CYP3A5

السيتوكروم P450 3A5 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين CYP3A5 .

توزيع الأنسجة

يشفر الجين CYP3A5 أحد أفراد عائلة إنزيمات السيتوكروم P450 . ومثل معظم إنزيمات السيتوكروم P450، يُعبر عن CYP3A5 في البروستاتا والكبد. [ 5 ] كما يُعبر عنه في ظهارة الأمعاء الدقيقة والغليظة لامتصاصه، وبكميات ضئيلة في القناة الصفراوية، والغشاء المخاطي للأنف، والكلى، وقشرة الغدة الكظرية، وظهارة الغشاء المخاطي للمعدة مع التحول المعوي، والمرارة، والقنوات البينية للبنكرياس، والخلايا الرئيسية للغدة جارات الدرقية، والجسم الأصفر للمبيض (على مستوى البروتين). [ 5 ]

الأهمية السريرية

بروتينات السيتوكروم P450 هي إنزيمات أحادية الأكسجين تحفز العديد من التفاعلات المشاركة في استقلاب الأدوية وتخليق الكوليسترول والستيرويدات والدهون الأخرى. يتمركز هذا البروتين في الشبكة الإندوبلازمية، ويُحفز التعبير عنه بواسطة الجلوكوكورتيكويدات وبعض العوامل الدوائية. يستقلب هذا الإنزيم أدوية مثل النيفيديبين والسيكلوسبورين، بالإضافة إلى الهرمونات الستيرويدية التستوستيرون والبروجسترون والأندروستنديون. يُعد هذا الجين جزءًا من مجموعة جينات السيتوكروم P450 على الكروموسوم 7q21.1. تتضمن هذه المجموعة جينًا كاذبًا، CYP3A5P1 ، وهو شديد الشبه بـ CYP3A5 . وقد تسبب هذا التشابه في بعض الصعوبة في تحديد ما إذا كانت التسلسلات المستنسخة تمثل الجين الحقيقي أم الجين الكاذب. [ 6 ]

إنزيم CYP3A4/3A5 هو مجموعة من إنزيمات الأكسدة الأحادية للهيم-ثيولات. في ميكروسومات الكبد، يشارك هذا الإنزيم في مسار نقل الإلكترون المعتمد على NADPH. وهو يؤكسد مجموعة متنوعة من المركبات غير المرتبطة بنيويًا، بما في ذلك الستيرويدات والأحماض الدهنية والمواد الغريبة عن الجسم. [ 5 ] أظهر تحليل التلطيخ المناعي لميكروسومات الكبد أن CYP3A5 يُعبَّر عنه كبروتين بوزن 52.5 كيلو دالتون، بينما يهاجر CYP3A4 كبروتين بوزن 52.0 كيلو دالتون. [ 7 ] تُعد عائلة CYP3A الفرعية البشرية، CYP3A4 وCYP3A5 وCYP3A7 وCYP3A43، واحدة من أكثر أنظمة التحول الحيوي تنوعًا التي تُسهِّل التخلص من الأدوية (37% من أكثر 200 دواء موصوف شيوعًا في الولايات المتحدة [ 8 ] ).

يشكل إنزيم CYP3A4 وإنزيم CYP3A5 معًا ما يقارب 30% من السيتوكروم P450 الكبدي، ونحو نصف الأدوية التي تُستقلب تأكسديًا بواسطة P450 هي ركائز لإنزيم CYP3A. [ 9 ] يُعبَّر عن كل من CYP3A4 وCYP3A5 في الكبد والأمعاء، مع كون CYP3A5 هو الشكل السائد المُعبَّر عنه في الأنسجة خارج الكبد. [ 9 ]

التثبيط الانتقائي وأهميته العلاجية

لطالما اعتُبرت إنزيمات CYP3A (النمط البري) متطابقة وظيفيًا، ويمكن تمييزها في الغالب من خلال أنماط التعبير الجيني. ونظرًا لأن CYP3A5 يُعبَّر عنه دائمًا بمستويات أقل بكثير من CYP3A4، فقد كان فهم أهميته السريرية محدودًا. واقتصرت معظم الدراسات التي أشارت إلى أي وظائف أيضية غير متداخلة، بخلاف CYP3A4، على اختلافات طفيفة في المستقلبات الناتجة عن الأدوية التي لا تزال ركائز لـ CYP3A4. [ 10 ] ومع ذلك، في عام 2016، وُجد أن CYP3A5 يتوسط مقاومة الأدوية المكتسبة في سرطان غدي قنوي البنكرياس، وهو نوع من سرطان البنكرياس . [ 11 ] لم يُظهر هذا فقط سياق التعبير الانتقائي لـ CYP3A5، بل أظهر أيضًا حاجة علاجية لتثبيط CYP3A5 الانتقائي، وألمح إلى أن دوره الأيضي ليس متطابقًا تمامًا مع CYP3A4. وبالفعل، سرعان ما طُوِّرت أدوات كيميائية قادرة على إثبات ودراسة النشاط الأيضي الانتقائي لـ CYP3A5.

في عام 2020، نشر رايت وزملاؤه تقريرًا عن أول مثبط انتقائي لإنزيم CYP3A5، وهو بروبيونات كلوبيتاسول . [ 12 ] أظهرت الدراسة تثبيطًا قويًا لإنزيم CYP3A5، كما بينت انتقائيته العالية مقارنةً بإنزيمات CYP3A الأخرى، بما في ذلك CYP3A4. وقد اقتُرح أن بروبيونات كلوبيتاسول تشغل موقع الارتباط الخاص بإنزيم CYP3A5 بشكل مختلف عن موقع الارتباط الخاص بإنزيم CYP3A4 (وهو ما تم تأكيده لاحقًا في دراسات لاحقة). [ 13 ]

توزيع الأليلات

يحتوي جين CYP3A5 على عدة متغيرات وظيفية، تختلف باختلاف العرق. يرتبط الأليل CYP3A5*1 باستقلاب طبيعي للأدوية، وهو أكثر شيوعًا بين سكان أفريقيا جنوب خط الاستواء ، على الرغم من أن الطفرة تحدث أيضًا بترددات منخفضة في مجموعات سكانية أخرى. أما الأليل CYP3A5*3 فيرتبط باستقلاب ضعيف للأدوية، وهو شبه ثابت في أوروبا ، ويوجد أيضًا بترددات عالية في غرب آسيا ووسط آسيا ، وكذلك بين السكان الناطقين باللغات الأفروآسيوية (الحامية السامية) في شمال أفريقيا والقرن الأفريقي . بالإضافة إلى ذلك، تحدث الطفرة بترددات متوسطة إلى عالية في جنوب آسيا وجنوب شرق آسيا وشرق آسيا ، وبترددات منخفضة في أفريقيا جنوب خط الاستواء. [ 14 ] [ 15 ]

التوزيع العالمي لأليلات CYP3A5: [ 15 ]

سكانCYP3A5*1CYP3A5*3CYP3A5*6CYP3A5*7
أديجي12%88%
بعيد35%65%18%0%
الأمريكيون من أصل أفريقي63%37%12%21%
الجزائريون (الشمال)19%81%5%1%
الأمهرة33%67%15%0%
الأتراك الأناضوليون9%91%0%0%
الأرمن (الجنوب)5%95%0%0%
أسانتي89%11%22%7%
اليهود الأشكناز3%97%0%0%
بلوشي20%80%
البانتو (كينيا)83%17%
البانتو (جنوب أفريقيا)74%26%18%10%
البانتو (أوغندا)96%4%22%21%
الباسك (الفرنسيون)4%96%
بدوي (إسرائيل)17%83%
البربر (المغرب)20%80%4%1%
أقزام بياكا89%11%
براهوي12%88%
البريطانيون (إنجلترا واسكتلندا)35%65%0%
بولسا81%19%16%13%
بوروشو22%78%
الكاميرونية (بحيرة تشاد)76%24%32%7%
الكنديون البيض7%93%0%0%
تشاغا74%26%14%9%
شيوا85%15%16%17%
الصينية25%75%0%
صيني (دنفر، كولورادو)25%75%
الكولومبيون15%85%
الكولومبيون (من منطقة ميديلا)48%52%2%
الكونغوليون (برازافيل)80%20%12%9%
داي45%55%
درزي8%92%
دور15%85%
شرق آسيا31%69%0%0%
أوروبي2%98%0%0%
الفنلنديون45%55%0%
فرنسي8%-9%91%-92%0%0%
الغابونيين79%21%19%19%
الغامبيون79%21%20%12%
الألمان7%93%
غوجاراتي (هيوستن، تكساس)25%75%
هان25%75%
هان (بكين)28%72%0%
هان (جنوبي)47%53%0%
الهزارة25%75%
هيزين15%85%
الهسباني25%75%0%0%
الإيبيريين39%61%0%
إيغبو87%13%18%9%
الهنود41%59%0%
الإيطاليون (بيرغامو)18%82%
الإيطاليون (سردينيا)5%95%
الإيطاليون (توسكانا)5%-6%94%-95%0.5%
اليابانية23%77%0%
اليابانية (طوكيو)26%74%0.004%
كلاش24%76%
كاريتيانا23%77%
كاسينا78%22%17%13%
الخمير27%73%
الكوريون19%81%0%
كوتوكو73%27%23%5%
لاهو25%75%
ليمبا87%13%25%15%
لوموي83%17%22%11%
لوهيا (ويبوي، كينيا)86%14%26%
معالي51%49%15%1%
ماساي (كينياوا، كينيا)51%49%14%
مكراني14%86%
الملايو39%61%0%
الملاويون79%21%14%14%
ماندينكا69%31%
مانجاك79%21%23%7%
المايا29%71%
مايو دارل73%27%25%6%
أقزام مبوتي93%7%
الميلانيزيون18%82%
مستيزو (السلفادور ونيكاراغوا)24%76%
مستيزو (الإكوادور)12%88%
المكسيكيون (لوس أنجلوس)25%75%2%
مياوزو35%65%
منغوليا35%65%
موزابي16%84%
ناكسي28%72%
نغوني89%11%33%6%
القوقازيون في أمريكا الشمالية9%90%
أوروجين10%90%
سكان جزر أوركني16%84%
أورومو35%65%14%0%
البابويون21%79%
الفلسطينيون18%82%
البشتون12%88%
بيما54%46%
البورتوريكيون56%44%5%
الروس8%92%
سان (ناميبيا)93%7%
سينا84%16%23%16%
اليهود السفارديم11%89%0%0%
هي45%55%
عرب شوا60%40%22%7%
شونا22%78%22%10%
السندية18%82%
سومي (حقول عشبية كاميرونية)77%23%18%10%
جنوب السودان76%24%33%3%
إسباني9%91%
السودانيون (الشماليون)40%60%11%0%
سوداني (كردفاني)55%45%20%2%
سوروي17%83%
السويديون7%93%0%0%
التنزانيون81%19%19%12%
تو10%90%
توجيا35%65%
تونسي19%81%1%0%
الأويغور5%95%
وولوف73%27%18%9%
شيبو22%78%
شعب ياو82%18%13%9%
الياكوت10%90%
يمني (حضرموت)15%85%3%1%
يمنية (سينا ومسيلة)42%58%12%3%
ييزو20%80%
اليوروبا83%-94%6%-17%17%-75%0%
الزيمبابويون (مبوسي)84%16%16%19%

خريطة المسارات التفاعلية

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. [ § 1 ]

[[ملف:
IrinotecanPathway_WP46359go to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to article
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
IrinotecanPathway_WP46359go to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to articlego to article
]]
تعديل مسار إيرينوتيكان
  1. يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP229" .

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000106258 Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000038656 Ensembl ، مايو 2017
  3. "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 "P08684-CP3A4_Human" . UniProt . تم الاسترجاع في 11 نوفمبر 2014 .
  6. "Entrez Gene: CYP3A5 cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5" .
  7. "السيتوكروم P450، العائلة الفرعية IIIA، عديد الببتيد 5؛ CYP3A5" . OMIM . تم الاسترجاع في 11 نوفمبر 2014 .
  8. زانجر يو إم، توربينين إم، كلاين كيه، شواب إم (2008). "علم الصيدلة الجينية الوظيفي/علم الجينوم للسيتوكرومات P450 البشرية المشاركة في التحول الحيوي للأدوية". الكيمياء التحليلية والكيمياء الحيوية التحليلية . 392 (6): 1093-108 . doi : 10.1007/s00216-008-2291-6 . PMID 18695978. S2CID 33827704 .  
  9. 1 2 "CYP3A5" . PharmGKB . تم الاطلاع عليه في 11 نوفمبر 2014 .
  10. دينيسون جيه بي، كولانثايفيل بي، باربوش آر جيه، رينبارجر جيه إل، إهلاردت دبليو جيه، هول إس دي (أغسطس 2006). "الاستقلاب الانتقائي للفينكريستين في المختبر بواسطة CYP3A5". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 34 (8): 1317-1327 . doi : 10.1124/dmd.106.009902 . PMID 16679390. S2CID 1225633 .  
  11. نول إي إم، آيزن سي، ستينزينجر إيه، إسبينيه إي، موكنهوبر إيه، كلاين سي، وآخرون . (مارس 2016). " إنزيم CYP3A5 يُساهم في مقاومة العلاج الأساسية والمكتسبة في أنواع فرعية مختلفة من سرطان غدي قنوي البنكرياس" . مجلة نيتشر ميديسين . 22 (3): 278-287 . doi : 10.1038/nm.4038 . PMC 4780258. PMID 26855150 .   
  12. رايت، دبليو سي، تشينج، جيه، وانغ، جيه، جيرفان، إتش إم، يانغ، إل، تشاي، إس سي، وآخرون . (فبراير 2020). "بروبيونات كلوبيتاسول مثبط انتقائي لإنزيم السيتوكروم P450 3A5 البشري بوساطة الهيم" . مجلة الكيمياء الطبية . 63 (3): 1415-1433 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b02067 . PMC 7087482. PMID 31965799 .   
  13. وانغ جيه، بوخمان سي دي، سيثارامان جيه، ميلر دي جيه، هوبر إيه دي، وو جيه، وآخرون . (نوفمبر 2021). "كشف الأساس البنيوي للتثبيط الانتقائي لسيتوكروم P450 3A5 البشري" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 143 (44): 18467-18480 . Bibcode : 2021JAChS.14318467W . doi : 10.1021/ jacs.1c07066 . PMC 8594567. PMID 34648292 .   
  14. ^ فالينتي سي، ألفاريز إل، ماركس إس جيه، لوبيز بارا آم، بارسون دبليو، أوستويزن أو، أوستويزن إي، أموريم أ، كابيلي سي، أرويو باردو إي، غوسماو إل، براتا إم جي (28 مايو 2015). "استكشاف العلاقة بين أنماط الحياة والأنظمة الغذائية والتكيفات الجينية لدى البشر" . علم الوراثة بي إم سي . 16 (55) 55. دوى : 10.1186/s12863-015-0212-1 . بمك 4445807 . بميد 26018448 .  
  15. 1 2 باينز آر كيه. "التنوع الجزيئي والبنية السكانية في جين CYP3A5 في أفريقيا" (ملف PDF) . جامعة كوليدج لندن . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 يونيو 2016 .

للمزيد من القراءة