مستقبلات GABAA

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة
بنية مستقبل GAB A (α1β1γ2S: PDB : 6DW1). أعلى: منظر جانبي لمستقبل GABA A مُضمّن في غشاء الخلية . أسفل: منظر للمستقبل من الوجه خارج الخلية للغشاء. الوحدات الفرعية مُسمّاة وفقًا لتسمية GABA A والمواقع التقريبية لمواقع ربط GABA والبنزوديازيبين (BZ) مُدوَّنة ( بين الوحدات الفرعية α وβ وبين الوحدات الفرعية α وγ على التوالي).
البنية التخطيطية لمستقبل GABA A. على اليسار : وحدة أحادية من GABA A مدمجة في طبقة ثنائية من الدهون (خطوط صفراء متصلة بكرات زرقاء). تظهر حلزونات ألفا الأربعة عبر الغشاء (1-4) على شكل أسطوانات. يظهر الرابط ثنائي الكبريتيد في المجال خارج الخلية الطرفي الأميني الذي يميز عائلة مستقبلات حلقة السيستين (التي تتضمن مستقبل GABA A ) على شكل خط أصفر. على اليمين : خمس وحدات فرعية مرتبة بشكل متماثل حول مسام توصيل الأنيونات الكلوريدية المركزية. لم يتم تصوير الحلقات خارج الخلية من أجل الوضوح.

مستقبل GABA A ( GABA A R ) هو مستقبل أيوني وقناة أيونية مرتبطة بالربيطة . ربيطةه الذاتية هي حمض جاما أمينوبوتيريك ( GABA )، الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي . يعد التنظيم الدقيق لانتقال GABAergic من خلال العمليات التنموية المناسبة، والخصوصية لأنواع الخلايا العصبية، والاستجابة للنشاط أمرًا بالغ الأهمية للأداء السليم لجميع جوانب الجهاز العصبي المركزي تقريبًا. [1] عند الفتح، يكون مستقبل GABA A على الخلية ما بعد المشبكية نافذًا بشكل انتقائي لأيونات الكلوريد ( Cl -
) وبدرجة أقل أيونات البيكربونات ( HCO3)-
3). [2] [3]

GABA A R هي أعضاء في عائلة مستقبلات القنوات الأيونية ذات البوابات الربيطة، وهي عائلة قنوات الكلوريد التي تضم اثني عشر نوعًا فرعيًا أو أكثر من الأنواع الفرعية غير المتجانسة و19 وحدة فرعية مميزة. تتميز هذه الأنواع الفرعية بتوطين إقليمي وخلوي مميز في الدماغ، وتعبير يعتمد على العمر، والقدرة على الخضوع لتغيرات بلاستيكية استجابة للتجربة، بما في ذلك التعرض للعقاقير. [4]

لا يعد GABA A R هدفًا لمثبطات الأوجينست ومضادات الاختلاج فحسب، بل تعمل معظم أدوية GABA A R أيضًا في مواقع ارتباط إضافية (غير متجانسة) على بروتينات GABA A R. تعمل بعض المهدئات ومضادات القلق، مثل البنزوديازيبينات والأدوية ذات الصلة، على مواقع المجال خارج الخلية المعتمدة على النوع الفرعي GABA A R. تعمل الكحوليات والستيرويدات العصبية، من بين أدوية التخدير العام الأخرى، في مواقع عبر الغشاء بين وحدات GABA A R الفرعية. تعمل جرعات التخدير العالية من الإيثانول على مواقع المجال عبر الغشاء المعتمدة على النوع الفرعي GABA A R. يعمل الإيثانول في مواقع المجال خارج الخلية المعتمدة على النوع الفرعي GABA A R عند تركيزات تسمم منخفضة. وبالتالي، فإن الأنواع الفرعية GABA A R لها مواقع ارتباط مستقبلات مميزة دوائيًا لمجموعة متنوعة من الأدوية العصبية الدوائية ذات الأهمية العلاجية. [4]

اعتمادًا على جهد الغشاء واختلاف التركيز الأيوني، يمكن أن يؤدي هذا إلى تدفقات أيونية عبر المسام. إذا كان جهد الغشاء أعلى من جهد التوازن (المعروف أيضًا باسم جهد الانعكاس) لأيونات الكلوريد، فعند تنشيط المستقبل Cl-
سيتدفق إلى الخلية. [5] يتسبب هذا في تأثير مثبط على انتقال الأعصاب من خلال تقليل فرصة حدوث جهد عمل ناجح في الخلية ما بعد المشبكية. إن الجهد العكسي لجهد ما بعد المشبك المثبط بوساطة GABA A (IPSP) في المحلول الطبيعي هو -70 مللي فولت، على عكس GABA B IPSP (-100 مللي فولت).

الموقع النشط لمستقبل GABA A هو موقع الارتباط لـ GABA والعديد من الأدوية مثل موسيمول وجابوكسادول وبيكوكولين . [6] يحتوي البروتين أيضًا على عدد من مواقع الارتباط التآزرية المختلفة التي تعدل نشاط المستقبل بشكل غير مباشر. هذه المواقع التآزرية هي أهداف للعديد من الأدوية الأخرى، بما في ذلك البنزوديازيبينات وغير البنزوديازيبينات والستيرويدات العصبية والباربيتورات والكحول ( الإيثانول ) [ 7 ] والمخدرات المستنشقة والكافالاكتونات والسيكوتوكسين والبيكروتوكسين ، وغيرها . [8 ]

على غرار مستقبل GABA A ، فإن مستقبل GABA B عبارة عن ثنائي غير متماثل إلزامي يتكون من وحدات فرعية من GABA B1 وGABA B2 . تتضمن هذه الوحدات الفرعية مجال Venus Flytrap خارج الخلية (VFT) ومجال عبر الغشاء يحتوي على سبعة حلزونات ألفا (مجال 7TM). تلعب هذه المكونات البنيوية دورًا حيويًا في تعديل انتقال الإشارات العصبية والتفاعلات مع الأدوية بشكل معقد. [9]

هدف البنزوديازيبينات

إن مركب بروتين مستقبلات GABA A الأيونوتروبية هو أيضًا الهدف الجزيئي لفئة البنزوديازيبين من العقاقير المهدئة. لا ترتبط البنزوديازيبينات بنفس موقع المستقبل على المركب البروتيني كما يفعل الربيطة الذاتية GABA (التي يقع موقع ارتباطها بين وحدات ألفا وبيتا الفرعية)، ولكنها ترتبط بمواقع ارتباط البنزوديازيبين المميزة الواقعة عند الواجهة بين وحدات ألفا وجاما الفرعية للوحدات ألفا وجاما الفرعية التي تحتوي على مستقبلات GABA A. [10] [11] في حين أن غالبية مستقبلات GABA A (التي تحتوي على وحدات فرعية α1- أو α2- أو α3- أو α5) حساسة للبنزوديازيبين، إلا أن هناك أقلية من مستقبلات GABA A (التي تحتوي على وحدات فرعية α4 أو α6) غير حساسة للبنزوديازيبينات الكلاسيكية 1,4، [12] ولكنها حساسة بدلاً من ذلك لفئات أخرى من الأدوية GABAergic مثل الستيرويدات العصبية والكحول. بالإضافة إلى ذلك ، توجد مستقبلات البنزوديازيبين الطرفية التي لا ترتبط بمستقبلات GABA A. ونتيجة لذلك، أوصت IUPHAR بعدم استخدام مصطلحات " مستقبل BZ " و" مستقبل GABA/BZ " و" مستقبل أوميجا " بعد الآن واستبدال مصطلح " مستقبل البنزوديازيبين " بمصطلح " موقع البنزوديازيبين ". [13] تعمل البنزوديازيبينات مثل الديازيبام والميدازولام كمنظمات إيجابية لمستقبلات GABA A. عندما يتم تنشيط هذه المستقبلات، ترتفع مستويات الكلوريد داخل الخلايا، مما يؤدي إلى فرط استقطاب غشاء الخلية وانخفاض الإثارة. [14]

