)90570-3. PMID  7518356. S2CID  33647539.
  8. ^ ab Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (يناير 1995). "عزل هدف بروتيني لمجمع FKBP12-rapamycin في الخلايا الثديية". مجلة الكيمياء الحيوية . 270 (2): 815-22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  9. ^ ab Mitra A, Luna JI, Marusina AI, et al. (نوفمبر 2015). "Dual mTOR Inhibition Is Required to Prevent TGF-β-Mediated Fibrosis: Implications for Scleroderma". مجلة الأمراض الجلدية التحقيقية . 135 (11): 2873–6. doi :10.1038/jid.2015.252. PMC 4640976. PMID  26134944 . 
  10. ^ abcdef Lipton JO, Sahin M (أكتوبر 2014). "علم الأعصاب لـ mTOR". Neuron . 84 (2): 275–291. doi :10.1016/j.neuron.2014.09.034. PMC 4223653 . PMID  25374355. يعمل مسار إشارات mTOR كمُدمِج للأنظمة الجزيئية لدعم التفاعلات بين الكائنات الحية والخلوية والبيئة. ينظم مسار mTOR التوازن الداخلي من خلال التأثير المباشر على تخليق البروتين والنسخ والالتهام الذاتي والتمثيل الغذائي وتكوين العضيات وصيانتها. ليس من المستغرب إذن أن تكون إشارات mTOR متورطة في التسلسل الهرمي الكامل لوظائف المخ بما في ذلك تكاثر الخلايا الجذعية العصبية وتجميع الدوائر وصيانتها والمرونة المعتمدة على الخبرة وتنظيم السلوكيات المعقدة مثل التغذية والنوم والإيقاعات اليومية. ... يتم التوسط في وظيفة mTOR من خلال مركبين كيميائيين حيويين كبيرين يتم تحديدهما من خلال تركيب البروتين الخاص بهما وقد تمت مراجعتهما على نطاق واسع في أماكن أخرى (Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012)(الشكل 1ب). باختصار، هناك سمات مشتركة بين كل من مركب mTOR 1 (mTORC1) ومركب mTOR 2 (mTORC2): mTOR نفسه، والبروتين القاتل للثدييات مع sec13 8 (mLST8؛ المعروف أيضًا باسم GβL)، ومجال DEP المثبط الذي يحتوي على البروتين المتفاعل مع mTOR (DEPTOR). يتميز mTORC1 بالبروتين المرتبط بالمنظم للهدف الثديي للراباميسين (Raptor) وركيزة Akt الغنية بالبرولين بوزن 40 كيلو دالتون (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). يعد Raptor ضروريًا لنشاط mTORC1. يتضمن مركب mTORC2 رفيق mTOR غير الحساس للراباميسين (Rictor)، وبروتين التفاعل مع كيناز MAP المنشط بالإجهاد الثديي 1 (mSIN1)، والبروتينات التي لوحظت مع rictor 1 و2 (PROTOR 1 و2) (Jacinto et al., 2006؛ Jacinto et al., 2004؛ Pearce et al., 2007؛ Sarbassov et al., 2004) (الشكل 1ب). يعد كل من Rictor وmSIN1 ضروريين لوظيفة mTORC2. 

    الشكل 1: بنية المجال لإنزيم mTOR kinase ومكونات mTORC1 وmTORC2
    الشكل 2: مسار إشارات mTOR
  11. ^ abc Hay N, Sonenberg N (أغسطس 2004). "Upstream and downstream of mTOR". Genes & Development . 18 (16): 1926–45. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID  15314020.
  12. ^ abcd Yin Y, Hua H, Li M, et al. (يناير 2016). "mTORC2 يعزز مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين من النوع الأول وتنشيط مستقبل الأنسولين من خلال نشاط كيناز التيروزين في mTOR". Cell Research . 26 (1): 46–65. doi :10.1038/cr.2015.133. PMC 4816127. PMID  26584640 . 
  13. ^ abcd Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, et al. (نوفمبر 2004). "Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insense". Nature Cell Biology . 6 (11): 1122–8. doi :10.1038/ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  14. ^ Powers T (نوفمبر 2022). Kellogg D (محرر). "قصة أصل الراباميسين: التحيز النظامي في البحث الطبي الحيوي وسياسات الحرب الباردة". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 33 (13). doi :10.1091/mbc.E22-08-0377. PMC 9634974. PMID  36228182 . 
  15. ^ Sehgal SN, Baker H, Vézina C (أكتوبر 1975). "Rapamycin (AY-22,989)، مضاد حيوي جديد مضاد للفطريات. II. التخمير والعزل والتمييز". مجلة المضادات الحيوية . 28 (10): 727-732. doi :10.7164/antibiotics.28.727. PMID  1102509.
  16. ^ abc Heitman J, Movva NR, Hall MN (أغسطس 1991). "أهداف لإيقاف دورة الخلية بواسطة مثبط المناعة راباميسين في الخميرة". Science . 253 (5022): 905–9. Bibcode :1991Sci...253..905H. doi :10.1126/science.1715094. PMID  1715094. S2CID  9937225.
  17. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, et al. (مايو 1993). "هدف الراباميسين في الخميرة، TOR2، هو نظير أساسي للفوسفاتيديلينوسيتول كيناز مطلوب لتقدم G1". Cell . 73 (3): 585–596. doi :10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  18. ^ Cafferkey R, Young PR, McLaughlin MM, et al. (أكتوبر 1993). "الطفرات المهيمنة في بروتين خميرة جديد مرتبط بفوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز الثدييات وVPS34 تلغي سمية الراباميسين". Mol Cell Biol . 13 (10): 6012–23. doi :10.1128/MCB.13.10.6012. PMC 364661. PMID  8413204 . 
  19. ^ ab Magnuson B, Ekim B, Fingar DC (January 2012). "تنظيم ووظيفة بروتين الريبوسوم S6 kinase (S6K) داخل شبكات إشارات mTOR". المجلة الكيميائية الحيوية . 441 (1): 1–21. doi :10.1042/BJ20110892. PMID  22168436. S2CID  12932678.
  20. ^ ab Abraham RT, Wiederrecht GJ (1996). "Immunopharmacology of rapamycin". Annual Review of Immunology . 14 : 483–510. doi :10.1146/annurev.immunol.14.1.483. PMID  8717522.
  21. ^ Bierer BE, Mattila PS, Standaert RF, et al. (ديسمبر 1990). "يتم تثبيط مسارين مميزين لنقل الإشارة في الخلايا الليمفاوية التائية بواسطة مجمعات تتكون بين المناعية وإما FK506 أو راباميسين". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 87 (23): 9231-5. Bibcode :1990PNAS...87.9231B. doi : 10.1073 /pnas.87.23.9231 . PMC 55138. PMID  2123553. 
  22. ^ Bierer BE, Somers PK, Wandless TJ, et al. (أكتوبر 1990). "اختبار تأثير مثبط المناعة باستخدام ربيطة إيمونوفيلين غير طبيعية". Science . 250 (4980): 556–9. Bibcode :1990Sci...250..556B. doi :10.1126/science.1700475. PMID  1700475. S2CID  11123023.
  23. ^ Dumont FJ, Melino MR, Staruch MJ, et al. (فبراير 1990). "تعمل الماكروليدات المثبطة للمناعة FK-506 والراباميسين كمضادات متبادلة في الخلايا التائية للفئران". J Immunol . 144 (4): 1418–24. doi : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . PMID  1689353. S2CID  44256944.
  24. ^ Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, et al. (يناير 1990). "آليات مميزة لقمع تنشيط الخلايا التائية لدى الفئران بواسطة الماكروليدات ذات الصلة FK-506 وراباميسين". J Immunol . 144 (1): 251–8. doi : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . PMID  1688572. S2CID  13201695.
  25. ^ Harding MW, Galat A, Uehling DE, et al. (أكتوبر 1989). "مستقبل مثبط المناعة FK506 هو إيزوميراز ببتيديل بروليل سيس-ترانس". Nature . 341 (6244): 758–60. Bibcode :1989Natur.341..758H. doi :10.1038/341758a0. PMID  2477715. S2CID  4349152.
  26. ^ Fretz H, Albers MW, Galat A, et al. (فبراير 1991). "بروتينات ربط راباميسين وFK506 (إيمونوفيلين)". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 113 (4): 1409-1411. doi :10.1021/ja00004a051.
  27. ^ Liu J, Farmer JD, Lane WS, et al. (أغسطس 1991). "الكالسينورين هو هدف شائع لمجمعات السيكلوفيلين-السيكلوسبورين أ وFKBP-FK506". Cell . 66 (4): 807–15. doi :10.1016/0092-8674(91)90124-H. PMID  1715244. S2CID  22094672.
