ريلمازافون

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

ريلمازافون [ 1 ] (リスミー، الاسم التجاري: ريثمي ؛ رمز التطوير: 450191-S ) هو دواء أولي قابل للذوبان في الماء، طورته شركة شيونوجي، وحصل على موافقة في اليابان لعلاج الأرق وكعامل تخدير تمهيدي. لا يُصنف ريلمازافون ضمن البنزوديازيبينات من الناحية الدوائية أو التركيبية - إذ لا يحتوي المركب الأصلي على حلقة ديازيبين ولا يرتبط بمستقبلات البنزوديازيبين - ولكنه يتحول داخل الجسم إلى عدة مستقلبات نشطة من البنزوديازيبينات ، أهمها ريلمازولام ، والتي تُنتج تأثيرات مهدئة ومنومة . [ 2 ] [ 3 ] خارج اليابان، ظهر ريلمازافون كمادة نفسية جديدة (NPS) وارتبط بحالات جرعات زائدة قاتلة في أوروبا وأمريكا الشمالية. [ 4 ]

كيمياء

ريلمازافون هو مشتق من 1H - 1,2,4- تريازوليل بنزوفينون. صيغته الجزيئية هي C21H20Cl2N6O3 ، وهو قابل للذوبان في الماء بسهولة ، مما يميزه عن معظم البنزوديازيبينات المستخدمة سريريًا ، وقد ساهم ذلك في تصميمه كدواء أولي. لا يحتوي المركب الأصلي على حلقة ديازيبين؛ إذ لا يوجد هيكل البنزوديازيبين إلا في المستقلبات النشطة المتكونة بعد التحول الحيوي المعوي. [ 5 ]

علم الأدوية

لا يمتلك دواء ريلمازافون نفسه أي انجذاب يُذكر لمستقبلات GABA A ، ولا يُحدث أي تأثيرات نفسية قبل استقلابه. وتتوسط نواتج استقلابه، وخاصةً ريلمازولام ، فعاليته الدوائية بالكامل، حيث يعمل كمعدل تفاعلي إيجابي لمستقبل GABA A ، مما يُعزز التأثيرات المثبطة لحمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) في الجهاز العصبي المركزي . [ 2 ] [ 6 ] وينتج عن ذلك تأثيرات مهدئة، ومنومة، ومضادة للقلق، ومرخية للعضلات، وهي خصائص مميزة لفئة البنزوديازيبينات. [ 7 ]

نظراً لأن بنية الدواء الأولي لريلمازافون تتجاوز التفاعل المباشر مع المستقبلات حتى بعد عملية التمثيل الغذائي المعوي، فقد تم تطويره جزئياً بهدف تقليل احتمالية إساءة الاستخدام والآثار الجانبية المرتبطة بالبنزوديازيبينات ذات التأثير المباشر، على الرغم من أن مستقلباته تحتفظ بالملف الدوائي الكامل لهذه الفئة.

الأيض والحركية الدوائية

ريلمازولام ، المستقلب النشط الرئيسي

بعد تناوله عن طريق الفم، يخضع ريلمازافون لتحول حيوي سريع بواسطة إنزيمات أمينوببتيداز في الأمعاء الدقيقة ، حيث ينتج عن هذا التحول مركب وسيط منزوع الجليسين (191DG) يخضع بدوره لتكوين حلقة تلقائية غير إنزيمية لتشكيل ريلمازولام . [ 5 ] [ 8 ] يحدث هذا التنشيط خلال مرور واحد عبر جدار الأمعاء، لذا لا يمكن الكشف عن المركب الأصلي، ريلمازافون، في بلازما الدم البشري بعد تناول جرعات علاجية شائعة تتراوح بين 1 و2 ملغ.

ينتج عن تناول ريلمازولام عن طريق الفم لدى البشر خمسة مستقلبات نشطة دوائيًا على الأقل. يُعد ريلمازولام (M-1) المستقلب الرئيسي للبنزوديازيبينات، ولكن - على عكس النمط الملاحظ في الدراسات الحيوانية - يُعد M-4 النوع السائد في بلازما الدم البشري لمدة تصل إلى ست ساعات بعد تناول الجرعة. تشمل المستقلبات الإضافية M-2 وMA وM-3. يخضع ريلمازولام نفسه لمزيد من الاستقلاب الكبدي لإنتاج N- ديسميثيل ريلمازولام، وثنائي ديسميثيل ريلمازولام، وكاربوكسي ريلمازولام، وكلها تحتفظ ببعض النشاط الدوائي. [ 4 ]

يُشكّل الإخراج البولي الجزء الأكبر من التخلص من الدواء، حيث يُستردّ ما بين 44% و68% من الجرعة المُعطاة في البول خلال 24 ساعة، وبشكل أساسي على هيئة المستقلب M-4. أما المستقلبات الأخرى ومُقترناتها، فتُمثّل مجتمعةً أقل من 1% من الجرعة. ويبلغ نصف عمر التخلص من المستقلب M-4 في الإنسان حوالي 10.5 ساعات.