لكي تكون مستقبلات GABA A حساسة لتأثير البنزوديازيبينات، فإنها تحتاج إلى احتواء وحدتين فرعيتين α وγ، حيث يرتبط البنزوديازيبين بينهما. وبمجرد الارتباط، يحبس البنزوديازيبين مستقبل GABA A في تكوين حيث يكون للناقل العصبي GABA تقارب أعلى بكثير لمستقبل GABA A ، مما يزيد من تواتر فتح قناة أيونات الكلوريد المرتبطة ويزيد من استقطاب الغشاء. وهذا يعزز التأثير المثبط لـ GABA المتاح مما يؤدي إلى تأثيرات مهدئة ومضادة للقلق. [15]

تمتلك البنزوديازيبينات المختلفة تقاربًا مختلفًا لمستقبلات GABA A المكونة من مجموعة مختلفة من الوحدات الفرعية، وهذا يعني أن ملفها الدوائي يختلف مع انتقائية النوع الفرعي. على سبيل المثال، تميل ربيطات مستقبلات البنزوديازيبين ذات النشاط العالي عند α1 و/أو α5 إلى أن تكون أكثر ارتباطًا بالتخدير والترنح وفقدان الذاكرة ، في حين أن تلك ذات النشاط الأعلى عند مستقبلات GABA A التي تحتوي على وحدات فرعية α2 و/أو α3 لها عمومًا نشاط مضاد للقلق أكبر . [16] يمكن إنتاج تأثيرات مضادة للاختلاج بواسطة منبهات تعمل في أي من الأنواع الفرعية لـ GABA A ، لكن الأبحاث الحالية في هذا المجال تركز بشكل أساسي على إنتاج منبهات انتقائية α2 كمضادات اختلاج تفتقر إلى الآثار الجانبية للأدوية القديمة مثل التخدير وفقدان الذاكرة.

يختلف موقع الارتباط للبنزوديازيبينات عن موقع الارتباط للباربيتورات وحمض جاما أمينوبوتيريك على مستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك أ ، كما ينتج أيضًا تأثيرات مختلفة على الارتباط، [17] حيث تزيد البنزوديازيبينات من تواتر فتح قناة الكلوريد، بينما تزيد الباربيتورات من مدة فتح قناة الكلوريد عندما يرتبط حمض جاما أمينوبوتيريك. [18] نظرًا لأن هذه تأثيرات تعديلية منفصلة، ​​فيمكن أن تحدث في نفس الوقت، وبالتالي فإن الجمع بين البنزوديازيبينات والباربيتورات يكون تآزريًا بقوة، ويمكن أن يكون خطيرًا إذا لم يتم التحكم في الجرعة بدقة. [19]

لاحظ أيضًا أن بعض مستقبلات GABA A مثل موسيمول وجابوكسادول ترتبط بنفس الموقع على مجمع مستقبلات GABA A مثل GABA نفسه، وبالتالي تنتج تأثيرات مماثلة ولكنها ليست متطابقة مع تأثيرات منظمات التأثير التآزرية الإيجابية مثل البنزوديازيبينات .

البنية والوظيفة

مخطط تخطيطي لبروتين مستقبل GABA A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)) والذي يوضح الوحدات الفرعية الخمس المدمجة التي تشكل البروتين، الكلوريد ( Cl-
) مسام قناة الأيونات، وموقعي الارتباط النشطين لـ GABA عند الواجهات α1 وβ2، وموقع الارتباط غير المتآزر للبنزوديازيبين (BZD) [20]
منظر جانبي لهيكل المجهر الإلكتروني لمستقبل α1β3γ2 GABAA. GABA والإيتوميدات المخدرة ملونة باللون الأرجواني. الوحدات الفرعية بألوان مختلفة. وحدة ألفا ووحدة بيتا مخفية. أيونات الكلوريد الخضراء موضحة في مسام القناة. [21]

كان الفهم البنيوي لمستقبل GABA A يعتمد في البداية على نماذج التماثل، التي تم الحصول عليها باستخدام الهياكل البلورية للبروتينات المتجانسة مثل بروتين ربط الأسيتيل كولين (AChBP) ومستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nACh) كقوالب. [22] [23] [24] تم حل البنية المطلوبة بشدة لمستقبل GABA A أخيرًا، مع الكشف عن البنية البلورية لمستقبل GABA A البشري المتماثل بيتا 3. [25] في حين كان هذا تطورًا كبيرًا، فإن غالبية مستقبلات GABA A هي هيتروميرية ولم يوفر الهيكل أي تفاصيل عن موقع ربط البنزوديازيبين. تم توضيح ذلك أخيرًا في عام 2018 من خلال نشر بنية مجهر إلكتروني عالي الدقة بالتبريد لمستقبل α1β1γ2S للفئران [15] ومستقبل α1β2γ2 البشري المرتبط بـ GABA وبنزوديازيبين فلومازينيل المحايد. [26]

مستقبلات GABA A هي مستقبلات غشائية خماسية تتكون من خمس وحدات فرعية مرتبة حول مسام مركزية . تتألف كل وحدة فرعية من أربعة مجالات غشائية حيث يقع كل من الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي خارج الخلية. يقع المستقبل في غشاء الخلية العصبية الخاصة به ، وعادة ما يكون موضعه عند المشبك ، بعد المشبك. ومع ذلك، قد توجد بعض الأشكال المتماثلة خارج المشبك. [27] عندما يتم إطلاق حويصلات GABA قبل المشبك وتنشيط مستقبلات GABA عند المشبك، يُعرف هذا بالتثبيط الطوري. ومع ذلك، فإن GABA الهارب من الشق المشبكي يمكن أن ينشط مستقبلات على النهايات قبل المشبكية أو في المشابك المجاورة على نفس الخلايا العصبية أو الخلايا العصبية المجاورة (ظاهرة تسمى "الانتشار") بالإضافة إلى تركيزات GABA الثابتة والمنخفضة في الحيز خارج الخلية مما يؤدي إلى تنشيط مستمر لمستقبلات GABA A المعروفة باسم التثبيط التوتري. [28]

الربيطة GABA هي المركب الداخلي الذي يتسبب في فتح هذا المستقبل؛ بمجرد ارتباطه بـ GABA، يتغير تكوين مستقبل البروتين داخل الغشاء، مما يفتح المسام للسماح لأنيونات الكلوريد ( Cl -
) وبدرجة أقل أيونات البيكربونات ( HCO3)-
3) لتمرير التدرج الكهروكيميائي الخاص بهم . يقع موقع الارتباط بـ GABA على بعد حوالي 80Å من أضيق جزء من قناة الأيونات. اقترحت الدراسات الحسابية الحديثة آلية غير متآثرة حيث يؤدي ارتباط GABA إلى فتح قناة الأيونات. [29] نظرًا لأن الجهد العكسي للكلوريد في معظم الخلايا العصبية الناضجة قريب من أو أكثر سلبية من جهد الغشاء الساكن ، فإن تنشيط مستقبلات GABA A يميل إلى تثبيت أو فرط استقطاب الجهد الساكن، ويمكن أن يجعل من الصعب على النواقل العصبية المثيرة استقطاب الخلية العصبية وتوليد جهد فعل . وبالتالي فإن التأثير الصافي مثبط بشكل عام، مما يقلل من نشاط الخلية العصبية ، على الرغم من ملاحظة التيارات المستقطبة استجابةً لـ GABA في الخلايا العصبية غير الناضجة في التطور المبكر. هذا التأثير أثناء التطور يرجع إلى Cl المعدل-
تدرج حيث تترك الأنيونات الخلايا من خلال مستقبلات GABA A ، حيث أن تركيز الكلور داخل الخلايا أعلى من تركيزه خارج الخلايا. [30] يُفترض أن الاختلاف في تركيز أنيون الكلور خارج الخلايا يرجع إلى النشاط الأعلى لناقلات الكلوريد، مثل NKCC1 ، التي تنقل الكلوريد إلى الخلايا الموجودة في وقت مبكر من التطور، بينما، على سبيل المثال، ينقل KCC2 الكلوريد خارج الخلايا وهو العامل المهيمن في تحديد تدرج الكلوريد في وقت لاحق من التطور. وقد ثبت أن أحداث الاستقطاب هذه هي المفتاح في تطور الخلايا العصبية. [31] في الخلية العصبية الناضجة، تفتح قناة GABA A بسرعة وبالتالي تساهم في الجزء المبكر من الجهد المثبط بعد المشبك (IPSP). [32] [33] الربيطة الذاتية التي ترتبط بموقع البنزوديازيبين هي الإينوزين . [34]

إن التحكم السليم في انتقال GABAergic، والمتعلق بنوع الخلية العصبية، والمعتمد على النشاط، مطلوب لجميع جوانب وظيفة الجهاز العصبي المركزي تقريبًا. [1]

وقد اقترح أن نظام GABAergic معطل في العديد من أمراض النمو العصبي، بما في ذلك متلازمة X الهش، ومتلازمة ريت، ومتلازمة درافيت، وأنه هدف محتمل حاسم للتدخل العلاجي. [35]

وحدات فرعية

مستقبلات GABA A هي أعضاء في عائلة قنوات الأيونات ذات البوابات المرتبطة بالربيط الخماسي الكبير (التي كانت تُعرف سابقًا باسم مستقبلات " حلقة سيس ") من قنوات الأيونات ذات البوابات المرتبطة بالربيط والتي تشبه بنيويًا وذات صلة تطورية والتي تشمل أيضًا مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية ومستقبلات الجلايسين ومستقبل 5HT 3. هناك العديد من الأشكال الفرعية لمستقبل GABA A ، والتي تحدد تقارب المستقبل مع المستقبلات الأخرى وفرصة الفتح والتوصيل والخصائص الأخرى. [36]

في البشر، الوحدات هي كما يلي:

توجد ثلاث وحدات ρ ( GABRR1 ، GABRR2 ، GABRR3 )؛ ومع ذلك، لا تتجمع هذه الوحدات مع وحدات GABA A الكلاسيكية المذكورة أعلاه، [37] بل تتجمع بشكل متجانس لتكوين مستقبلات GABA A -ρ (التي تم تصنيفها سابقًا على أنها مستقبلات GABA C ولكن الآن تم إلغاء هذا التصنيف [38] ).

المصفوفات التوليفية

نظرًا للعدد الكبير من مستقبلات GABA A ، فمن الممكن وجود تنوع كبير في الأنواع الفرعية النهائية لمستقبلات خماسية النوى. تسمح الطرق المستخدمة لإنتاج إمكانية الوصول إلى عدد أكبر من مجموعات الوحدات الفرعية المحتملة لمستقبلات GABA A من خلال المختبرات الخلوية بفصل مساهمة الأنواع الفرعية المحددة للمستقبلات ووظيفتها الفسيولوجية والمرضية ودورها في الجهاز العصبي المركزي وفي المرض. [39]

توزيع

مستقبلات GABA A مسؤولة عن معظم الأنشطة الفسيولوجية لـ GABA في الجهاز العصبي المركزي، وتختلف الأنواع الفرعية للمستقبلات بشكل كبير. يمكن أن يختلف تكوين الوحدة الفرعية على نطاق واسع بين المناطق وقد ترتبط الأنواع الفرعية بوظائف محددة. الحد الأدنى من المتطلبات لإنتاج قناة أيونية محكومة بـ GABA هو تضمين وحدة فرعية α و β. [40] مستقبل GABA A الأكثر شيوعًا هو خماسي يتألف من اثنين من α واثنين من β وγ (α 2 β 2 γ). في الخلايا العصبية نفسها ، يمكن أن يختلف نوع وحدات مستقبل GABA A وكثافاتها بين أجسام الخلايا والتغصنات . [41] تعمل البنزوديازيبينات والباربيتورات على تضخيم التأثيرات المثبطة التي يتوسطها مستقبل GABAA. [42] يمكن أيضًا العثور على مستقبلات GABA A في أنسجة أخرى، بما في ذلك خلايا لايديج والمشيمة والخلايا المناعية والكبد وصفائح نمو العظام والعديد من الأنسجة الصماء الأخرى . يختلف التعبير عن الوحدة الفرعية بين الأنسجة " الطبيعية" والأورام الخبيثة ، حيث يمكن لمستقبلات GABA A التأثير على تكاثر الخلايا . [43]

توزيع أنواع المستقبلات [44]
الشكل المتساوي مشبكي/خارج مشبكي الموقع التشريحي
α1β3γ2S كلاهما منتشر على نطاق واسع
α2β3γ2S كلاهما منتشر على نطاق واسع
α3β3γ2S كلاهما النواة المهادية الشبكية
α4β3γ2S كلاهما خلايا التتابع المهادية
α5β3γ2S كلاهما الخلايا الهرمية الحُصينية
α6β3γ2S كلاهما الخلايا الحبيبية المخيخية
α1β2γ2S كلاهما منتشرة على نطاق واسع، أكثر وفرة
ألفا4 بيتا3 دلتا خارج المشبك خلايا التتابع المهادية
α6β3δ خارج المشبك الخلايا الحبيبية المخيخية
ألفا1 بيتا2 خارج المشبك منتشر على نطاق واسع
ألفا1 بيتا3 خارج المشبك المهاد، تحت المهاد
ألفا1 بيتا2 دلتا خارج المشبك الحُصين
α4β2δ خارج المشبك الحُصين، القشرة الجبهية الأمامية
ألفا3 بيتا3 بيتا خارج المشبك تحت المهاد
ألفا3 بيتا3 إي خارج المشبك تحت المهاد

الأربطة

مستقبل GABA A وهو المكان الذي ترتبط فيه العديد من الربيطة.

