TNNT1

بروتين التروبونين T للعضلات الهيكلية البطيئة (sTnT) هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين TNNT1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يقع جين TNNT1 في الموضع 19q13.4 من الكروموسوم البشري، وهو يُشفّر نظير التروبونين T الخاص بالعضلات الهيكلية بطيئة الانقباض (ssTnT). يُعدّ ssTnT بروتينًا يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 32 كيلو دالتون، ويتكون من 262 حمضًا أمينيًا (بما في ذلك الميثيونين الأول )، وله نقطة تعادل كهربائي (pI) تبلغ 5.95. وهو الوحدة الفرعية المسؤولة عن ربط التروبوميوسين وتثبيت الخيوط الرفيعة في مُركّب التروبونين في الساركوميرات لألياف العضلات الهيكلية بطيئة الانقباض. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} يُعبّر عن جين TNNT1 بشكلٍ خاص في العضلات الهيكلية البطيئة للفقاريات، باستثناء عضلة القلب في ضفدع اليابسة (Bufo) التي تُعبّر عن ssTnT مختلف عن التروبونين T القلبي. ^{[ 10 ]}

تطورت ثلاثة جينات متماثلة في الفقاريات، تُشفّر ثلاثة أشكال متماثلة من بروتين تروبونين T (TnT) خاصة بأنواع العضلات. ^{[ 9 ]} يرتبط كل جين من جينات أشكال TnT المتماثلة بأحد جينات أشكال تروبونين I الثلاثة ^{[ 11 ]} التي تُشفّر الوحدة الفرعية المثبطة لمركب التروبونين، في الحمض النووي الصبغي لتشكيل ثلاثة أزواج جينية: أزواج جينات تروبونين I للعضلات الهيكلية السريعة (fsTnI)-fsTnT، وتروبونين I للعضلات الهيكلية السريعة (ssTnI)-تروبونين T للقلب (cTnT)، وتروبونين I للعضلات الهيكلية السريعة (cTnI)-تروبونين T للقلب (ssTnT). أشارت دراسات حفظ التسلسل والمستضدات إلى أن الجينات التي تُشفّر أشكال TnT وTnI الخاصة بأنواع العضلات ربما تكون قد تطورت من تضاعف زوج جيني شبيه بـ fsTnI-fsTnT. ^{[ 12 ]} يُظهر التسلسل التطوري لأزواج جينات TnI-TnT الثلاثة أن cTnI-ssTnT هو الأحدث ^{[ 12 ]} والأكثر ارتباطًا. ^{[ 13 ]}

أظهرت مقارنة تسلسل البروتين أن جينات TNNT1 محفوظة بشكل كبير بين أنواع الفقاريات (الشكل 2)، وخاصة في المناطق الوسطى والطرفية C، بينما تختلف الأشكال الثلاثة المتماثلة لأنواع العضلات اختلافًا كبيرًا بين أنواع الفقاريات. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يحتوي جين TNNT1 في الثدييات والطيور على 14 إكسونًا، من بينها الإكسون 5 الذي يُشفّر 11 حمضًا أمينيًا في المنطقة الطرفية N، ويخضع لعملية وصل بديلة، مُنتجًا شكلين من TnT البطيء، أحدهما ذو وزن جزيئي عالٍ والآخر ذو وزن جزيئي منخفض (جين، تشين وآخرون، 1998). ^{[ 14 ] [ 15 ]} أظهرت الدراسات البيوكيميائية أن أشكال TnT الموصولة لها تكوينات جزيئية مختلفة قابلة للكشف في المنطقتين الوسطى والطرفية C، مما يُنتج تقاربًا مختلفًا للارتباط بـ TnI والتروبوميوسين. ^{[ 8 ] [ 9 ]} تلعب أشكال الوصل البديلة لـ ssTnT دورًا في تكيف العضلات الهيكلية في الظروف الفيزيولوجية والمرضية. ^{[ 16 ]} يُنتج الوصل البديل في مواقع استقبال بديلة للإنترون 5 اختلافًا في حمض أميني واحد في المنطقة الطرفية N لـ ssTnT، ^{[ 15 ]} لم يتم تحديد أهميته الوظيفية بعد.

تُسبب طفرة التوقف E180X في الإكسون 11 من جين TNNT1 اعتلال العضلات الخيطي الأميشي (ANM)، وهو شكل حاد من اعتلال العضلات الخيطي المتنحي، وُجد في الأصل لدى طائفة الأميش القديمة في ولاية بنسلفانيا الأمريكية. ^{[ 17 ] [ 18 ]} يؤدي اقتطاع سلسلة عديد الببتيد ssTnT بفعل طفرة E180X إلى حذف موقع ارتباط التروبوميوسين 2 ^{[ 19 ]} ، بالإضافة إلى مواقع ارتباط التروبونين I (TnI) والتروبونين C (TnC) في المنطقة الطرفية C (الشكل 3). وتماشياً مع النمط الظاهري المتنحي، فإن ssTnT المقتطع غير قادر على الاندماج في الخيوط العضلية، ويتحلل تماماً في خلايا العضلات. ^{[ 20 ]}

أظهرت الدراسات التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيًا والمستهدفة لجين Tnnt1 استنساخًا للأنماط الظاهرية لاعتلال العضلات في مرض ANM. ^{[ 21 ] [ 22 ]} كما أظهرت الفئران التي تفتقر إلى جين ssTnT انخفاضًا ملحوظًا في الألياف البطيئة من النوع الأول في عضلات الحجاب الحاجز والنعلية، مع تضخم الألياف السريعة من النوع الثاني، وزيادة في قابلية الإجهاد، وتجدد نشط للألياف البطيئة (Wei, Lu et al. 2014). ^{[ 21 ]}

أشارت تقارير حالات حديثة إلى ثلاث طفرات إضافية في جين TNNT1 تُسبب اعتلالات عضلية نيمالينية خارج نطاق مجتمع الأميش. فقد تم تحديد طفرة توقف S108X في الإكسون 9 لدى مريض ذكر من أصل إسباني يعاني من نمط ظاهري حاد لاعتلال عضلي نيماليني متنحي. ^{[ 23 ]} كما يُظهر مريض هولندي مصاب بطفرات متغايرة مركبة في جين TNNT1 تُسبب حذف الإكسونين 8 و14 أنماطًا ظاهرية لاعتلال عضلي نيماليني. ^{[ 24 ]} وتم الإبلاغ عن إعادة ترتيب في جين TNNT1 (c.574_577 delins TAGTGCTGT) يؤدي إلى وصل شاذ يُسبب بترًا في الطرف الكربوكسيلي للبروتين (بتر L203) لدى 9 مرضى فلسطينيين من 7 عائلات غير مترابطة مصابين باعتلال عضلي نيماليني وراثي متنحي. ^{[ 25 ]}

كما هو موضح في الشكل 3، تؤدي الطفرة S108X إلى تقصير بروتين ssTnT، مما يتسبب في فقدان البنى الوظيفية بشكل مماثل للطفرة E180X. ويؤدي حذف الإكسون 8 إلى تدمير موقع ارتباط التروبوميوسين 1 في المنطقة الوسطى. ^{[ 19 ] [ 26 ]} أما التقصير L203 فيؤدي إلى حذف مواقع ارتباط TnI وTnC، ولكنه يحافظ على موقعي ارتباط التروبوميوسين 1 و2. ^{[ 19 ]} ولا يزال من الضروري التحقق مما إذا كانت هذه الطفرة الجديدة قادرة على الارتباط بخيوط الأكتين-تروبوميوسين الرقيقة في الجسم الحي، وكيف تُسبب اعتلال العضلات النيماليني المتنحي.

ينتج عن التضفير البديل للإكسون 5 أشكال تضفير ذات وزن جزيئي عالٍ ومنخفض من بروتين ssTnT. وقد لوحظ ارتفاع ملحوظ في مستوى بروتين ssTnT ذي الوزن الجزيئي المنخفض في النوع الأول (إزالة الميالين) من مرض شاركو-ماري-توث، ولكن ليس في النوع الثاني (فقدان المحاور العصبية)، ^{[ 16 ]} مما يشير إلى أن التعديل البنيوي لبروتين TnT في الخيوط العضلية قد يساهم في التكيف مع التشوهات في تنشيط الخلايا العصبية.

لقد ثبت أن TNNT1 يتفاعل مع PRKG1 . ^{[ 27 ]}

^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW على اعتلال عضلي النيمالين