  28. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, et al. (مايو 1993). "هدف الراباميسين في الخميرة، TOR2، هو نظير أساسي للفوسفاتيديلينوسيتول كيناز مطلوب لتقدم G1". Cell . 73 (3): 585–596. doi :10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  29. ^ Heitman J (نوفمبر 2015). "حول اكتشاف TOR كهدف للراباميسين". PLOS Pathogens . 11 (11): e1005245. doi : 10.1371/journal.ppat.1005245 . PMC 4634758. PMID  26540102 . 
  30. ^ كينيدي بي كيه، لامينج دي دبليو (2016). "الهدف الميكانيكي لراباميسين: الموصل الأعظم لعملية التمثيل الغذائي والشيخوخة". استقلاب الخلية . 23 (6): 990-1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876. PMID  27304501 . 
  31. ^ "تقرير رمزي عن MTOR". بيانات HGNC عن MTOR . لجنة تسمية جينات HUGO . 1 سبتمبر 2020. تم الاسترجاع في 2020-12-17 .
  32. ^ Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K (January 2004). "mTOR يدمج مسارات استشعار الأحماض الأمينية والطاقة". Biochemical and Biophysical Research Communications . 313 (2): 443–6. doi :10.1016/j.bbrc.2003.07.019. PMID  14684182.
  33. ^ Wipperman MF, Montrose DC, Gotto AM, et al. (2019). "Mammalian Target of Rapamycin: A Metabolic Rheostat for Gulating Adipose Tissue Function and Cardiovascular Health". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 189 (3): 492–501. doi :10.1016/j.ajpath.2018.11.013. PMC 6412382. PMID  30803496 . 
  34. ^ Beevers CS, Li F, Liu L, et al. (August 2006). "الكركمين يثبط هدف الثدييات لمسارات الإشارات التي يتوسطها الراباميسين في الخلايا السرطانية". المجلة الدولية للسرطان . 119 (4): 757–64. doi :10.1002/ijc.21932. PMID  16550606. S2CID  25454463.
  35. ^ كينيدي بي كيه، لامينج دي دبليو (يونيو 2016). "الهدف الميكانيكي لراباميسين: الموصل الأعظم لعملية التمثيل الغذائي والشيخوخة". استقلاب الخلية . 23 (6): 990-1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876. PMID  27304501 . 
  36. ^ Huang S, Houghton PJ (ديسمبر 2001). "Mechanisms of Resistance to rapamycins". Drug Resistance Updates . 4 (6): 378–91. doi :10.1054/drup.2002.0227. PMID  12030785.
  37. ^ ab Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003). "Rapamycins: mechanism of action and cellular resistion". Cancer Biology & Therapy . 2 (3): 222–32. doi : 10.4161/cbt.2.3.360 . PMID  12878853.
  38. ^ ab Ingargiola C, Turqueto Duarte G, Robaglia C, et al. (أكتوبر 2020). "الهدف النباتي للراباميسين: موصل للتغذية والتمثيل الغذائي في الكائنات الحية التي تقوم بالبناء الضوئي". الجينات . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . PMC 7694126. PMID  33138108 . 
  39. ^ ab Shi L, Wu Y, Sheen J (يوليو 2018). "إشارات TOR في النباتات: الحفظ والابتكار". تطوير . 145 (13). doi :10.1242/dev.160887. PMC 6053665. PMID  29986898 . 
  40. ^ Xiong Y, Sheen J (فبراير 2014). "دور شبكات إشارات الراباميسين المستهدفة في نمو النبات واستقلابه". Plant Physiology . 164 (2): 499–512. doi :10.1104/pp.113.229948. PMC 3912084. PMID 24385567  . 
  41. ^ Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (فبراير 2006). "إشارات TOR في النمو والتمثيل الغذائي". Cell . 124 (3): 471–84. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID  16469695.
  42. ^ Betz C, Hall MN (نوفمبر 2013). "أين يوجد mTOR وماذا يفعل هناك؟". مجلة علم الأحياء الخلوية . 203 (4): 563–74. doi :10.1083/jcb.201306041. PMC 3840941. PMID  24385483 . 
  43. ^ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (أغسطس 2013). "Rheb and Rags come together at the lysosome to activate mTORC1". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 41 (4): 951–5. doi :10.1042/bst20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.
  44. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (سبتمبر 2012). "الأحماض الأمينية وmTORC1: من الليسوسومات إلى المرض". Trends in Molecular Medicine . 18 (9): 524–33. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651. PMID  22749019 . 
  45. ^ abcdef Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. (يوليو 2002). "يتفاعل mTOR مع raptor لتكوين مركب حساس للمغذيات يرسل إشارات إلى آلية نمو الخلايا". Cell . 110 (2): 163–75. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925.
  46. ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. (أبريل 2003). "GbetaL، منظم إيجابي للمسار الحساس للراباميسين المطلوب للتفاعل الحساس للمغذيات بين الرابتور وmTOR". الخلية الجزيئية . 11 (4): 895-904. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID  12718876.
  47. ^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, et al. (نوفمبر 2001). "التنشيط الميتوجيني بوساطة حمض الفوسفاتيدي لإشارات mTOR". Science . 294 (5548): 1942–5. Bibcode :2001Sci...294.1942F. doi :10.1126/science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  48. ^ Bond P (مارس 2016). "تنظيم mTORC1 بواسطة عوامل النمو وحالة الطاقة والأحماض الأمينية والمحفزات الميكانيكية في لمحة". J. Int. Soc. Sports Nutr . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173. PMID  26937223 . 
  49. ^ abc Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, et al. (سبتمبر 2006). "mSin1 ضروري لفسفرة Akt/PKB، وتحدد أشكاله المتماثلة ثلاثة أنواع مختلفة من mTORC2". علم الأحياء الحالي . 16 (18): 1865–70. رمز Bibcode :2006CBio...16.1865F. doi : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID  16919458.
  50. ^ abcde Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, et al. (يوليو 2004). "Rictor، شريك ارتباط جديد لـ mTOR، يحدد مسارًا غير حساس للراباميسين ومستقل عن الرابتور ينظم الهيكل الخلوي". علم الأحياء الحالي . 14 (14): 1296–302. رمز Bibcode : 2004CBio...14.1296D. doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID  15268862.
  51. ^ Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, et al. (يوليو 2013). "مقالة مميزة: إشارات 2-Akt لمجمع mTOR في أغشية الشبكة الإندوبلازمية المرتبطة بالميتوكوندريا (MAM) تنظم وظائف الميتوكوندريا". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (31): 12526-34. doi : 10.1073/pnas.1302455110 . PMC 3732980. PMID  23852728 . 
  52. ^ ab Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, et al. (فبراير 2005). "فسفرة وتنظيم Akt/PKB بواسطة مركب rictor-mTOR". Science . 307 (5712): 1098–101. Bibcode :2005Sci...307.1098S. doi :10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  53. ^ ستيفنز إل، أندرسون كيه، ستوكو دي، وآخرون (يناير 1998). "كينازات بروتين كيناز بي التي تتوسط تنشيط بروتين كيناز بي المعتمد على فوسفاتيديلينوسيتول 3،4،5-تريسفوسفات". ساينس . 279 (5351): 710-4. رمز Bibcode :1998Sci...279..710S. doi :10.1126/science.279.5351.710. PMID  9445477.
  54. ^ Carosi JM, Fourrier C, Bensalem J, et al. (2022). "محور mTOR-lysosome في مركز الشيخوخة". FEBS Open Bio . 12 (4): 739–757. doi :10.1002/2211-5463.13347. PMC 8972043. PMID  34878722 . 
  55. ^ Zhou S, Tang X, Chen H (2018). "السيرتوينات ومقاومة الأنسولين". Frontiers in Endocrinology . 9 : 748. doi : 10.3389/fendo.2018.00748 . PMC 6291425. PMID  30574122 . 
  56. ^ Baechle JJ، Chen N، Winer DA (2023). "الالتهاب المزمن وعلامات الشيخوخة". الأيض الجزيئي . 74 : 101755. doi :10.1016/j.molmet.2023.101755. PMC 10359950. PMID  37329949 . 
  57. ^ ab Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (مارس 2012). "مقاومة الأنسولين الناتجة عن راباميسين تتوسطها خسارة mTORC2 وتنفصل عن طول العمر". Science . 335 (6076): 1638–43. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi : 10.1126/science.1215135. PMC 3324089. PMID  22461615. 
  58. ^ Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, et al. (مارس 2011). "تنشيط mTORC2 عن طريق الارتباط بالريبوسوم". Cell . 144 (5): 757–68. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . PMID  21376236.
  59. ^ Zhang F, Zhang X, Li M, et al. (نوفمبر 2010). "مكون مركب mTOR Rictor يتفاعل مع PKCzeta وينظم نقائل الخلايا السرطانية". Cancer Research . 70 (22): 9360–70. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0207 . PMID  20978191.
  60. ^ Guertin DA, Stevens DM, Thoreen CC, et al. (ديسمبر 2006). "يكشف استئصال مكونات mTORC في الفئران raptor أو rictor أو mLST8 أن mTORC2 مطلوب للإشارة إلى Akt-FOXO وPKCalpha، ولكن ليس S6K1". Developmental Cell . 11 (6): 859–71. doi : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . PMID  17141160.
  61. ^ Gu Y, Lindner J, Kumar A, et al. (مارس 2011). "Rictor/mTORC2 ضروري للحفاظ على التوازن بين تكاثر الخلايا بيتا وحجم الخلية". مرض السكري . 60 (3): 827–37. doi :10.2337/db10-1194. PMC 3046843. PMID  21266327 . 
  62. ^ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM, et al. (يناير 2014). "الإشارات الكبدية بواسطة الهدف الميكانيكي لمجمع راباميسين 2 (mTORC2)". مجلة FASEB . 28 (1): 300–15. doi : 10.1096/fj.13-237743 . PMC 3868844. PMID  24072782 . 
  63. ^ كومار أ، لورانس جيه سي، جونج دي واي، وآخرون (يونيو 2010). "الاستئصال النوعي للخلايا الدهنية للريكتور في الفئران يضعف الخلايا الدهنية المنظمة بالأنسولين وأيض الجلوكوز والدهون في الجسم بالكامل". مرض السكري . 59 (6): 1397-406. doi :10.2337/db09-1061. PMC 2874700. PMID  20332342 . 
  64. ^ Lamming DW, Mihaylova MM, Katajisto P, et al. (أكتوبر 2014). "استنزاف Rictor، وهو مكون بروتيني أساسي لـ mTORC2، يقلل من عمر الذكور". Aging Cell . 13 (5): 911–7. doi :10.1111/acel.12256. PMC 4172536. PMID  25059582 . 
  65. ^ Feldman ME, Apsel B, Uotila A, et al. (فبراير 2009). "مثبطات الموقع النشط لـ mTOR تستهدف مخرجات mTORC1 وmTORC2 المقاومة للراباميسين". PLOS Biology . 7 (2): e38. doi : 10.1371/journal.pbio.1000038 . PMC 2637922. PMID  19209957 . 
  66. ^ وو جيه جيه، ليو جيه، تشين إي بي، وآخرون (سبتمبر 2013). "زيادة عمر الثدييات وتباطؤ الشيخوخة على مستوى القطع والأنسجة بعد الانخفاض الجيني في تعبير mTOR". تقارير الخلايا . 4 (5): 913-20. doi : 10.1016/j.celrep.2013.07.030. PMC 3784301. PMID  23994476. 
  67. ^ Lawlor MA, Mora A, Ashby PR, et al. (يوليو 2002). "الدور الأساسي لـ PDK1 في تنظيم حجم الخلايا وتطورها في الفئران". مجلة EMBO . 21 (14): 3728–38. doi :10.1093/emboj/cdf387. PMC 126129. PMID  12110585 . 
  68. ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, et al. (أبريل 2004). "الوظائف الفسيولوجية لبروتين كيناز B/Akt". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 32 (الجزء 2): 350–4. doi :10.1042/BST0320350. PMID  15046607.
  69. ^ Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, et al. (2013-01-01). "نقص هابلوينسوفينسي من akt1 يطيل عمر الفئران". PLOS ONE . ​​8 (7): e69178. Bibcode :2013PLoSO...869178N. doi : 10.1371/journal.pone.0069178 . PMC 3728301 . PMID  23935948. 
  70. ^ Crespo JL, Hall MN (ديسمبر 2002). "توضيح إشارات TOR وعمل الراباميسين: الدروس المستفادة من Saccharomyces cerevisiae". مراجعات علم الأحياء الدقيقة وعلم الأحياء الجزيئي . 66 (4): 579-91، جدول المحتويات. doi :10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002. PMC 134654. PMID  12456783 . 
  71. ^ بيتر جي جيه، دورينج إل، أحمد أ (مارس 2006). "قمع نواتج أيض الكربون ينظم نفاذية الأحماض الأمينية في خميرة سكاروميسيس سيريفيسياي عبر مسار إشارات تور". مجلة الكيمياء الحيوية . 281 (9): 5546-52. doi : 10.1074/jbc.M513842200 . PMID  16407266.
  72. ^ ab Powers RW, Kaeberlein M, Caldwell SD, et al. (يناير 2006). "تمديد العمر الزمني في الخميرة عن طريق تقليل إشارات مسار TOR". Genes & Development . 20 (2): 174–84. doi :10.1101/gad.1381406. PMC 1356109. PMID  16418483 . 
  73. ^ ab Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, et al. (نوفمبر 2005). "تنظيم عمر تكاثر الخميرة بواسطة TOR وSch9 استجابة للمغذيات". Science . 310 (5751): 1193–6. Bibcode :2005Sci...310.1193K. doi :10.1126/science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  74. ^ جيا كيه، تشين دي، ريدل دي إل (أغسطس 2004). "يتفاعل مسار TOR مع مسار إشارات الأنسولين لتنظيم نمو يرقات C. elegans، والتمثيل الغذائي لها، ومدة حياتها". تطوير . 131 (16): 3897-906. doi :10.1242/dev.01255. PMID  15253933. S2CID  10377667.
  75. ^ Kapahi P, Zid BM, Harper T, et al. (مايو 2004). "تنظيم عمر الإنسان في ذبابة الفاكهة عن طريق تعديل الجينات في مسار إشارات TOR". علم الأحياء الحالي . 14 (10): 885–90. Bibcode :2004CBio...14..885K. doi :10.1016/j.cub.2004.03.059. PMC 2754830. PMID  15186745 . 
  76. ^ هاريسون دي إي، سترونج آر، شارب زد دي، وآخرون (يوليو 2009). "يطيل تناول راباميسين في وقت متأخر من العمر العمر الافتراضي للفئران غير المتجانسة وراثيًا". نيتشر . 460 (7253): 392-5. رمز Bibcode :2009Natur.460..392H. doi :10.1038/nature08221. PMC 2786175. PMID  19587680 . 
  77. ^ Miller RA, Harrison DE, Astle CM, et al. (يونيو 2014). "زيادة العمر المتوقع بوساطة راباميسين لدى الفئران تعتمد على الجرعة والجنس ومختلفة أيضيًا عن التقييد الغذائي". Aging Cell . 13 (3): 468–77. doi :10.1111/acel.12194. PMC 4032600. PMID  24341993 . 
  78. ^ Fok WC, Chen Y, Bokov A, et al. (2014-01-01). "الفئران التي تتغذى على الراباميسين تزيد من عمرها الافتراضي المرتبط بالتغيرات الكبرى في النسخ الجيني للكبد". PLOS ONE . ​​9 (1): e83988. Bibcode :2014PLoSO...983988F. doi : 10.1371/journal.pone.0083988 . PMC 3883653 . PMID  24409289. 
  79. ^ Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, et al. (يوليو 2016). "الإدارة المتقطعة لـ Rapamycin تطيل عمر فئران C57BL/6J الأنثوية". مجلات الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 71 (7): 876-81. doi :10.1093/gerona/glw064. PMC 4906329. PMID  27091134 . 
  80. ^ Popovich IG, Anisimov VN, Zabezhinski MA, et al. (مايو 2014). "إطالة العمر والوقاية من السرطان في الفئران المعدلة وراثيًا HER-2/neu المعالجة بجرعات متقطعة منخفضة من الراباميسين". Cancer Biology & Therapy . 15 (5): 586–92. doi :10.4161/cbt.28164. PMC 4026081. PMID 24556924  . 
  81. ^ Baar EL, Carbajal KA, Ong IM, et al. (فبراير 2016). "التغيرات الخاصة بالجنس والأنسجة في إشارات mTOR مع التقدم في العمر في فئران C57BL/6J". Aging Cell . 15 (1): 155–66. doi :10.1111/acel.12425. PMC 4717274. PMID  26695882 . 
  82. ^ كارون أ، ريتشارد د، لابلانت م (يوليو 2015). "أدوار مجمعات mTOR في استقلاب الدهون". المراجعة السنوية للتغذية . 35 : 321-48. doi :10.1146/annurev-nutr-071714-034355. PMID  26185979.
  83. ^ Cota D, Proulx K, Smith KA, et al. (مايو 2006). "إشارات mTOR تحت المهاد تنظم تناول الطعام". مجلة العلوم . 312 (5775): 927–30. رمز Bibcode :2006Sci...312..927C. doi :10.1126/science.1124147. PMID  16690869. S2CID  6526786.
  84. ^ ab Kriete A, Bosl WJ, Booker G (يونيو 2010). "نموذج أنظمة الخلايا القائمة على القواعد للشيخوخة باستخدام أنماط حلقة التغذية الراجعة بوساطة استجابات الإجهاد". PLOS Computational Biology . 6 (6): e1000820. Bibcode :2010PLSCB...6E0820K. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . PMC 2887462. PMID  20585546 . 
  85. ^ ab Schieke SM, Phillips D, McCoy JP, et al. (سبتمبر 2006). "مسار هدف الثدييات للراباميسين (mTOR) ينظم استهلاك الأكسجين والقدرة التأكسدية للميتوكوندريا". مجلة الكيمياء الحيوية . 281 (37): 27643-52. doi : 10.1074/jbc.M603536200 . PMID  16847060.
  86. ^ Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, et al. (2020). "البوليفينولات كمحاكيات لتقييد السعرات الحرارية ومحفزات الالتهام الذاتي في أبحاث الشيخوخة". Nutrients . 12 (5): 1344. doi : 10.3390/nu12051344 . PMC 7285205. PMID  32397145 . 
  87. ^ ab Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, et al. (2015). "MTOR ينظم النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة المسبب للورم من خلال تعزيز ترجمة IL1A". Nature Cell Biology . 17 (8): 1049–1061. doi :10.1038/ncb3195. PMC 4691706. PMID  26147250 . 
  88. ^ Wang R, Yu Z, Sunchu B, et al. (2017). "Rapamycin inhibits the secretory phenotype of senescent cells by a Nrf2-independent mechanism". Aging Cell . 16 (3): 564–574. doi :10.1111/acel.12587. PMC 5418203. PMID 28371119  . 
  89. ^ Wang R, Sunchu B, Perez VI (2017). "Rapamycin and the inhibition of the secretory phenotype". Experimental Gerontology . 94 : 89–92. doi :10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID  28167236. S2CID  4960885.
  90. ^ Weichhart T (2018). "mTOR كمنظم لعمر الإنسان، والشيخوخة، وشيخوخة الخلايا: مراجعة مصغرة". Gerontology . 84 (2): 127–134. doi :10.1159/000484629. PMC 6089343. PMID 29190625  . 
  91. ^ شو ك، ليو بي، وي وي (ديسمبر 2014). “إشارات mTOR في تكوين الأورام”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1846 (2): 638–54. دوى :10.1016/j.bbcan.2014.10.007. بمك 4261029 . بميد  25450580. 
  92. ^ Guertin DA, Sabatini DM (أغسطس 2005). "الدور المتزايد لـ mTOR في السرطان". Trends in Molecular Medicine . 11 (8): 353–61. doi :10.1016/j.molmed.2005.06.007. PMID  16002336.
  93. ^ Pópulo H, Lopes JM, Soares P (2012). "مسار إشارات mTOR في سرطان الإنسان". المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 13 (2): 1886–918. doi : 10.3390/ijms13021886 . PMC 3291999. PMID  22408430 . 
  94. ^ Easton JB, Houghton PJ (أكتوبر 2006). "mTOR وعلاج السرطان". Oncogene . 25 (48): 6436–46. doi :10.1038/sj.onc.1209886. PMID  17041628. S2CID  19250234.
  95. ^ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (يناير 2011). "mTOR: من تكامل إشارة النمو إلى السرطان والسكري والشيخوخة". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (1): 21–35. doi :10.1038/nrm3025. PMC 3390257. PMID 21157483  . 
  96. ^ توماس جي في، تران سي، ميلينغهوف آي كيه، وآخرون (يناير 2006). "عامل نقص الأكسجين القابل للتحريض يحدد الحساسية لمثبطات mTOR في سرطان الكلى". مجلة نيتشر ميديسين . 12 (1): 122–7. doi :10.1038/nm1337. PMID  16341243. S2CID  1853822.
  97. ^ Nemazanyy I, Espeillac C, Pende M, et al. (أغسطس 2013). "دور إشارات PI3K وmTOR وAkt2 في تكوّن الأورام الكبدية من خلال التحكم في تعبير PKM2". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 41 (4): 917–22. doi :10.1042/BST20130034. PMID  23863156.
  98. ^ Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, et al. (سبتمبر 2014). "فقدان الالتهام الذاتي الكبير المعتمد على mTOR يسبب عجزًا في التقليم المشبكي يشبه التوحد". Neuron . 83 (5): 1131–43. doi :10.1016/j.neuron.2014.07.040. PMC 4159743. PMID  25155956 . 
  99. ^ Rosner M, Hanneder M, Siegel N, et al. (يونيو 2008). "مسار mTOR ودوره في الأمراض الوراثية البشرية". Mutation Research . 659 (3): 284–92. Bibcode :2008MRRMR.659..284R. doi :10.1016/j.mrrev.2008.06.001. PMID  18598780.
  100. ^ Li X, Alafuzoff I, Soininen H, et al. (أغسطس 2005). "مستويات mTOR وأهدافها اللاحقة 4E-BP1 وeEF2 وeEF2 kinase في العلاقات مع تاو في دماغ مرضى الزهايمر". مجلة FEBS . 272 ​​(16): 4211–20. doi :10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x. PMID  16098202. S2CID  43085490.
  101. ^ Chano T, Okabe H, Hulette CM (سبتمبر 2007). "قصور RB1CC1 يسبب ضمور الخلايا العصبية من خلال تغيير إشارات mTOR ويشارك في علم الأمراض لأمراض الزهايمر". Brain Research . 1168 (1168): 97–105. doi :10.1016/j.brainres.2007.06.075. PMID  17706618. S2CID  54255848.
  102. ^ Selkoe DJ (سبتمبر 2008). "الجزيئات القابلة للذوبان في بروتين بيتا أميلويد تضعف اللدونة المشبكية والسلوك". Behavioural Brain Research . 192 (1): 106–13. doi :10.1016/j.bbr.2008.02.016. PMC 2601528. PMID  18359102 . 
  103. ^ ab Oddo S (يناير 2012). "دور إشارات mTOR في مرض الزهايمر". Frontiers in Bioscience . 4 (1): 941–52. doi :10.2741/s310. PMC 4111148. PMID  22202101 . 
  104. ^ ab An WL, Cowburn RF, Li L, et al. (أغسطس 2003). "زيادة تنظيم كيناز p70 S6 المفسفر/المنشط وعلاقته بعلم الأمراض الليفي العصبي في مرض الزهايمر". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 163 (2): 591–607. doi :10.1016/S0002-9440(10)63687-5. PMC 1868198. PMID  12875979 . 
  105. ^ Zhang F, Beharry ZM, Harris TE, et al. (مايو 2009). "ينظم بروتين كيناز PIM1 فسفرة PRAS40 ونشاط mTOR في خلايا FDCP1". Cancer Biology & Therapy . 8 (9): 846–53. doi :10.4161/cbt.8.9.8210. PMID  19276681. S2CID  22153842.
  106. ^ Koo EH, Squazzo SL (يوليو 1994). "الدليل على أن إنتاج وإطلاق بروتين بيتا أميلويد يتضمن المسار الداخلي". مجلة الكيمياء الحيوية . 269 (26): 17386-9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32449-3 . PMID  8021238.
  107. ^ abc Caccamo A, Majumder S, Richardson A, et al. (أبريل 2010). "التفاعل الجزيئي بين هدف الثدييات من الراباميسين (mTOR)، وأميلويد بيتا، وتاو: التأثيرات على الإعاقات الإدراكية". مجلة الكيمياء الحيوية . 285 (17): 13107-20. doi : 10.1074/jbc.M110.100420 . PMC 2857107. PMID  20178983 . 
  108. ^ Lafay-Chebassier C, Paccalin M, Page G, et al. (يوليو 2005). "تغيير إشارة mTOR/p70S6k عن طريق التعرض لـ Abeta وكذلك في نماذج APP-PS1 المعدلة وراثيًا وفي المرضى المصابين بمرض الزهايمر". مجلة الكيمياء العصبية . 94 (1): 215-25. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . PMID  15953364. S2CID  8464608.
  109. ^ abcd Caccamo A, Maldonado MA, Majumder S, et al. (مارس 2011). "يزيد بيتا أميلويد المفرز بشكل طبيعي من نشاط هدف الراباميسين الثديي (mTOR) عبر آلية بوساطة PRAS40". مجلة الكيمياء الحيوية . 286 (11): 8924–32. doi : 10.1074/jbc.M110.180638 . PMC 3058958. PMID  21266573 . 
  110. ^ Sancak Y, Thoreen CC, Peterson TR, et al. (مارس 2007). "PRAS40 هو مثبط منظم بالأنسولين لبروتين كيناز mTORC1". Molecular Cell . 25 (6): 903–15. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.003 . PMID  17386266.
  111. ^ Wang L, Harris TE, Roth RA, et al. (يوليو 2007). "PRAS40 ينظم نشاط كيناز mTORC1 من خلال العمل كمثبط مباشر لربط الركيزة". مجلة الكيمياء الحيوية . 282 (27): 20036–44. doi : 10.1074/jbc.M702376200 . PMID  17510057.
  112. ^ Pei JJ, Hugon J (ديسمبر 2008). "الإشارات المعتمدة على mTOR في مرض الزهايمر". مجلة الطب الخلوي والجزيئي . 12 (6ب): 2525-32. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x. PMC 3828871. PMID  19210753 . 
  113. ^ Meske V, Albert F, Ohm TG (يناير 2008). "ربط هدف الثدييات من الراباميسين بمسار إشارات فوسفوإينوزيتيد 3-كيناز ينظم الفسفرة المعتمدة على بروتين فوسفاتيز 2A وغليكوجين سينثاز كيناز-3 لبروتين تاو". مجلة الكيمياء الحيوية . 283 (1): 100-9. doi : 10.1074/jbc.M704292200 . PMID  17971449.
  114. ^ Janssens V, Goris J (فبراير 2001). "الفوسفاتاز البروتيني 2A: عائلة منظمة للغاية من فوسفاتازات السيرين/ثريونين المتورطة في نمو الخلايا والإشارات". المجلة الكيميائية الحيوية . 353 (الجزء 3): 417–39. doi :10.1042/0264-6021:3530417. PMC 1221586. PMID  11171037 . 
  115. ^ موريتا ت، سوبو ك (أكتوبر 2009). "تحديد الاستقطاب العصبي المنظم بواسطة الترجمة المحلية لـ CRMP2 وTau عبر مسار mTOR-p70S6K". مجلة الكيمياء الحيوية . 284 (40): 27734-45. doi : 10.1074/jbc.M109.008177 . PMC 2785701. PMID  19648118 . 
  116. ^ Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Garcia A, et al. (سبتمبر 2009). "تعديل القنب للذاكرة طويلة المدى في الحُصين يتم بوساطة إشارات mTOR". Nature Neuroscience . 12 (9): 1152–8. doi :10.1038/nn.2369. PMID  19648913. S2CID  9584832.
  117. ^ Tischmeyer W, Schicknick H, Kraus M, et al. (أغسطس 2003). "الإشارات الحساسة للراباميسين في التعزيز طويل الأمد للذاكرة المعتمدة على القشرة السمعية". المجلة الأوروبية لعلوم الأعصاب . 18 (4): 942–50. doi :10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x. PMID  12925020. S2CID  2780242.
  118. ^ Hoeffer CA, Klann E (فبراير 2010). "إشارات mTOR: عند مفترق طرق المرونة والذاكرة والمرض". Trends in Neurosciences . 33 (2): 67–75. doi :10.1016/j.tins.2009.11.003. PMC 2821969. PMID 19963289  . 
  119. ^ Kelleher RJ, Govindarajan A, Jung HY, et al. (فبراير 2004). "التحكم الترجمي بواسطة إشارات MAPK في اللدونة المشبكية طويلة المدى والذاكرة". Cell . 116 (3): 467–79. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00115-1 . PMID  15016380.
  120. ^ Ehninger D, Han S, Shilyansky C, et al. (أغسطس 2008). "عكس العجز في التعلم في نموذج الفأر Tsc2+/- للتصلب الدرني". Nature Medicine . 14 (8): 843–8. doi :10.1038/nm1788. PMC 2664098. PMID  18568033 . 
  121. ^ مورينو جيه إيه، رادفورد إتش، بيريتي دي، وآخرون (مايو 2012). "القمع الترجمي المستدام بواسطة eIF2α-P يتوسط التنكس العصبي البريوني". نيتشر . 485 (7399): 507–11. رمز Bibcode :2012Natur.485..507M. doi :10.1038/nature11058. PMC 3378208. PMID  22622579 . 
  122. ^ Díaz-Troya S, Pérez-Pérez ME, Florencio FJ, et al. (أكتوبر 2008). "دور TOR في تنظيم الالتهام الذاتي من الخميرة إلى النباتات والثدييات". Autophagy . 4 (7): 851–65. doi : 10.4161/auto.6555 . PMID  18670193.
  123. ^ McCray BA, Taylor JP (ديسمبر 2008). "دور الالتهام الذاتي في التنكس العصبي المرتبط بالعمر". Neuro-Signals . 16 (1): 75–84. doi :10.1159/000109761. PMID  18097162. S2CID  13591350.
  124. ^ Nedelsky NB, Todd PK, Taylor JP (ديسمبر 2008). "الالتهام الذاتي ونظام اليوبيكويتين-البروتوزوم: المتعاونون في مجال الحماية العصبية". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الأساس الجزيئي للمرض . 1782 (12): 691–9. doi :10.1016/j.bbadis.2008.10.002. PMC 2621359. PMID  18930136 . 
  125. ^ Rubinsztein DC (أكتوبر 2006). "أدوار مسارات تحلل البروتين داخل الخلايا في التنكس العصبي". مجلة الطبيعة . 443 (7113): 780–6. رمز Bibcode :2006Natur.443..780R. doi :10.1038/nature05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  126. ^ Oddo S (أبريل 2008). "نظام اليوبيكويتين-البروتوزوم في مرض الزهايمر". مجلة الطب الخلوي والجزيئي . 12 (2): 363-73. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x. PMC 3822529. PMID  18266959 . 
  127. ^ Li X, Li H, Li XJ (نوفمبر 2008). "التحلل الخلوي للبروتينات المشوهة في أمراض التنكس العصبي متعدد الجلوتامين". مراجعات أبحاث الدماغ . 59 (1): 245-52. doi :10.1016/j.brainresrev.2008.08.003. PMC 2577582. PMID  18773920 . 
  128. ^ كاكامو أ، ماجومدر س، دينج جيه ​​جيه، وآخرون (أكتوبر 2009). "راباميسين ينقذ سوء توطين TDP-43 وعدم استقرار الخيوط العصبية المرتبطة به ذات الكتلة الجزيئية المنخفضة". مجلة الكيمياء الحيوية . 284 (40): 27416-24. doi : 10.1074/jbc.M109.031278 . PMC 2785671. PMID  19651785 . 
  129. ^ Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, et al. (يونيو 2004). "تثبيط mTOR يحفز الالتهام الذاتي ويقلل من سمية توسعات البوليجلوتامين في نماذج الذباب والفئران لمرض هنتنغتون". Nature Genetics . 36 (6): 585–95. doi : 10.1038/ng1362 . PMID  15146184.
  130. ^ رامي أ (أكتوبر 2009). "مراجعة: الالتهام الذاتي في التنكس العصبي: رجل إطفاء و/أو حارق؟". علم الأمراض العصبية وعلم الأعصاب التطبيقي . 35 (5): 449-61. doi : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . PMID  19555462.
  131. ^ فولكل، سيمون، وآخرون. "مسار mTOR المفرط النشاط يعزز تكاثر الخلايا الليمفاوية والتمايز غير الطبيعي في متلازمة تكاثر الخلايا الليمفاوية المناعية الذاتية". الدم، مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الدم 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  132. ^ أريناس، دانيال جيه، وآخرون. "زيادة تنشيط mTOR في مرض كاسلمان متعدد المراكز مجهول السبب." Blood 135.19 (2020): 1673-1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  133. ^ El-Salem, Mouna, et al. "Constitutive activation of mTOR signaling path in post-transplant Lymphoproliferative disorders." Laboratory Investigation 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  134. ^ abcd Brook MS, Wilkinson DJ, Phillips BE, et al. (يناير 2016). "توازن العضلات الهيكلية ومرونة العضلات في الشباب والشيخوخة: تأثير التغذية والتمارين الرياضية". Acta Physiologica . 216 (1): 15–41. doi :10.1111/apha.12532. PMC 4843955. PMID  26010896 . 
  135. ^ ab Brioche T, Pagano AF, Py G, et al. (أبريل 2016). "ضمور العضلات والشيخوخة: النماذج التجريبية، والتسللات الدهنية، والوقاية" (PDF) . الجوانب الجزيئية للطب . 50 : 56–87. doi :10.1016/j.mam.2016.04.006. PMID  27106402. S2CID  29717535.
  136. ^ Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, et al. (أبريل 2009). "التنظيم الغذائي والانقباضي لتخليق بروتين العضلات الهيكلية البشرية وإشارات mTORC1". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقية . 106 (4): 1374–84. doi :10.1152/japplphysiol.91397.2008. PMC 2698645. PMID  19150856 . 
  137. ^ Salto R, Vílchez JD, Girón MD, et al. (2015). "β-Hydroxy-β-Methylbutyrate (HMB) promotes neurorite outgrowth in Neuro2a Cells". PLOS ONE . ​​10 (8): e0135614. Bibcode :2015PLoSO..1035614S. doi : 10.1371/journal.pone.0135614 . PMC 4534402 . PMID  26267903. 
  138. ^ Kougias DG, Nolan SO, Koss WA, et al. (أبريل 2016). "يعمل بيتا هيدروكسي بيتا ميثيل بيوتيرات على تحسين تأثيرات الشيخوخة في الشجرة الشجرية للخلايا العصبية الهرمية في القشرة الجبهية الأمامية الوسطى لكل من الفئران الذكور والإناث". علم الأعصاب للشيخوخة . 40 : 78–85. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004. PMID  26973106. S2CID  3953100.
  139. ^ ab Phillips SM (مايو 2014). "مراجعة موجزة للعمليات الحرجة في تضخم العضلات الناتج عن التمارين الرياضية". Sports Med . 44 (ملحق 1): S71–S77. doi :10.1007/s40279-014-0152-3. PMC 4008813. PMID  24791918 . 
  140. ^ abcdefg Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, et al. (أبريل 2018). "Galectins Control mTOR in Response to Endomembrane Damage". Molecular Cell . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935. PMID  29625033 . 
  141. ^ Noda T, Ohsumi Y (فبراير 1998). "Tor، نظير كيناز فوسفاتيديلينوسيتول، يتحكم في الالتهام الذاتي في الخميرة". مجلة الكيمياء الحيوية . 273 (7): 3963-6. doi : 10.1074/jbc.273.7.3963 . PMID  9461583.
  142. ^ Dubouloz F, Deloche O, Wanke V, et al. (يوليو 2005). "مجمعات البروتين TOR وEGO تنظم عملية الالتهام الذاتي في الخميرة". الخلية الجزيئية . 19 (1): 15–26. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . PMID  15989961.
  143. ^ ab Ganley IG, Lam du H, Wang J, et al. (مايو 2009). "مجمع ULK1.ATG13.FIP200 يتوسط إشارات mTOR وهو ضروري للالتهام الذاتي". مجلة الكيمياء الحيوية . 284 (18): 12297–305. doi : 10.1074/jbc.M900573200 . PMC 2673298. PMID  19258318 . 
  144. ^ ab Jung CH, Jun CB, Ro SH, et al. (أبريل 2009). "مجمعات ULK-Atg13-FIP200 تتوسط إشارات mTOR إلى آلية الالتهام الذاتي". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 20 (7): 1992–2003. doi :10.1091/mbc.e08-12-1249. PMC 2663920. PMID  19225151 . 
  145. ^ ab Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, et al. (أبريل 2009). "الارتباط المعتمد على المغذيات mTORC1 بمركب ULK1-Atg13-FIP200 المطلوب للالتهام الذاتي". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 20 (7): 1981-1991. doi :10.1091/mbc.e08-12-1248. PMC 2663915. PMID  19211835 . 
  146. ^ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, et al. (مارس 2015). "الالتهام الذاتي الانتقائي: الالتهام الذاتي للخلايا". طرق . 75 : 128–32. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID  25542097.
  147. ^ Fraiberg M, Elazar Z (أكتوبر 2016). "مجمع TRIM16-Galactin3 يتوسط عملية الالتهام الذاتي للأغشية الداخلية التالفة". Developmental Cell . 39 (1): 1–2. doi : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . PMID  27728777.
  148. ^ abc Chauhan S, Kumar S, Jain A, et al. (أكتوبر 2016). "TRIMs and Galectins Globally Cooperate and TRIM16 and Galectin-3 Co-direct Autophagy in Endomembrane Damage Homeostasis". Developmental Cell . 39 (1): 13–27. doi :10.1016/j.devcel.2016.08.003. PMC 5104201. PMID  27693506 . 
  149. ^ Nishimura T, Kaizuka T, Cadwell K, et al. (مارس 2013). "FIP200 ينظم استهداف Atg16L1 لغشاء العزل". EMBO Reports . 14 (3): 284–91. doi :10.1038/embor.2013.6. PMC 3589088. PMID  23392225 . 
  150. ^ Gammoh N, Florey O, Overholtzer M, et al. (فبراير 2013). "التفاعل بين FIP200 وATG16L1 يميز بين الالتهام الذاتي المعتمد على مركب ULK1 والالتهام الذاتي المستقل عنه". Nature Structural & Molecular Biology . 20 (2): 144–9. doi :10.1038/nsmb.2475. PMC 3565010. PMID  23262492 . 
  151. ^ abc Fujita N, Morita E, Itoh T, et al. (أكتوبر 2013). "تتوسط اليوبيكويتين عملية تجنيد الآلية الالتهامية الذاتية إلى الحويصلات أثناء العدوى". مجلة علم الأحياء الخلوية . 203 (1): 115–28. doi :10.1083/jcb.201304188. PMC 3798248. PMID  24100292 . 
  152. ^ Park JM, Jung CH, Seo M, et al. (2016-03-03). "يقوم مركب ULK1 بالتوسط في إرسال إشارات MTORC1 إلى آلية بدء الالتهام الذاتي عبر الارتباط وفسفرة ATG14". Autophagy . 12 (3): 547–64. doi :10.1080/15548627.2016.1140293. PMC 4835982. PMID  27046250 . 
  153. ^ Dooley HC, Razi M, Polson HE, et al. (يوليو 2014). "WIPI2 يربط اقتران LC3 مع PI3P، وتكوين الجسمات الالتهامية الذاتية، وتطهير مسببات الأمراض من خلال تجنيد Atg12-5-16L1". الخلية الجزيئية . 55 (2): 238-52. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.021. PMC 4104028. PMID  24954904 . 
  154. ^ كيم جيه، كوندو إم، فيوليت بي، وآخرون (فبراير 2011). "AMPK وmTOR ينظمان الالتهام الذاتي من خلال الفسفرة المباشرة لـ Ulk1". علم الأحياء الخلوي الطبيعي . 13 (2): 132–41. doi :10.1038/ncb2152. PMC 3987946. PMID  21258367 . 
  155. ^ كيم جيه، كيم واي سي، فانج سي، وآخرون (يناير 2013). "التنظيم التفاضلي لمجمعات Vps34 المميزة بواسطة AMPK في الإجهاد الغذائي والالتهام الذاتي". Cell . 152 (1-2): 290-303. doi :10.1016/j.cell.2012.12.016. PMC 3587159. PMID  23332761 . 
  156. ^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, et al. (أبريل 2008). "فسفرة AMPK للرابتور تتوسط نقطة تفتيش أيضية". Molecular Cell . 30 (2): 214–26. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027. PMID  18439900 . 
  157. ^ Inoki K, Zhu T, Guan KL (نوفمبر 2003). "TSC2 يتوسط استجابة الطاقة الخلوية للتحكم في نمو الخلايا وبقائها". Cell . 115 (5): 577–90. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . PMID  14651849.
  158. ^ Yoshida Y, Yasuda S, Fujita T, et al. (أغسطس 2017). "FBXO27 يوجه الليزوزومات التالفة لعملية الالتهام الذاتي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (32): 8574–8579. doi : 10.1073/pnas.1702615114 . PMC 5559013. PMID  28743755 . 
  159. ^ Jimenez SA, Cronin PM, Koenig AS, et al. (15 فبراير 2012). Varga J, Talavera F, Goldberg E, Mechaber AJ, Diamond HS (المحررون). "Scleroderma". مرجع Medscape . WebMD . تم الاسترجاع في 5 مارس 2014 .
  160. ^ حاج علي را (يونيو 2013). "التصلب الجهازي". دليل ميرك المهني . شركة ميرك شارب آند دوهم . تم الاسترجاع في 5 مارس 2014 .
  161. ^ "مثبطات الهدف الثديي للراباميسين (mTOR) في الأورام الصلبة". مجلة الصيدلة . تم الاسترجاع في 2018-10-18 .
  162. ^ Faivre S, Kroemer G, Raymond E (أغسطس 2006). "التطوير الحالي لمثبطات mTOR كعوامل مضادة للسرطان". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 5 (8): 671–88. doi :10.1038/nrd2062. PMID  16883305. S2CID  27952376.
  163. ^ Hasty P (فبراير 2010). "Rapamycin: the cure for all that ails". مجلة علم الأحياء الخلوية الجزيئية . 2 (1): 17–9. doi : 10.1093/jmcb/mjp033 . PMID  19805415.
  164. ^ Bové J, Martínez-Vicente M, Vila M (أغسطس 2011). "محاربة التنكس العصبي باستخدام الراباميسين: رؤى آلية". مراجعات الطبيعة. علوم الأعصاب . 12 (8): 437–52. doi :10.1038/nrn3068. PMID  21772323. S2CID  205506774.
  165. ^ Mannick JB, Morris M, Hockey HP, et al. (يوليو 2018). "تثبيط TORC1 يعزز الوظيفة المناعية ويقلل من العدوى لدى كبار السن". Science Translational Medicine . 10 (449): eaaq1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . PMID  29997249.
  166. ^ Estrela JM, Ortega A, Mena S, et al. (2013). "Pterostilbene: Biomedical applications". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences . 50 (3): 65–78. doi :10.3109/10408363.2013.805182. PMID  23808710. S2CID  45618964.
  167. ^ McCubrey JA، Lertpiriyapong K، Steelman LS، وآخرون (يونيو 2017). "تأثيرات الريسفيراترول والكركمين والبربارين وغيرها من المواد الغذائية على الشيخوخة وتطور السرطان وخلايا جذع السرطان والميكروRNAs". الشيخوخة . 9 (6): 1477-1536. doi :10.18632/aging.101250. PMC 5509453. PMID  28611316 . 
  168. ^ Malavolta M, Bracci M, Santarelli L, et al. (2018). "محفزات الشيخوخة والمركبات السامة والمواد المضادة للشيخوخة: الوجوه المتعددة للمواد الكيميائية النباتية المنشطة لـ Nrf2 في العلاج المساعد للسرطان". وسطاء الالتهاب . 2018 : 4159013. doi : 10.1155/2018/4159013 . PMC 5829354. PMID  29618945 . 
  169. ^ Gómez-Linton DR, Alavez S, Alarcón-Aguilar A, et al. (أكتوبر 2019). "بعض المركبات الطبيعية التي تزيد من طول العمر ومقاومة الإجهاد في الكائنات الحية النموذجية للشيخوخة". علم الشيخوخة الحيوية . 20 (5): 583-603. doi :10.1007/s10522-019-09817-2. PMID  31187283. S2CID  184483900.
  170. ^ Li W, Qin L, Feng R, et al. (يوليو 2019). "عوامل مضادة للشيخوخة ناشئة مشتقة من منتجات طبيعية". آليات الشيخوخة والتطور . 181 : 1-6. doi :10.1016/j.mad.2019.05.001. PMID  31077707. S2CID  147704626.
  171. ^ "متفاعلات بروتين mTOR". قاعدة بيانات مرجعية للبروتين البشري . جامعة جونز هوبكنز ومعهد المعلوماتية الحيوية. مؤرشف من الأصل في 2015-06-28 . تم الاسترجاع في 2010-12-06 .
  172. ^ كومار ف، ساباتيني د، باندي ب، وآخرون (أبريل 2000). "تنظيم الراباميسين وهدف FKBP-target 1/الهدف الثديي للراباميسين وبدء الترجمة المعتمدة على الغطاء بواسطة بروتين تيروسين كيناز c-Abl". مجلة الكيمياء الحيوية . 275 (15): 10779–87. doi : 10.1074/jbc.275.15.10779 . PMID  10753870.
  173. ^ Sekulić A, Hudson CC, Homme JL, et al. (يوليو 2000). "الارتباط المباشر بين مسار إشارات phosphoinositide 3-kinase-AKT والهدف الثديي لراباميسين في الخلايا المحفزة والمتحولة بواسطة الميتوجين". Cancer Research . 60 (13): 3504–13. PMID  10910062.
  174. ^ Cheng SW, Fryer LG, Carling D, et al. (أبريل 2004). "Thr2446 هو هدف ثديي جديد لموقع فسفرة الراباميسين (mTOR) الذي ينظمه حالة المغذيات". مجلة الكيمياء الحيوية . 279 (16): 15719–22. doi : 10.1074/jbc.C300534200 . PMID  14970221.
  175. ^ Choi JH, Bertram PG, Drenan R, et al. (أكتوبر 2002). "البروتين المرتبط بـ FKBP12-rapamycin (FRAP) هو كيناز CLIP-170". EMBO Reports . 3 (10): 988–94. doi :10.1093/embo-reports/kvf197. PMC 1307618. PMID  12231510 . 
  176. ^ Harris TE, Chi A, Shabanowitz J, et al. (أبريل 2006). "التحفيز المعتمد على mTOR لارتباط eIF4G وeIF3 بالأنسولين". مجلة EMBO . 25 (8): 1659–68. doi :10.1038/sj.emboj.7601047. PMC 1440840. PMID  16541103 . 
  177. ^ ab Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, et al. (مايو 2003). "ربط الطيور الجارحة بوساطة دافع TOS ينظم الفسفرة متعددة المواقع ووظيفة 4E-BP1". علم الأحياء الحالي . 13 (10): 797–806. رمز Bibcode : 2003CBio...13..797S. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . PMID  12747827.
  178. ^ abc Hara K, Maruki Y, Long X, et al. (يوليو 2002). "Raptor, a binding partner of target of rapamycin (TOR), mediates TOR action". Cell . 110 (2): 177–89. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . PMID  12150926.
  179. ^ ab Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (أغسطس 2006). "تنشيط هدف الثدييات من الراباميسين (mTOR) بواسطة الأنسولين يرتبط بتحفيز ارتباط 4EBP1 بمجمع mTOR ثنائي الترابط 1". مجلة الكيمياء الحيوية . 281 (34): 24293–303. doi : 10.1074/jbc.M603566200 . PMID  16798736.
  180. ^ abc Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, et al. (أبريل 2005). "Rheb binds andregulated the mTOR kinase". علم الأحياء الحالي . 15 (8): 702–13. Bibcode :2005CBio...15..702L. doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID  15854902.
  181. ^ ab Takahashi T, Hara K, Inoue H, et al. (سبتمبر 2000). "المنطقة الطرفية الكربوكسيلية المحفوظة بين الكينازات المرتبطة بالفوسفوإينوزيتيد كيناز ضرورية لوظيفة mTOR في الجسم الحي وفي المختبر". Genes to Cells . 5 (9): 765–75. doi :10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657. S2CID  39048740.
  182. ^ ab Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, et al. (فبراير 1998). "فسفرة RAFT1 للمنظمات الترجمية p70 S6 kinase و4E-BP1". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (4): 1432–7. Bibcode :1998PNAS...95.1432B. doi : 10.1073/pnas.95.4.1432 . PMC 19032. PMID  9465032 . 
  183. ^ Wang X, Beugnet A, Murakami M, et al. (أبريل 2005). "تتعاون الأحداث الإشارية المميزة التي تقع أسفل mTOR للتوسط في تأثيرات الأحماض الأمينية والأنسولين على البروتينات المرتبطة بعامل البدء 4E". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 25 (7): 2558–72. doi :10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. PMC 1061630. PMID  15767663 . 
  184. ^ Choi J, Chen J, Schreiber SL, et al. (يوليو 1996). "بنية مركب FKBP12-rapamycin المتفاعل مع المجال الرابط لـ FRAP البشري". Science . 273 (5272): 239–42. Bibcode :1996Sci...273..239C. doi :10.1126/science.273.5272.239. PMID  8662507. S2CID  27706675.
  185. ^ Luker KE, Smith MC, Luker GD, et al. (أغسطس 2004). "حركية التفاعلات المنظمة بين البروتينات تم الكشف عنها باستخدام التصوير التكميلي لليوسيفيراز في الخلايا والحيوانات الحية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (33): 12288–93. Bibcode :2004PNAS..10112288L. doi : 10.1073/pnas.0404041101 . PMC 514471. PMID  15284440 . 
  186. ^ Banaszynski LA, Liu CW, Wandless TJ (أبريل 2005). "توصيف المركب الثلاثي FKBP.rapamycin.FRB". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 127 (13): 4715–21. doi :10.1021/ja043277y. PMID  15796538.
  187. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (يناير 1995). "عزل هدف بروتيني لمجمع FKBP12-rapamycin في الخلايا الثديية". مجلة الكيمياء الحيوية . 270 (2): 815-22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  188. ^ Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, et al. (مايو 1999). "تفاعل RAFT1 مع الجيفرين المطلوب للإشارات الحساسة للراباميسين". Science . 284 (5417): 1161–4. Bibcode :1999Sci...284.1161S. doi :10.1126/science.284.5417.1161. PMID  10325225.
  189. ^ Ha SH, Kim DH, Kim IS, et al. (ديسمبر 2006). "PLD2 يشكل مركبًا وظيفيًا مع mTOR/raptor لتحويل الإشارات الميتوجينية". Cellular Signalling . 18 (12): 2283–91. doi :10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  190. ^ Buerger C, DeVries B, Stambolic V (يونيو 2006). "تحديد موقع Rheb في الغشاء الداخلي أمر بالغ الأهمية لوظيفته في الإشارة". Biochemical and Biophysical Research Communications . 344 (3): 869–80. doi :10.1016/j.bbrc.2006.03.220. PMID  16631613.
  191. ^ ab Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, et al. (أكتوبر 2006). "يحافظ SIN1/MIP1 على سلامة مركب rictor-mTOR وينظم فسفرة Akt وخصوصية الركيزة". Cell . 127 (1): 125–37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID  16962653.
  192. ^ McMahon LP, Yue W, Santen RJ, et al. (January 2005). "حمض Farnesylthiosalicylicic يثبط نشاط الثدييات المستهدفة من راباميسين (mTOR) سواء في الخلايا أو في المختبر من خلال تعزيز تفكك مجمع mTOR-raptor". علم الغدد الصماء الجزيئي . 19 (1): 175–83. doi : 10.1210/me.2004-0305 . PMID  15459249.
  193. ^ Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, et al. (أبريل 2004). "انفصال الطائر الجارح عن mTOR هو آلية لتثبيط وظيفة mTOR المستحث بواسطة الراباميسين". Genes to Cells . 9 (4): 359–66. doi :10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID  15066126. S2CID  24814691.
  194. ^ Kawai S, Enzan H, Hayashi Y, et al. (يوليو 2003). "فينكولين: علامة جديدة للخلايا النجمية الكبدية الخاملة والمنشطة في كبد الإنسان والجرذان". أرشيف فيرشوز . 443 (1): 78-86. doi :10.1007/s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  195. ^ Choi KM, McMahon LP, Lawrence JC (مايو 2003). "نمطان في مثبط الترجمة PHAS-I مطلوبان للفسفرة الفعالة بواسطة هدف الثدييات للراباميسين وللتعرف بواسطة الطيور الجارحة". مجلة الكيمياء الحيوية . 278 (22): 19667–73. doi : 10.1074/jbc.M301142200 . PMID  12665511.
  196. ^ ab Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, et al. (مايو 2003). "شريك الثدييات المستهدف للراباميسين (mTOR)، raptor، يرتبط بركائز mTOR p70 S6 kinase و4E-BP1 من خلال نموذج إشارات TOR (TOS) الخاص بهما". مجلة الكيمياء الحيوية . 278 (18): 15461–4. doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID  12604610.
  197. ^ ab Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. (أبريل 2006). "العلاج المطول بالراباميسين يثبط تجميع mTORC2 وAkt/PKB". Molecular Cell . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID  16603397.
  198. ^ Tzatsos A, Kandror KV (يناير 2006). "العناصر الغذائية تقمع إشارات فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز/أكت عبر فسفرة ركيزة مستقبل الأنسولين 1 المعتمدة على رابتور بوساطة mTOR". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 26 (1): 63-76. doi : 10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. PMC 1317643. PMID  16354680. 
  199. ^ abc Sarbassov DD, Sabatini DM (نوفمبر 2005). "تنظيم الأكسدة والاختزال لمسار ومجمع raptor-mTOR الحساس للمغذيات". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (47): 39505-9. doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID  16183647.
  200. ^ ab Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, et al. (أكتوبر 2006). "تحديد Sin1 كمكون أساسي لـ TORC2 مطلوب لتكوين المركب ونشاط الكيناز". Genes & Development . 20 (20): 2820–32. doi :10.1101/gad.1461206. PMC 1619946. PMID  17043309 . 
  201. ^ كومار ف، باندي ب، ساباتيني د، وآخرون (مارس 2000). "التفاعل الوظيفي بين RAFT1/FRAP/mTOR وبروتين كيناز سي دلتا في تنظيم بدء الترجمة المعتمد على الغطاء". مجلة EMBO . 19 (5): 1087–97. doi :10.1093/emboj/19.5.1087. PMC 305647. PMID  10698949 . 
  202. ^ Long X, Ortiz-Vega S, Lin Y, et al. (يونيو 2005). "يتم تنظيم ارتباط Rheb بالهدف الثديي للراباميسين (mTOR) من خلال كفاية الأحماض الأمينية". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (25): 23433–6. doi : 10.1074/jbc.C500169200 . PMID  15878852.
  203. ^ Smith EM, Finn SG, Tee AR, et al. (مايو 2005). "لا يلزم وجود بروتين التصلب الدرني TSC2 لتنظيم هدف الثدييات للراباميسين بواسطة الأحماض الأمينية وبعض الضغوط الخلوية". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (19): 18717–27. doi : 10.1074/jbc.M414499200 . PMID  15772076.
  204. ^ برناردي ر، جيرناه آي، جين دي، وآخرون (أغسطس 2006). "PML يثبط ترجمة HIF-1alpha وتكوين الأوعية الدموية الجديدة من خلال قمع mTOR". نيتشر . 442 (7104): 779–85. رمز Bibcode :2006Natur.442..779B. doi :10.1038/nature05029. PMID  16915281. S2CID  4427427.
  205. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, et al. (مايو 2002). "تنظيم متغير S6 kinase 1 المنشط يكشف عن هدف ثديي جديد لموقع فسفرة الراباميسين". مجلة الكيمياء الحيوية . 277 (22): 20104-12. doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID  11914378.
  206. ^ Chiang GG, Abraham RT (يوليو 2005). "Phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR) at Ser-2448 is mediated by p70S6 kinase". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (27): 25485–90. doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID  15899889.
  207. ^ Holz MK, Blenis J (يوليو 2005). "تحديد كيناز S6 1 كهدف ثديي جديد لكيناز فسفرة الراباميسين (mTOR)". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (28): 26089–93. doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID  15905173.
  208. ^ إيزوتاني إس، هارا ك، توكوناجا سي، وآخرون. (نوفمبر 1999). "هدف الثدييات المنقى مناعيًا لفوسفوريلات الرابامايسين وينشط p70 S6 كيناز ألفا في المختبر". مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (48): 34493-8. دوى : 10.1074/jbc.274.48.34493 . اتش دي ال : 20.500.14094/D1002182 . بميد  10567431.
  209. ^ Toral-Barza L, Zhang WG, Lamison C, et al. (يونيو 2005). "توصيف الهدف البشري المستنسخ كامل الطول والمختصر للراباميسين: النشاط والخصوصية وتثبيط الإنزيم كما تمت دراسته بواسطة اختبار عالي السعة". Biochemical and Biophysical Research Communications . 332 (1): 304–10. doi :10.1016/j.bbrc.2005.04.117. PMID  15896331.
  210. ^ علي إس إم، ساباتيني دي إم (مايو 2005). "بنية كيناز إس6 1 تحدد ما إذا كان رابتور إم تور أو ريكتور إم تور يفسفر موقعه المحفز الكاره للماء". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (20): 19445-8. doi : 10.1074/jbc.C500125200 . PMID  15809305.
  211. ^ Edinger AL, Linardic CM, Chiang GG, et al. (ديسمبر 2003). "التأثيرات التفاضلية للراباميسين على وظائف إشارات الراباميسين المستهدفة للثدييات في الخلايا الثديية". Cancer Research . 63 (23): 8451–60. PMID  14679009.
  212. ^ Leone M, Crowell KJ, Chen J, et al. (أغسطس 2006). "مجال FRB لـ mTOR: بنية محلول الرنين المغناطيسي النووي وتصميم المثبط". الكيمياء الحيوية . 45 (34): 10294–302. doi :10.1021/bi060976+. PMID  16922504.
  213. ^ كريستوف إيه إس، ماركس-كونزاليك جيه، بيلينجز إي، وآخرون (سبتمبر 2003). "تحفيز نسخ الجينات المعتمدة على ناقل الإشارة ومنشط النسخ-1 (STAT1) بواسطة الليبوبولي سكاريد والإنترفيرون-جاما يتم تنظيمه بواسطة هدف الثدييات للراباميسين". مجلة الكيمياء الحيوية . 278 (36): 33637-44. doi : 10.1074/jbc.M301053200 . PMID  12807916.
  214. ^ Yokogami K, Wakisaka S, Avruch J, et al. (January 2000). "يتم وساطة الفسفرة السيرينية والتنشيط الأقصى لـ STAT3 أثناء إشارات CNTF بواسطة mTOR المستهدف للراباميسين". علم الأحياء الحالي . 10 (1): 47–50. Bibcode :2000CBio...10...47Y. doi : 10.1016/S0960-9822(99)00268-7 . PMID  10660304.
  215. ^ Kusaba H, Ghosh P, Derin R, et al. (January 2005). "يتم تنظيم إنتاج الإنترفيرون جاما الناتج عن الإنترلوكين-12 بواسطة خلايا الدم الطرفية البشرية بواسطة هدف الثدييات للراباميسين (mTOR)". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (2): 1037–43. doi : 10.1074/jbc.M405204200 . PMID  15522880.
  216. ^ Cang C, Zhou Y, Navarro B, et al. (فبراير 2013). "mTOR ينظم قنوات الصوديوم ثنائية المسام الحساسة لـ ATP في الليسوسومات للتكيف مع الحالة الأيضية". Cell . 152 (4): 778–90. doi :10.1016/j.cell.2013.01.023. PMC 3908667. PMID  23394946 . 
  217. ^ وو س، ميخائيلوف أ، كالو حسين ح، وآخرون. (يناير 2002). "توصيف يوبيكويلين 1، وهو بروتين يتفاعل مع mTOR". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1542 (1-3): 41-56. دوى : 10.1016/S0167-4889(01)00164-1 . بميد  11853878.

قراءة إضافية

  • Saxton RA, Sabatini DM (مارس 2017). "إشارات mTOR في النمو والتمثيل الغذائي والمرض". Cell . 168 (6): 960–976. doi :10.1016/j.cell.2017.02.004. PMC  5394987. PMID  28283069 .
  • بروتين mTOR+ في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ( MeSH)
  • "مسار إشارات mTOR في قاعدة بيانات تفاعلات المسار". المعهد الوطني للسرطان. مؤرشف من الأصل في 2013-03-18 . تم الاسترجاع في 2015-10-18 .
  • نظرة عامة على جميع المعلومات البنيوية المتوفرة في قاعدة بيانات البروتينات لـ UniProt : P42345 (سيرين/ثريونين-بروتين كيناز mTOR) في PDBe-KB .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MTOR&oldid=1246571407"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate