سوتوراسيب

سوتوراسيب ، الذي يُباع تحت الاسمين التجاريين لوماكراس ولوميكراس ، هو دواء مضاد للسرطان يُستخدم لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة . ^{[ 4 ] [ 5 ]} يستهدف هذا الدواء طفرة محددة، G12C ، في بروتين K-Ras الذي يُشفّره جين KRAS المسؤول عن أنواع مختلفة من السرطان. ^{[ 7 ] [ 8 ]} سوتوراسيب هو مثبط لعائلة إنزيمات RAS GTPase . ^{[ 4 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا الإسهال، وآلام العضلات والعظام، والغثيان، والتعب، وتلف الكبد، والسعال. ^{[ 4 ] [ 5 ]} أما أكثر ردود الفعل السلبية شيوعًا عند استخدام سوتوراسيب مع بانيتوموماب فتشمل الطفح الجلدي، وجفاف الجلد، والإسهال، والتهاب الفم، والتعب، وآلام العضلات والعظام. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

يُعدّ سوتوراسيب أول علاج مُوجّه مُعتمد للأشخاص المصابين بأورام تحمل أي طفرة في جين KRAS، والتي تُمثّل حوالي 25% من الطفرات في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. ^{[ 5 ]} تحدث طفرات KRAS G12C في حوالي 13% من المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. ^{[ 5 ]} في حين أن طفرات KRAS G12 شائعة في سرطان البنكرياس ، إلا أن 1-2% فقط من مرضى سرطان البنكرياس لديهم طفرة G12C، مما يحدّ من فائدة سوتوراسيب في علاج هذا النوع من السرطان. ^{[ 10 ]}

تمت الموافقة على استخدام دواء سوتوراسيب طبياً في الولايات المتحدة في مايو 2021، ^{[ 5 ] [ 11 ]} وفي الاتحاد الأوروبي في يناير 2022. ^{[ 6 ]} وتعتبره إدارة الغذاء والدواء الأمريكية دواءً رائداً من نوعه . ^{[ 12 ]}

في الولايات المتحدة، يُستخدم دواء سوتوراسيب لعلاج البالغين المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم موضعياً أو المنتشر، والذين يحملون طفرة KRAS G12C، وذلك وفقاً لاختبار معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، والذين تلقوا علاجاً جهازياً واحداً على الأقل سابقاً. ^{[ 4 ] [ 5 ]} كما يُستخدم أيضاً، بالاشتراك مع بانيتوموماب ، لعلاج البالغين المصابين بسرطان القولون والمستقيم المنتشر، والذين يحملون طفرة KRAS G12C، وذلك وفقاً لاختبار معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، والذين تلقوا علاجاً كيميائياً سابقاً قائماً على الفلورويوراسيل والأوكساليبلاتين والإيرينوتيكان. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

في الاتحاد الأوروبي، يُستخدم دواء سوتوراسيب كعلاج أحادي لعلاج البالغين المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم (NSCLC) مع طفرة KRAS G12C والذين تفاقمت حالتهم بعد خط علاج جهازي واحد على الأقل. ^{[ 6 ]}

يوجد دواء سوتوراسيب في أحد شكلين متماثلين فراغيين ، أحدهما أكثر فعالية من الآخر. ^{[ 13 ]} وهو يشكل بشكل انتقائي رابطة تساهمية غير قابلة للانعكاس مع ذرة الكبريت في بقايا السيستين الموجودة في الشكل المتحور من جين KRAS، ولكن ليس في الشكل الطبيعي. ^{[ 13 ]}

تتولى شركة أمجن تطوير دواء سوتوراسيب . ^{[ 13 ]} وقد اكتملت المرحلة الأولى من التجارب السريرية في عام 2020. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} وفي ديسمبر 2019، تمت الموافقة على بدء المرحلة الثانية من التجارب السريرية . ^{[ 17 ]}

قيّم الباحثون فعالية دواء سوتوراسيب في دراسة شملت 124 مشاركًا مصابًا بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم موضعيًا أو المنتشر، والذي يحمل طفرة KRAS G12C، مع تفاقم المرض بعد تلقي مثبطات نقاط التفتيش المناعية و/أو العلاج الكيميائي القائم على البلاتين . ^{[ 5 ]} تمثلت النتائج الرئيسية المقاسة في معدل الاستجابة الموضوعية (نسبة المشاركين الذين تم القضاء على الورم لديهم أو تقليص حجمه) ومدة الاستجابة. ^{[ 5 ]} بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 36%، وبلغت مدة الاستجابة لدى 58% من هؤلاء المشاركين ستة أشهر أو أكثر. ^{[ 5 ]} تم تقييم سوتوراسيب في تجربة سريرية واحدة غير عشوائية، لتصعيد الجرعة وتوسيع نطاقها (CodeBreaK 100)، على مشاركين مصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. ^{[ 18 ]} شملت المجموعة الأساسية لتقييم الفعالية 124 مشاركًا مصابًا بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، بينما شملت المجموعة الأساسية لتقييم السلامة 204 مشاركين مصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. ^{[ 18 ]} كانت نقطة النهاية الأولية للتجربة هي معدل الاستجابة الموضوعية. ^{[ 18 ]} شهد ما يقرب من 36% من المشاركين (37 من أصل 124 مشاركًا) الذين عولجوا بالسوتوراسيب في الدراسة السريرية CodeBreaK 100 انكماشًا جزئيًا في الورم السرطاني، بما في ذلك مشاركان شهدا انكماشًا كاملًا. ^{[ 18 ]} استمر الانكماش لأكثر من ستة أشهر لدى 58% من المشاركين الذين استجابوا للسوتوراسيب. ^{[ 18 ]} أُجريت التجربة في 46 موقعًا في 10 دول (أستراليا، النمسا، بلجيكا، كندا، فرنسا، ألمانيا، اليابان، كوريا، سويسرا، والولايات المتحدة). ^{[ 18 ]}

منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) طلب الموافقة على دواء سوتوراسيب كدواء يتيم ، ومسار سريع ، ومراجعة ذات أولوية ، وعلاج مبتكر . ^{[ 5 ] [ 12 ]} كما منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على دواء لوماكراس لشركة أمجن . ^{[ 5 ]} وتمت الموافقة على سوتوراسيب بموجب برنامج الموافقة المعجلة التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ^{[ 18 ]}

تم تقييم فعالية استخدام سوتوراسيب، بالاشتراك مع بانيتوموماب ، في دراسة CodeBreaK 300 (NCT05198934)، وهي تجربة سريرية عشوائية مفتوحة التسمية ومضبوطة، أُجريت على مشاركين مصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي الطفرة KRAS G12C، والذين سبق لهم تلقي العلاج الكيميائي القائم على الفلورويوراسيل والأوكساليبلاتين والإيرينوتيكان . ^{[ 9 ]} تم تحديد الطفرات بشكل استباقي في عينات أنسجة الورم باستخدام مجموعة QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR. ^{[ 9 ]} تم توزيع 160 مشاركًا عشوائيًا (1:1:1) لتلقي إما سوتوراسيب 960 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا وبانيتوموماب 6 ملغ/كغ عن طريق الوريد كل أسبوعين، أو سوتوراسيب 240 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا وبانيتوموماب 6 ملغ/كغ عن طريق الوريد كل أسبوعين، أو اختيار الباحث للعلاج القياسي تريفلوريدين / تيبيرسيل أو ريجورافينيب . ^{[ 9 ]}

في تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة، قورن دواء سوتوراسيب بدواء دوسيتاكسيل لدى 345 مريضًا مصابًا بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) مع طفرة KRAS G12C، والذين سبق علاجهم بالعلاج الكيميائي القائم على البلاتين ومثبط PD-1 أو PD-L1. أظهرت الدراسة تحسنًا في البقاء على قيد الحياة الخالي من تطور المرض مع سوتوراسيب (960  ملغ يوميًا)، مقارنةً بدوسيتاكسيل (متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالي من تطور المرض 5.6 أشهر مقابل 4.5 أشهر؛ نسبة المخاطر 0.66؛ p=0.0017). ^{[ 22 ]} بلغ معدل الاستجابة الإشعاعية لسوتوراسيب 28.1% مقارنةً بمعدل استجابة 13.2% لدوسيتاكسيل. لم يكن هناك فرق في البقاء على قيد الحياة الإجمالي بين سوتوراسيب ودوسيتاكسيل. في اجتماع للجنة الاستشارية للأدوية السرطانية التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، أبدى موظفو الإدارة ملاحظات حول تصميم وإجراء التجربة، مما أثار مخاوف بشأن صحة استنتاجات هذه التجربة. ^{[ 23 ]}

تم تحضير سوتوراسيب على شكل تشتت صلب غير متبلور مع بوليمر واحد على الأقل، ممزوجًا بمساحيق باستخدام الخلط الصوتي الرنيني، لاستخدامه في الأقراص. وقد أظهرت هذه الطريقة أنها تؤدي إلى الحصول على كمية مناسبة من الدواء في اختبار الذوبان. ^{[ 24 ]}

• هونغ دي إس، فقيه إم جي، ستريكلر جيه إتش، ديساي جيه، دورم جي إيه، شابيرو جي آي، وآخرون  . (سبتمبر 2020). " تثبيط KRAS ^G12C باستخدام سوتوراسيب في الأورام الصلبة المتقدمة" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 383 (13): 1207-1217 . doi : 10.1056/NEJMoa1917239 . PMC 7571518. PMID 32955176 .  
• لانمان، ب. أ.، ألين، ج. ر.، ألين، ج. ج.، أميجادزي، أ. ك.، أشتون، ك. س.، بوكر، س. ك.، وآخرون  . (يناير 2020). "اكتشاف مثبط تساهمي لـ KRAS ^G12C (AMG 510) لعلاج الأورام الصلبة" . مجلة الكيمياء الطبية . 63 (1): 52-65 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01180 . PMID 31820981 . 

• "سوتوراسيب" . قاموس أدوية المعهد الوطني للسرطان . المعهد الوطني للسرطان.
• "سوتوراسيب" . المعهد الوطني للسرطان. 21 يونيو 2021.
• رقم التجربة السريرية NCT03600883 للدراسة "المرحلة 1/2، دراسة تقييم سلامة وتحمل وحركية الدواء وفعالية AMG 510 لدى المرضى المصابين بأورام صلبة تحمل طفرة KRAS محددة (CodeBreaK 100)" على موقع ClinicalTrials.gov
• رقم التجربة السريرية NCT05198934 بعنوان "سوتوراسيب وبانيتوموماب مقابل اختيار الباحث للمشاركين المصابين بطفرة KRAS p.G12C في ساركوما كيرستن رات (CodeBreak300)" على موقع ClinicalTrials.gov