المستقلب النشط: ريلمازولام

ريلمازولام (CAS 50330-59-1) هو تريازولوبنزوديازيبين، صيغته الجزيئية C19H15Cl2N5O (وزنه الجزيئي 400.26 غ/مول). اسمه وفقًا لتسمية IUPAC هو 8- كلورو - 6- (2 - كلوروفينيل)- N ، N- ثنائي ميثيل-4 H- [1،2،4]تريازولو[1،5- a ][1،4]بنزوديازيبين-2-كربوكساميد. يذوب هذا المركب في الميثانول والكلوروفورم. لم يُطوَّر ريلمازولام أو يُعتمد للاستخدام الطبي في أي بلد؛ ولا يُكتشف سريريًا وشرعيًا إلا نتيجةً لتناول ريلمازافون أو إساءة استخدامه. [ 5 ]

الاستخدامات الطبية

في اليابان ، تمت الموافقة على دواء ريلمازافون تحت الاسم التجاري ريثمي (リスミー) من قبل شركة شيونوجي لاستخدامه في حالتين: علاج الأرق بجرعة فموية تتراوح بين 1 و2 ملغ مرة واحدة يوميًا قبل النوم، وكدواء تمهيدي للتخدير بجرعة 2 ملغ تُعطى قبل الجراحة. يُصنف هذا الدواء في اليابان كدواء يُصرف بوصفة طبية، وهو غير معتمد للاستخدام الطبي في أي دولة أخرى.

الآثار الجانبية

كما هو الحال مع العوامل الأخرى التي تُنتج مستقلبات البنزوديازيبين النشطة، يُمكن أن يُسبب ريلمازافون تثبيطًا للجهاز العصبي المركزي يعتمد على الجرعة . تشمل الآثار الجانبية المُبلغ عنها التخدير، وضعف التنسيق الحركي، وفقدان الذاكرة التقدمي ، وآثارًا متبقية في اليوم التالي تُوصف أحيانًا بأنها "صداع الكحول". قد تؤدي الجرعة الزائدة، خاصةً عند تناولها مع مثبطات أخرى للجهاز العصبي المركزي مثل الإيثانول أو المواد الأفيونية ، إلى تثبيط التنفس، والغيبوبة، والوفاة. [ 4 ]

نُسبت عدة حالات وفاة نتيجة جرعات زائدة إلى مادة ريلمازافون ومستقلباتها في سلسلة من القضايا الجنائية، ومعظمها في سياق الاستخدام غير الطبي خارج اليابان. وقد تم تحديد مادة ريلمازولام ومستقلباتها اللاحقة كعوامل مسببة لهذه التسممات. [ 4 ]

حالة المواد النفسية الجديدة

خارج اليابان، تم تحديد مادة ريلمازافون ومراقبتها كمادة نفسية جديدة (NPS) من قبل أنظمة الإنذار المبكر بالمخدرات في الولايات المتحدة وأوروبا. [ 9 ] [ 10 ] ولأن المركب الأصلي يفتقر إلى حلقة الديازيبين، فإنه لا يُصنف كمادة خاضعة للرقابة في الولايات المتحدة أو في العديد من الولايات القضائية الأخرى التي تعتمد على التعريفات الهيكلية للتصنيف. وقد ساهمت هذه الثغرة الهيكلية في تداوله في أسواق المخدرات غير المشروعة كمادة غير مدرجة في الجدول أو مدرجة بشكل غير كافٍ. [ 10 ]

تمت الموافقة على دواء ريلمازافون كدواء بوصفة طبية في اليابان (بموجب وصفة طبية فقط). وهو غير معتمد للاستخدام الطبي وغير مدرج ضمن قائمة المواد الخاضعة للرقابة في الولايات المتحدة أو كندا أو معظم الدول الأوروبية حتى منتصف عام 2026، على الرغم من استمرار المراقبة المبكرة في العديد من البلدان.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ براءة الاختراع رقم 2725164 ، Hirai KJ، Sugimoto HJ، "1-PHENYL-1H-1،2،4-TRIAZOL-DERIVATE، IHRE Salze mit Saeuren، Verfahren zu Ihrer Herstellung und Diese Verbindungen Enthaltende Arzneimittel"، نُشر في 15/12/1977، صدر 06/02/1986 تم تعيينه في Shionogi & Co 
  2. 1 2 ياماموتو ك، هيروسي ك، ماتسوشيتا أ، يوشيمورا ك، ساوادا ت، إيغيو م، وآخرون  . (يوليو 1984). " [ دراسات دوائية لمُحفِّز نوم جديد، مشتقات 1H-1,2,4-تريازوليل بنزوفينون (450191-S) (I). تحليل سلوكي ] " . نيهون ياكوريغاكو زاشي. فوليا فارماكولوجيكا جابونيكا (باللغة اليابانية). 84 (1): 109-154 . doi : 10.1254/fpj.84.109 . PMID 6149174 . 
  3. ↑ ياماموتو ك، ماتسوشيتا أ، ساوادا ت، نايتو ي، يوشيمورا ك، تاكيسو هـ، وآخرون (يوليو 1984). " [ علم الأدوية لمُحفِّز نوم جديد، مشتق 1H-1,2,4-تريازوليل بنزوفينون، 450191-S (II). فعالية تحفيز النوم وتأثيره على الجهاز الحركي ] " . نيهون ياكوريجاكو زاشي. فوليا فارماكولوجيكا جابونيكا (باللغة اليابانية). 84 (1): 25-89 . doi : 10.1254/fpj.84.25 . PMID 6149175 .  
  4. 1 2 3 4 كرونستراند ر، رومان م، يوهانسون أ، وو إكس، غرين هـ، تروفر إم تي (15 سبتمبر 2023). "ريلمازافون: دواء أولي من البنزوديازيبينات المصمم، متورط في حالات تسمم مميتة". مجلة علم السموم التحليلي . 47 (7): 640-643 . doi : 10.1093/jat/bkad041 . PMID 37348041 . 
  5. 1 2 3 كويكي م، نوريكورا ر، سوغينو ك (مارس 1986). "تنشيط معوي لمُحفِّز نوم جديد 450191-S، وهو مشتق من 1H-1,2,4-تريازوليل بنزوفينون، في الجرذان" . مجلة علم الصيدلة الحيوية . 9 (3): 315-320 . doi : 10.1248/bpb1978.9.315 . PMID 3454653 . 
  6. ^ إيبي ن، هوريوتشي م، ياماموتو ك (أغسطس 1984). " [ علم الأدوية لمشتق بنزوفينون 1H-1,2,4-تريازويل (450191-S)، محفز جديد للنوم (III). دراسة سلوكية على تفاعلات 450191-S وأدوية أخرى في الفئران ] " . نيهون ياكوريجاكو زاشي. فوليا فارماكولوجيكا جابونيكا (باللغة اليابانية). 84 (2): 155– 173. دوى : 10.1254/fpj.84.155 . بميد 6149177 . 
  7. ↑ ياسوي م، كاتو أ، كانيماسا ت، موراتا س، نيشيتومي ك، كويكي ك، وآخرون . (يونيو 2005). "[الخصائص الدوائية للمنومات البنزوديازيبينية وعلاقتها بأنواع المستقبلات الفرعية]". مجلة نيهون شينكي سيشين ياكوريغاكو زاشي = المجلة اليابانية لعلم الأدوية النفسية . 25 (3): 143-151 . PMID 16045197 .  
  8. ↑ مورانوشي ن، مياوتشي س، سوزوكي هـ، سوجياما ي، هانانو م، كينوشيتا هـ، وآخرون (مايو 1993). "النقل الكبدي المقارن للمستقلبات منزوعة الغليسيل والحلقية للريلمازافون في الجرذان: تحليل باستخدام طريقة التخفيف المتعدد للمؤشرات". علم الصيدلة الحيوية وتوزيع الأدوية . 14 (4): 279-290 . doi : 10.1002/bdd.2510140402 . PMID 8499579. S2CID 24923818 .   
  9. ↑ "دراسة شاملة عن دواء ريلمازافون الجديد" (ملف PDF) . مركز أبحاث وعلوم الطب الشرعي (CFSRE) .
  10. يو إكس ، غرينبلات إتش كيه، غرينبلات دي جيه (فبراير 2023). "البنزوديازيبينات المصممة: تحديث". مراجعة الخبراء لعلم الصيدلة السريرية . 16 (2): 109-117 . doi : 10.1080/17512433.2023.2170349 . PMID 36649662 .