لقد وجد أن عددًا من الربيطة ترتبط بمواقع مختلفة على مجمع مستقبلات GABA A وتعدلها إلى جانب GABA نفسها. [ أيهما؟ ] يمكن أن يمتلك الربيطة خاصية واحدة أو أكثر من الأنواع التالية. لسوء الحظ، غالبًا ما لا تميز الأدبيات بين هذه الأنواع بشكل صحيح.

أنواع

يرتبط GABA بموقعه المستقيمي في واجهة بيتا ألفا لمستقبل GABAA α1β2γ2. ذرات الهيدروجين مخفية.
  • المنبهات والمضادات الأورثوسترية : ترتبط بموقع المستقبل الرئيسي (الموقع الذي يرتبط فيه GABA عادةً، ويشار إليه أيضًا باسم الموقع "النشط" أو "الأورثوسترية"). تعمل المنبهات على تنشيط المستقبل، مما يؤدي إلى زيادة مستويات Cl-
    الموصلية. على الرغم من عدم وجود تأثير لها بمفردها، تتنافس مضادات GABA مع GABA على الارتباط وبالتالي تمنع عملها، مما يؤدي إلى انخفاض Cl.-
    تصرف.
  • منظمات التآزر من الدرجة الأولى : ترتبط بالمواقع التآزرية على مجمع المستقبل وتؤثر عليه إما بطريقة إيجابية (PAM) أو سلبية (NAM) أو محايدة/صامتة (SAM)، مما يتسبب في زيادة أو نقصان كفاءة الموقع الرئيسي وبالتالي زيادة أو نقصان غير مباشر في Cl.-
    لا تؤثر SAMs على الموصلية، ولكنها تشغل موقع الارتباط.
  • منظمات من الدرجة الثانية : ترتبط بموقع غير متآزر على مجمع المستقبل وتعدل تأثير منظمات من الدرجة الأولى.
  • حاصرات القناة المفتوحة : تعمل على إطالة فترة إشغال مستقبلات الربيطة وحركية التنشيط وتدفق أيونات الكلوريد بطريقة تعتمد على تكوين الوحدة الفرعية وحالة التحسس. [45]
  • حاصرات القنوات غير التنافسية : ترتبط بالمسام المركزية لمجمع المستقبلات أو بالقرب منها وتمنع Cl بشكل مباشر-
    التوصيل عبر قناة الأيونات.

أمثلة

التأثيرات

عادةً ما يكون للربيطات التي تساهم في تنشيط المستقبلات خصائص مضادة للقلق ومضادة للاختلاج وفقدان الذاكرة ومهدئة ومنومة ومسببة للنشوة ومرخي للعضلات . قد تكون بعض هذه الربيطات مثل موسيمول وأدوية z أيضًا مسببة للهلوسة . [ بحاجة لمصدر ] عادةً ما يكون للربيطات التي تقلل من تنشيط المستقبلات تأثيرات معاكسة، بما في ذلك التسبب في القلق والاختلاج . [ بحاجة لمصدر ] يتم التحقيق في بعض منظمات الألوستريا السلبية الانتقائية للأنواع الفرعية مثل α 5 IA لمعرفة تأثيراتها الذهنية ، بالإضافة إلى علاجات الآثار الجانبية غير المرغوب فيها لأدوية GABAergic الأخرى. [59] كشفت التطورات في علم الأدوية الجزيئي والتلاعب الجيني بجينات الفئران أن الأنواع الفرعية المميزة لمستقبل GABA A تتوسط أجزاء معينة من ذخيرة السلوك المخدر. [60]

الأدوية الجديدة

من الخصائص المفيدة للعديد من منظمات موقع البنزوديازيبين غير المتجانسة أنها قد تظهر ارتباطًا انتقائيًا بمجموعات فرعية معينة من المستقبلات التي تتألف من وحدات فرعية محددة. يسمح هذا بتحديد مجموعات وحدات مستقبلات GABA A المنتشرة في مناطق معينة من الدماغ ويوفر دليلاً على مجموعات الوحدات الفرعية التي قد تكون مسؤولة عن التأثيرات السلوكية للأدوية التي تعمل على مستقبلات GABA A. قد تتمتع هذه الربيطة الانتقائية بمزايا دوائية من حيث أنها قد تسمح بفصل التأثيرات العلاجية المرغوبة عن الآثار الجانبية غير المرغوب فيها. [61] لم يدخل سوى عدد قليل من الربيطة الانتقائية للنوع الفرعي في الاستخدام السريري حتى الآن، باستثناء زولبيديم الذي يعتبر انتقائيًا بشكل معقول لـ α 1 ، ولكن هناك العديد من المركبات الانتقائية الأخرى قيد التطوير مثل عقار أديبلون الانتقائي لـ α 3. هناك العديد من الأمثلة على المركبات الانتقائية للنوع الفرعي والتي تُستخدم على نطاق واسع في البحث العلمي، بما في ذلك:

الديازيبام هو دواء بنزوديازيبين معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج اضطرابات القلق، وتخفيف أعراض القلق على المدى القصير، والتشنج المرتبط باضطرابات العصبون الحركي العلوي، والعلاج المساعد لتشنجات العضلات، وتخفيف القلق قبل الجراحة، وإدارة بعض مرضى الصرع المقاومين، وكعلاج مساعد في النوبات التشنجية المتكررة الشديدة والحالة الصرعية. [62]

  • CL-218,872 (محفز انتقائي للغاية لمستقبلات ألفا 1 )
  • بريتازينيل (مضاد جزئي انتقائي للنوع الفرعي)
  • إيميدازينيل و L-838,417 (كلاهما منشطات جزئية في بعض الأنواع الفرعية، ولكنهما مناهضات ضعيفة في أنواع أخرى)
  • QH-ii-066 (محفز كامل انتقائي للغاية للنوع الفرعي α 5 )
  • α 5 IA (مضاد انتقائي عكسي للنوع الفرعي α 5 )
  • SL-651,498 (منشط كامل في النمطين الفرعيين α 2 و α 3 ، ومنشط جزئي في النمطين α 1 و α 5)
  • 3-أسيل-4-كينولونات: انتقائية لـα 1 على α 3 [63]

ردود الفعل المتناقضة

هناك مؤشرات متعددة على أن التفاعلات المتناقضة على - على سبيل المثال - البنزوديازيبينات، والباربيتورات، والمخدرات الاستنشاقية ، والبروبوفول ، والستيرويدات العصبية ، والكحول مرتبطة بانحرافات هيكلية لمستقبلات GABA A. يمكن تغيير تركيبة الوحدات الفرعية الخمس للمستقبل (انظر الصور أعلاه) بطريقة تجعل استجابة المستقبل لـ GABA على سبيل المثال تظل دون تغيير ولكن الاستجابة لإحدى المواد المذكورة تختلف بشكل كبير عن الاستجابة الطبيعية.

هناك تقديرات تشير إلى أن حوالي 2-3٪ من عامة السكان قد يعانون من اضطرابات عاطفية خطيرة بسبب مثل هذه الانحرافات في المستقبلات، مع معاناة ما يصل إلى 20٪ من اضطرابات معتدلة من هذا النوع. من المفترض عمومًا أن تغيرات المستقبلات ترجع، جزئيًا على الأقل، إلى انحرافات وراثية وأيضًا وراثية . هناك دلائل تشير إلى أن الأخير قد يكون ناتجًا عن، من بين عوامل أخرى، الإجهاد الاجتماعي أو الإرهاق المهني . [64] [65] [66] [67]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ ab Luscher B, Fuchs T, Kilpatrick CL (مايو 2011). "GABAA receptor traffic-mediated plasticity of inhibitory synapses". Neuron . 70 (3): 385–409. doi :10.1016/j.neuron.2011.03.024. PMC  3093971. PMID  21555068 .
  2. ^ Folkman, Susan. (2011). The Oxford handbook of stress, health, and coping . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ISBN 978-0-19-537534-3. OCLC  540015689.
  3. ^ Kaila K, Voipio J (18 نوفمبر 1987). "انخفاض ما بعد المشبك في درجة الحموضة داخل الخلايا الناجم عن توصيل البيكربونات المنشط بواسطة GABA". Nature . 330 (6144): 163–5. Bibcode :1987Natur.330..163K. doi :10.1038/330163a0. PMID  3670401. S2CID  4330077.
  4. ^ ab Olsen RW (يوليو 2018). "مستقبلات GABAA: منظمات تآزرية إيجابية وسلبية". Neuropharmacology . 136 (الجزء أ): 10-22. doi :10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. PMC 6027637. PMID  29407219 . 
  5. ^ Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum S, Hudspeth AJ, Mack S (eds.). Principles of neural science (الطبعة الخامسة). McGraw-Hill. ISBN 978-1-283-65624-5. OCLC  919404585.
  6. ^ Chua HC, Chebib M (2017). "مستقبلات GABA a والتنوع في بنيتها وعلم الأدوية الخاص بها". مستقبلات GABA a والتنوع في بنيتها وعلم الأدوية الخاص بها . التقدم في علم الأدوية. المجلد 79. ص. 1-34. doi :10.1016/bs.apha.2017.03.003. ISBN 978-0-12-810413-2. PMID  28528665. S2CID  41704867.
  7. ^ Santhakumar V, Wallner M, Otis TS (مايو 2007). "يؤثر الإيثانول بشكل مباشر على الأنواع الفرعية خارج المشبكية لمستقبلات GABAA لزيادة التثبيط التوتري". Alcohol . 41 (3): 211–221. doi :10.1016/j.alcohol.2007.04.011. PMC 2040048. PMID  17591544 . 
  8. ^ Johnston GA (1996). "GABAA receptor pharmacology". Pharmacology & Therapeutics . 69 (3): 173–198. doi :10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID  8783370.
  9. ^ Evenseth LS, Gabrielsen M, Sylte I (يوليو 2020). "بنية مستقبل GABAB وربط الربيطة وتطوير العقاقير". Molecules . 25 (13): 3093. doi : 10.3390/molecules25133093 . PMC 7411975. PMID  32646032 . 
  10. ^ Sigel E (أغسطس 2002). "رسم خريطة لموقع التعرف على البنزوديازيبين على مستقبلات GABA(A). الموضوعات الحالية في الكيمياء الطبية . 2 (8): 833–9. doi :10.2174/1568026023393444. PMID  12171574.
  11. ^ Akabas MH (2004). دراسات بنية ووظيفة مستقبلات GABAA: إعادة فحص في ضوء هياكل مستقبلات الأستيل كولين الجديدة . المجلة الدولية لعلم الأعصاب. المجلد 62. ص 1-43. doi :10.1016/S0074-7742(04)62001-0. ISBN 978-0-12-366862-2. PMID  15530567.
  12. ^ ديري جيه إم، دون إس إم، ديفيز إم (مارس 2004). "تحديد بقايا في وحدة ألفا لمستقبل حمض جاما أمينوبوتيريك من النوع أ والتي تؤثر بشكل مختلف على ارتباط البنزوديازيبين الحساس وغير الحساس للديازيبام". مجلة الكيمياء العصبية . 88 (6): 1431-8. doi :10.1046/j.1471-4159.2003.02264.x. PMID  15009644. S2CID  83817337.
  13. ^ Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (يونيو 1998). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. XV. الأنواع الفرعية لمستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك أ: التصنيف على أساس بنية الوحدة الفرعية ووظيفة المستقبل". المراجعات الدوائية . 50 (2): 291-313. PMID  9647870.
  14. ^ Gidal B, Detyniecki K (سبتمبر 2022). "العلاجات الإنقاذية لمجموعات النوبات: علم الأدوية وهدف العلاجات". الصرع . 63 (الملحق 1): S34–S44. doi :10.1111/epi.17341. PMC 9543841. PMID  35999174 . 
  15. ^ ab Phulera S, Zhu H, Yu J, Claxton DP, Yoder N, Yoshioka C, Gouaux E (يوليو 2018). "بنية المجهر الإلكتروني بالتبريد لمستقبل GABAA ثلاثي التجانس α1β1γ2S الحساس للبنزوديازيبين في مركب مع GABA". eLife . 7 : e39383. doi : 10.7554/eLife.39383 . PMC 6086659 . PMID  30044221. 
  16. ^ Atack JR (أغسطس 2003). "المركبات الانتقائية المضادة للقلق التي تعمل في موقع ربط مستقبلات GABA(A) بالبنزوديازيبين". أهداف الأدوية الحالية. الجهاز العصبي المركزي والاضطرابات العصبية . 2 (4): 213-232. doi :10.2174/1568007033482841. PMID  12871032.
  17. ^ Hanson SM, Czajkowski C (مارس 2008). "الآليات البنيوية التي تكمن وراء تعديل البنزوديازيبين لمستقبل GABA(A)". مجلة علوم الأعصاب . 28 (13): 3490–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. PMC 2410040. PMID  18367615 . 
  18. ^ Twyman RE, Rogers CJ, Macdonald RL (مارس 1989). "التنظيم التفاضلي لقنوات مستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك بواسطة الديازيبام والفينوباربيتال". حوليات طب الأعصاب . 25 (3): 213-220. doi :10.1002/ana.410250302. hdl : 2027.42/50330 . PMID  2471436. S2CID  72023197.
  19. ^ Hanson SM, Czajkowski C (مارس 2008). "الآليات البنيوية التي تتحكم في تعديل البنزوديازيبين لمستقبل GABA(A)". J Neurosci . 28 (13): 3490–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. PMC 2410040. PMID  18367615 . 
  20. ^ Richter L، de Graaf C، Sieghart W، Varagic Z، Mörzinger M، de Esch IJ، Ecker GF، Ernst M (مارس 2012). “نماذج مستقبلات GABAA المرتبطة بالديازيبام تحدد روابط موقع ربط البنزوديازيبين الجديدة”. الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 8 (5): 455-464. دوى :10.1038/nchembio.917. بمك 3368153 . بميد  22446838. 
  21. ^ Kim JJ, Gharpure A, Teng J, Zhuang Y, Howard RJ, Zhu S, et al. (سبتمبر 2020). "الآليات البنيوية المشتركة للمخدرات العامة والبنزوديازيبينات". Nature . 585 (7824): 303–308. doi :10.1038/s41586-020-2654-5. PMC 7486282. PMID  32879488 . 
  22. ^ Ernst M, Bruckner S, Boresch S, Sieghart W (نوفمبر 2005). "النماذج المقارنة للمجالات خارج الخلوية وعبر الغشائية لمستقبلات GABAA: رؤى مهمة في علم الأدوية والوظيفة" (PDF) . علم الأدوية الجزيئي . 68 (5): 1291–1300. doi :10.1124/mol.105.015982. PMID  16103045. S2CID  15678338. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2019-03-03.
  23. ^ Vijayan RS, Trivedi N, Roy SN, Bera I, Manoharan P, Payghan PV, Bhattacharyya D, Ghoshal N (نوفمبر 2012). "نمذجة تكوينات الحالة المغلقة والمفتوحة لقناة أيون GABA(A) - رؤى هيكلية معقولة لبوابات القناة". مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 52 (11): 2958-2969. doi :10.1021/ci300189a. PMID  23116339.
  24. ^ Mokrab Y, Bavro V, Mizuguchi K, Todorov NP, Martin IL, Dunn SM, Chan SL, Chau PL (نوفمبر 2007). "استكشاف التعرف على الربيطة وتدفق الأيونات في النماذج المقارنة لمستقبل GABA من النوع A لدى البشر". مجلة الرسومات الجزيئية والنمذجة . 26 (4): 760–774. doi :10.1016/j.jmgm.2007.04.012. PMID  17544304.
  25. ^ Miller PS, Aricescu AR (أغسطس 2014). "البنية البلورية لمستقبل GABAA البشري". Nature . 512 (7514): 270–275. Bibcode :2014Natur.512..270M. doi : 10.1038/nature13293. PMC 4167603. PMID  24909990. 
  26. ^ Zhu S، Noviello CM، Teng J، Walsh RM، Kim JJ، Hibbs RE (يوليو 2018). "بنية مستقبل GABAA المشبكي البشري". Nature . 559 (7712): 67–72. Bibcode :2018Natur.559...67Z. doi : 10.1038/s41586-018-0255-3. PMC 6220708. PMID  29950725. 
  27. ^ Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I (نوفمبر 2003). "التوطين حول المشبك لمستقبلات GABA(A) المحتوية على وحدات دلتا الفرعية وتنشيطها عن طريق انسكاب GABA في التلفيف المسنن للفأر". مجلة علوم الأعصاب . 23 (33): 10650–61. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-33-10650.2003. PMC 6740905. PMID  14627650 . 
  28. ^ Farrant M, Nusser Z (مارس 2005). "Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA(A) receptors". Nature Reviews. Neuroscience . 6 (3): 215–29. doi :10.1038/nrn1625. PMID  15738957. S2CID  18552767.
  29. ^ Várnai C, Irwin BW, Payne MC, Csányi G, Chau PL (يوليو 2020). "الحركات الوظيفية لمستقبل GABA من النوع A". الكيمياء الفيزيائية، الفيزياء الكيميائية . 22 (28): 16023-16031. رمز Bibcode : 2020PCCP...2216023V. doi : 10.1039/D0CP01128B . PMID  32633279.
  30. ^ Ben-Ari Y، Cherubini E، Corradetti R، Gaiarsa JL (سبتمبر 1989). “إمكانات متشابكة عملاقة في الخلايا العصبية الحصين CA3 غير الناضجة”. مجلة علم وظائف الأعضاء . 416 : 303-325. دوى :10.1113/jphysiol.1989.sp017762. بمك 1189216 . بميد  2575165. 
  31. ^ Spitzer NC (مارس 2010). "كيف يولد GABA الاستقطاب". مجلة علم وظائف الأعضاء . 588 (الجزء 5): 757-758. doi :10.1113/jphysiol.2009.183574. PMC 2834934. PMID  20194137 . 
  32. ^ 16. GABA و Glycine 1999
  33. ^ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (أكتوبر 2005). "دور مستقبلات GABAB في تثبيط GABA والباكلوفين لخلايا عصبية بينية في المخيخ لدى الفئران البالغة في المختبر". نشرة أبحاث الدماغ . 67 (4): 310-318. doi :10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  34. ^ Yarom M, Tang XW, Wu E, Carlson RG, Vander Velde D, Lee X, Wu J (2016-08-01). "تحديد الإينوزين كمعدِّل داخلي لموقع ارتباط البنزوديازيبين بمستقبلات GABAA". مجلة العلوم الطبية الحيوية . 5 (4): 274-280. doi :10.1007/bf02255859. PMID  9691220.
  35. ^ Braat S, Kooy RF (يونيو 2015). "مستقبل GABAA كهدف علاجي لاضطرابات النمو العصبي". Neuron . 86 (5): 1119–30. doi :10.1016/j.neuron.2015.03.042. PMID  26050032.
  36. ^ Cossart R, Bernard C, Ben-Ari Y (فبراير 2005). "Multiple aspects of GABAergic neurons and synapses: multiple destinys of GABA signalling in epilepsy". Trends in Neurosciences . 28 (2): 108–115. doi :10.1016/j.tins.2004.11.011. PMID  15667934. S2CID  1424286.
  37. ^ Enz R, Cutting GR (مايو 1998). "التركيب الجزيئي لمستقبلات GABAC". Vision Research . 38 (10): 1431–1441. doi :10.1016/S0042-6989(97)00277-0. PMID  9667009. S2CID  14457042.
  38. ^ Olsen RW, Sieghart W (January 2009). "مستقبلات GABA A: الأنواع الفرعية توفر تنوعًا في الوظيفة وعلم الأدوية". Neuropharmacology . 56 (1): 141–148. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.07.045. PMC 3525320. PMID  18760291 . 
  39. ^ Shekdar K, Langer J, Venkatachalan S, Schmid L, Anobile J, Shah P, et al. (مارس 2021). "طريقة هندسة الخلايا باستخدام مجسات إشارات الأوليجونوكليوتيد الفلورية وقياس التدفق الخلوي". رسائل التكنولوجيا الحيوية . 43 (5): 949-958. doi :10.1007/s10529-021-03101-5. PMC 7937778. PMID  33683511 . 
  40. ^ Connolly CN, Krishek BJ, McDonald BJ, Smart TG, Moss SJ (يناير 1996). "التجمع والتعبير على سطح الخلية لمستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك من النوع أ المتغايرة والمتماثلة". مجلة الكيمياء الحيوية . 271 (1): 89–96. doi : 10.1074/jbc.271.1.89 . PMID  8550630.
  41. ^ لورينزو إل إي، روسير إم، بارب إيه، فريتشي جيه إم، براس إتش (سبتمبر 2007). "التنظيم التفاضلي لحمض جاما أمينوبوتيريك من النوع أ ومستقبلات الجلايسين في المقصورات الجسدية والشجيرية للخلايا العصبية الحركية المبعدة للفئران". مجلة علم الأعصاب المقارن . 504 (2): 112-126. doi :10.1002/cne.21442. PMID  17626281. S2CID  26123520.
  42. ^ Macdonald RL, Kelly KM (1995). "آليات عمل الأدوية المضادة للصرع". Epilepsia . 36 (Suppl 2): ​​S2–12. doi :10.1111/j.1528-1157.1995.tb05996.x. hdl : 2027.42/66291 . PMID  8784210.
  43. ^ Hoeve, AL ten (2012). مستقبلات GABA والجهاز المناعي (PDF) (أطروحة). جامعة أوتريخت. hdl :20.500.12932/10140.
  44. ^ Mortensen M, Patel B, Smart TG (يناير 2011). "GABA Potency at GABA(A) Receptors Found in Synaptic and Extrasynaptic Zones". Frontiers in Cellular Neuroscience . 6 : 1. doi : 10.3389/fncel.2012.00001 . PMC 3262152. PMID  22319471 . 
  45. ^ Haseneder R, Rammes G, Zieglgänsberger W, Kochs E, Hapfelmeier G (سبتمبر 2002). "تنشيط مستقبلات GABA(A) وحجب القناة المفتوحة بواسطة التخدير المتطاير: مبدأ جديد لتعديل المستقبلات؟". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 451 (1): 43-50. doi :10.1016/S0014-2999(02)02194-5. PMID  12223227.
  46. ^ ab Mori M, Gähwiler BH, Gerber U (فبراير 2002). "بيتا ألانين والتورين كمنشطات داخلية لمستقبلات الجلايسين في حُصين الفئران في المختبر". مجلة علم وظائف الأعضاء . 539 (الجزء الأول): 191-200. doi :10.1113/jphysiol.2001.013147. PMC 2290126. PMID  11850512 . 
  47. ^ ab Horikoshi T, Asanuma A, Yanagisawa K, Anzai K, Goto S (سبتمبر 1988). "يعمل التورين وبيتا ألانين على مستقبلات GABA والجلايسين في بويضة Xenopus المحقونة بـ RNA المرسال لدماغ الفأر". Brain Research . 464 (2): 97–105. doi :10.1016/0169-328x(88)90002-2. PMID  2464409.
  48. ^ Dn, Stephens; Hh, Schneider; W, Kehr; Js, Andrews; Kj, Rettig; L, Turski; R, Schmiechen; Jd, Turner; Lh, Jensen; En, Petersen (أبريل 1990). "Abecarnil, a metabolically stable, antixioselective beta-carboline effectively operate at benzodiazepine receptors". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 253 (1): 334–343. ISSN  0022-3565. PMID  1970361.
  49. ^ مالييفا، جالينا؛ نين هيل، ألبا؛ ويرث، أولريكي؛ راستلر، كارين؛ رانوتشي، ماتيو؛ أوبار، إكين؛ روفيرا، كارمي؛ بريجيستوفسكي، بيوتر؛ زيلهوفر، هانز أولريش؛ كونيغ، بوركهارد. ألفونسو بريتو، مرسيدس؛ جوروستيزا ، باو (2024/10/09). "منشط ناهض منشط بالضوء لمستقبلات GABA A من أجل التثبيط العصبي العكسي في الفئران من النوع البري". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . دوى :10.1021/jacs.4c08446. ISSN  0002-7863. بمك 11503767 . بميد  39383450. 
  50. ^ هانتر، أ. (2006). "عودة الكافا (Piper methysticum) إلى التداول". المركز الأسترالي للطب التكميلي . 25 (7): 529.
  51. ^ (أ) Herd MB، Belelli D، Lambert JJ (أكتوبر 2007). "التعديل العصبي الستيرويدي لمستقبلات GABA(A) المشبكية وخارج المشبكية". علم الأدوية والعلاجات . 116 (1): 20–34. arXiv : 1607.02870 . doi :10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. PMID  17531325.
    (ب) Hosie AM، Wilkins ME، da Silva HM، Smart TG (نوفمبر 2006). "الستيرويدات العصبية الذاتية تنظم مستقبلات GABAA من خلال موقعين منفصلين عبر الغشاء". Nature . 444 (7118): 486–9. Bibcode :2006Natur.444..486H. doi :10.1038/nature05324. PMID  17108970. S2CID  4382394.
    (ج) Agís-Balboa RC، Pinna G، Zhubi A، Maloku E، Veldic M، Costa E، Guidotti A (سبتمبر 2006). "توصيف الخلايا العصبية في المخ التي تعبر عن الإنزيمات التي تتوسط تخليق الستيرويدات العصبية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (39): 14602–7. Bibcode :2006PNAS..10314602A. doi : 10.1073/pnas.0606544103 . PMC 1600006. PMID  16984997 . 
    (د) Akk G، Shu HJ، Wang C، Steinbach JH، Zorumski CF، Covey DF، Mennerick S (ديسمبر 2005). "وصول الستيرويد العصبي إلى مستقبل GABAA". مجلة علم الأعصاب . 25 (50): 11605–13. دوى :10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005. بمك 6726021 . بميد  16354918. 
    (هـ) بيليلي د، لامبرت جيه جيه (يوليو 2005). "الستيرويدات العصبية: منظمات داخلية لمستقبلات GABA(A)". مراجعات الطبيعة. علوم الأعصاب . 6 (7): 565-575. doi :10.1038/nrn1703. PMID  15959466. S2CID  12596378.
    (و) بينا جي، كوستا إي، جيدوتي إيه (يونيو 2006). "فلوكستين ونورفلوكستين يزيدان بشكل انتقائي ومحدد من محتوى الستيرويدات العصبية في الدماغ بجرعات غير نشطة في إعادة امتصاص 5-هيدروكسي تولوين". علم الأدوية النفسية . 186 (3): 362-372. doi :10.1007/s00213-005-0213-2. PMID  16432684. S2CID  7799814.
    (ز) دوبروفسكي بي أو (فبراير 2005). "الستيرويدات، الستيرويدات العصبية النشطة والستيرويدات العصبية في علم الأمراض النفسية". التقدم في علم الأدوية النفسية العصبية والطب النفسي البيولوجي . 29 (2): 169-192. doi :10.1016/j.pnpbp.2004.11.001. PMID  15694225. S2CID  36197603.
    (ح) ميلون إس إتش، جريفين إل دي (2002). "الستيرويدات العصبية: الكيمياء الحيوية والأهمية السريرية". الاتجاهات في الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 13 (1): 35-43. doi :10.1016/S1043-2760(01)00503-3. PMID  11750861. S2CID  11605131.
    (i) Puia G، Santi MR، Vicini S، Pritchett DB، Purdy RH، Paul SM، Seeburg PH، Costa E (مايو 1990). "الستيرويدات العصبية تعمل على مستقبلات GABAA البشرية المعاد تركيبها". Neuron . 4 (5): 759–765. doi :10.1016/0896-6273(90)90202-Q. PMID  2160838. S2CID  12626366.
    (ج) Majewska MD، Harrison NL، Schwartz RD، Barker JL، Paul SM (مايو 1986). "مستقلبات الهرمونات الستيرويدية هي منظمات شبيهة بالباربيتورات لمستقبلات GABA". Science . 232 (4753): 1004–7. Bibcode :1986Sci...232.1004D. doi :10.1126/science.2422758. PMID  2422758.
    (ك) ريدي دي إس، روجاوسكي إم إيه (2012). "الستيرويدات العصبية - منظمات داخلية لاستعداد النوبات ودورها في علاج الصرع". في نوبلز جيه إل، أفولي إم، روجاوسكي إم إيه، وآخرون (المحررون). آليات جاسبر الأساسية للصرع [الإنترنت] (الطبعة الرابعة). المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (الولايات المتحدة). PMID  22787590. NBK98218.
  52. ^ Toraskar M, Singh PR, Neve S (2010). "STUDY OF GABAERGIC AGONISTS" (PDF) . مجلة ديكان لعلم الأدوية . 1 (2): 56–69. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2013-10-16 . تم الاسترجاع في 2013-02-12 .
  53. ^ Fisher JL (يناير 2009). "يعمل ستيريبنتول المضاد للتشنجات بشكل مباشر على مستقبلات GABA(A) كمنظم تآزري إيجابي". Neuropharmacology . 56 (1): 190–7. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.06.004. PMC 2665930. PMID  18585399 . 
  54. ^ Boldyreva AA (أكتوبر 2005). "اللانثانوم يعزز التيارات المنشطة بحمض جاما أمينوبوتيريك في الخلايا العصبية الهرمية للفئران في حقل الحصين CA1". نشرة البيولوجيا التجريبية والطب . 140 (4): 403-5. doi :10.1007/s10517-005-0503-z. PMID  16671565. S2CID  13179025.
  55. ^ He Y، Benz A، Fu T، Wang M، Covey DF، Zorumski CF، Mennerick S (فبراير 2002). "عامل الحماية العصبية riluzole يعزز وظيفة مستقبلات GABA(A) بعد المشبكية". Neuropharmacology . 42 (2): 199–209. doi :10.1016/s0028-3908(01)00175-7. PMID  11804616. S2CID  24194421.
  56. ^ Lau, BK; Karim, S.; Goodchild, AK; Vaughan, CW; Drew, GM (2014). "المنثول يعزز التيارات الطورية والتوترية لمستقبلات GABAA في الخلايا العصبية الرمادية المحيطة بالقناة الدماغية الوسطى". المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 171 (11): 2803-13. doi :10.1111/bph.12602. PMC 4243856. PMID  24460753 . 
  57. ^ Hosie AM, Dunne EL, Harvey RJ, Smart TG (أبريل 2003). "التثبيط بوساطة الزنك لمستقبلات GABA(A): مواقع الارتباط المنفصلة تشكل الأساس لخصوصية النوع الفرعي". Nature Neuroscience . 6 (4): 362–9. doi :10.1038/nn1030. PMID  12640458. S2CID  24096465.
  58. ^ Campbell EL, Chebib M, Johnston GA (October 2004). "تعزز الفلافونويدات الغذائية apigenin و(-)-epigallocatechin gallate التعديل الإيجابي بواسطة الديازيبام لتنشيط مستقبلات GABA(A) المعاد تركيبها بواسطة GABA". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . ستة عقود من GABA. 68 (8): 1631–8. doi :10.1016/j.bcp.2004.07.022. PMID  15451406.
  59. ^ Dawson GR, Maubach KA, Collinson N, Cobain M, Everitt BJ, MacLeod AM, Choudhury HI, McDonald LM, Pillai G, Rycroft W, Smith AJ, Sternfeld F, Tattersall FD, Wafford KA, Reynolds DS, Seabrook GR, Atack JR (مارس 2006). "An inverse agonist selective for alpha5 subunit-containing GABAA receptors enhances cognition" (PDF) . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 316 (3): 1335–45. doi :10.1124/jpet.105.092320. PMID  16326923. S2CID  6410599. تم أرشفة النسخة الأصلية (PDF) في 2019-02-20.
  60. ^ وير سي جيه، ميتشل إس جيه، لامبرت جي جي (ديسمبر 2017). “دور الأنواع الفرعية لمستقبلات GABAA في التأثيرات السلوكية للتخدير العام الوريدي”. بر J أنيسث . 119 (suppl_1): i167 – i175. دوى :10.1093/بجا/aex369. بميد  29161398.
  61. ^ Da Settimo F, Taliani S, Trincavelli ML, Montali M, Martini C (2007). "الأنواع الفرعية لمستقبلات GABA A/Bz كأهداف للأدوية الانتقائية". الكيمياء الطبية الحالية . 14 (25): 2680–2701. doi :10.2174/092986707782023190. PMID  17979718.
  62. ^ Sieghart W, Ramerstorfer J, Sarto-Jackson I, Varagic Z, Ernst M (مايو 2012). "علم الأدوية الجديد لمستقبلات GABA(A): الأدوية التي تتفاعل مع واجهة α(+) β(-)". Br J Pharmacol . 166 (2): 476–85. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01779.x. PMC 3417481. PMID  22074382 . 
  63. ^ Lager E، Nilsson J، Østergaard Nielsen E، Nielsen M، Liljefors T، Sterner O (يوليو 2008). "تقارب 3-أسيل بديل 4-كينولونات في موقع البنزوديازيبين لمستقبلات GABA (A)". الكيمياء الحيوية والطبية . 16 (14): 6936–48. دوى :10.1016/j.bmc.2008.05.049. بميد  18541432.
  64. ^ روبن سي، تريجر إن (2002). "التفاعلات المتناقضة للبنزوديازيبينات في التخدير الوريدي: تقرير عن حالتين ومراجعة للأدبيات". تقدم التخدير . 49 (4): 128-32. PMC 2007411. PMID  12779114 . 
  65. ^ باتون سي (2002). "البنزوديازيبينات والتثبيط: مراجعة" (PDF) . النشرة النفسية . 26 (12). الكلية الملكية للأطباء النفسيين: 460-2. doi : 10.1192/pb.26.12.460 .
  66. ^ Bäckström T, Bixo M, Johansson M, Nyberg S, Ossewaarde L, Ragagnin G, et al. (فبراير 2014). "Allopregnanolone and mood disorders". Progress in Neurobiology . 113 : 88–94. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.07.005. PMID  23978486. S2CID  207407084.
  67. ^ Brown EN, Lydic R, Schiff ND (ديسمبر 2010). Schwartz RS (محرر). "التخدير العام والنوم والغيبوبة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 363 (27): 2638–50. doi :10.1056/NEJMra0808281. PMC 3162622. PMID  21190458 . 

قراءة إضافية

  • أولسن آر دبليو، ديلوري تي إم (1999). "16. حمض جاما أمينوبوتيريك والجليسين". في سيجل جي جيه، أجرانوف بي دبليو، فيشر إس كيه، ألبيرز آر دبليو، أولر إم دي (المحررون). الكيمياء العصبية الأساسية: الجوانب الجزيئية والخلوية والطبية (الطبعة السادسة). فيلادلفيا: ليبينكوت-رافين. رقم ISBN 978-0-397-51820-3.NBK28090.
  • أولسن آر دبليو، بيتز إتش (2005). "16. حمض جاما أمينوبوتيريك والجليسين". في سيجل جي جيه، ألبرز آر دبليو، برادي إس، برايس دي دي (المحررون). الكيمياء العصبية الأساسية: الجوانب الجزيئية والخلوية والطبية (الطبعة السابعة). أكاديميك بريس. ص 291-302. رقم ISBN 978-0-12-088397-4.
  • Uusi-Oukari M, Korpi ER (مارس 2010). "تنظيم التعبير عن وحدة مستقبلات GABA(A) الفرعية بواسطة العوامل الدوائية". المراجعات الدوائية . 62 (1): 97–135. doi :10.1124/pr.109.002063. PMID  20123953. S2CID  12202117.
  • رودولف يو (2015). تنوع ووظائف مستقبلات GABA: تكريمًا لهانز مولر . أكاديميك بريس، إلسيفير. ISBN 978-0-12-802660-1.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=مستقبل_GABAA&oldid=1256712608#هدف_البنزوديازيبينات"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate