TPA-023

الموسوعة الحرة

يُعدّ TPA-023 ( MK-0777 ) دواءً مضادًا للقلق ذو بنية كيميائية جديدة، ويُستخدم في البحوث العلمية. له تأثيرات مشابهة لأدوية البنزوديازيبين ، ولكنه يختلف عنها بنيويًا، ولذلك يُصنّف ضمن مضادات القلق غير البنزوديازيبينية . وهو ربيطة مختلطة وانتقائية لأنواع فرعية من مستقبلات GABA A ، وتحديدًا مستقبلات البنزوديازيبين التي تحتوي على α1، α2، α3، وα5. يعمل TPA-023 كمحفز جزئي لمستقبلات البنزوديازيبين في النوعين الفرعيين α2 وα3، بينما يعمل كمضاد صامت في النوعين الفرعيين α1 وα5. [ 1 ] وقد أظهرت التجارب على الحيوانات تأثيرات مضادة للقلق ومضادة للاختلاج بشكل أساسي ، دون أي تأثيرات مهدئة حتى عند جرعة تزيد 50 ضعفًا عن الجرعة الفعالة المضادة للقلق. [ 2 ] [ 3 ]

في التجارب السريرية على متطوعين أصحاء، أظهر المركب TPA-023 فعالية مماثلة للورازيبام ، ولكنه لم يُظهر أي آثار سلبية على الإدراك أو الذاكرة أو اليقظة أو التنسيق الحركي كما هو الحال مع الأخير. [ 4 ] في المرحلة الثانية من التجارب السريرية، تفوق المركب بشكل ملحوظ على الدواء الوهمي دون التسبب في النعاس. توقف التطوير السريري بسبب سمية ما قبل السريرية (إعتام عدسة العين) في دراسات الجرعات طويلة الأمد. [ 5 ] [ 6 ] يُمتص المركب TPA-023 جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم، ويتم استقلابه بشكل واسع في الكبد، ويبلغ نصف عمره 6.7 ساعات. [ 7 ] الإنزيم الرئيسي المسؤول عن استقلابه هو CYP3A4 ، مع مساهمة طفيفة من CYP3A5 . [ 8 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ كوهوت إس جيه، أتور إن إيه (يوليو 2008). "تأثيرات تحفيزية تمييزية جديدة لـ TPA023B، مُعدِّل حمض غاما-أمينوبيوتيريك (أ)/بنزوديازيبين انتقائي للنوع الفرعي: مقارنات مع زولبيديم، لورازيبام، وTPA023" . علم الأدوية، والكيمياء الحيوية، والسلوك . 90 (1): 65-73 . doi : 10.1016/ j.pbb.2008.02.019 . PMC 3010402. PMID 18395780 .  
  2. ↑ كارلينج، ر. و.، مادين، أ.، غيبيلين، أ.، راسل، م. ج.، مور، ك. و.، ميتشينسون، أ.، وآخرون . (نوفمبر 2005). "7-(1,1-ثنائي ميثيل إيثيل)-6-(2-إيثيل-2H-1,2,4-تريازول-3-يل ميثوكسي)-3-(2-فلوروفينيل)-1,2,4-تريازولو[4,3-b]بيريدازين: ناهض انتقائي وظيفيًا لحمض غاما-أمينوبيوتيريك (أ) (GABA(A)) من النوع الفرعي ألفا 2/ألفا 3، يُظهر نشاطًا قويًا مضادًا للقلق ولكنه لا يُسبب النعاس في النماذج الحيوانية". مجلة الكيمياء الطبية . 48 (23): 7089-92 . doi : 10.1021/jm058034a . PMID 16279764 .  
  3. ↑ أتاك جيه آر، وافورد كيه إيه، تاي إس جيه، كوك إس إم، سوهال بي، بايك إيه، وآخرون (يناير 2006). "TPA023 [7-(1,1-ثنائي ميثيل إيثيل)-6-(2-إيثيل-2H-1,2,4-تريازول-3-يل ميثوكسي)-3-(2-فلوروفينيل)-1,2,4-تريازولو[4,3-b]بيريدازين]، وهو ناهض انتقائي لمستقبلات GABA<sub>A</sub> المحتوية على ألفا 2 وألفا 3، هو دواء مضاد للقلق غير مهدئ في القوارض والرئيسيات". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 316 (1): 410-22 . doi : 10.1124/jpet.105.089920 . PMID 16183706 . S2CID 23047072 .   
  4. ↑ دي هاس إس إل، دي فيسر إس جيه، فان دير بوست جيه بي، دي سميت إم، شوماكر آر سي، راينبيك بي، وآخرون . (يونيو 2007). "التأثيرات الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية لـ TPA023، وهو ناهض انتقائي لنوع فرعي ألفا (2،3) من مستقبلات GABA(A)، مقارنةً باللورازيبام والدواء الوهمي لدى متطوعين أصحاء". مجلة علم الأدوية النفسية . 21 (4): 374-383 . doi : 10.1177/0269881106072343 . PMID 17092968. S2CID 22626040 .   
  5. ↑ موهلر ، هـ. (يونيو 2011). "ظهور علم أدوية جديد لحمض غاما-أمينوبيوتيريك". علم الأدوية العصبية . 60 ( 7-8 ): 1042-1049 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2010.10.020 . PMID 21035473. S2CID 46645932 .  
  6. ↑ أتاك جيه آر (2008). "فعالية انتقائية لأنواع فرعية من مستقبلات GABA(A): TPA023، وهو مُضاد قلق غير مُهدئ انتقائي لمستقبلات ألفا 2/ألفا 3، وألفا 5IA، وهو مُحسِّن إدراكي انتقائي لمستقبلات ألفا 5" . علم الأعصاب والعلاجات في الجهاز العصبي المركزي . 14 ( 1): 25-35 . doi : 10.1111/j.1527-3458.2007.00034.x . PMC 6494020. PMID 18482097 .  
  7. ↑ بولسكي-فيشر إس إل، فيكرز إس، كوي دي، سوبرامانيان آر، أريسون بي إتش، أغراوال إن جي، وآخرون . (يونيو 2006). "استقلاب وتوزيع ناهض قوي وانتقائي لمستقبلات GABA-Aalpha2/3 لدى متطوعين ذكور أصحاء". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 34 (6): 1004-1011 . doi : 10.1124/dmd.105.008193 . PMID 16510541. S2CID 17373 .   
  8. ↑ ما ب، بولسكي-فيشر إس إل، فيكرز إس، كوي دي، رودريغز إيه دي (أغسطس 2007). "استقلاب مُحفِّز قوي وانتقائي لمستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك ألفا 2/3 في المختبر، معتمدًا على السيتوكروم P450 3A: دور السيتوكروم P450 3A5 الذي يُظهر حركية ثنائية الطور". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 35 (8): 1301-1307 . doi : 10.1124/dmd.107.014753 . PMID 17460031. S2CID 86847445 .