غير البنزوديازيبين

الأدوية غير البنزوديازيبينية ( تُلفظ: /ˌnɒnˌbɛnzoʊdaɪˈæzɪpiːn , -ˈeɪ- / [ 1 ] [ ^{2 ]} ) ^{، والتي} تُعرف أيضًا باسم أدوية Z (نظرًا ^لأن بعض الأدوية الأكثر شهرة تبدأ بالحرف "z")، هي فئة من الأدوية النفسية ، والمهدئة ، والمنومة، والمضادة للقلق، والتي تُشبه البنزوديازيبينات في استخداماتها . [ 3 ] [ 4 ] تتشابه الديناميكا الدوائية للأدوية ^غير البنزوديازيبينية ^{في آلية عملها} مع أدوية البنزوديازيبينات ، حيث تعمل كمعدلات تفاعلية إيجابية لمستقبلات GABA _A لموقع البنزوديازيبين ، وبالتالي تُظهر فوائد وآثارًا جانبية ومخاطر مماثلة. ومع ذلك، فإن الأدوية غير البنزوديازيبينية لها ^{بنى كيميائية مختلفة} على المستوى الجزيئي. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تُسبب الأدوية غير البنزوديازيبينية الإدمان. ^{[ 7 ]} في غضون أيام إلى أسابيع، قد يعتاد الجسم على تأثيراتها . ^{[ 8 ] [ 9 ]} يُشابه خطر تطور التحمل مع الأدوية غير البنزوديازيبينية خطر تطور التحمل مع البنزوديازيبينات . ^{[ 7 ]} عند تقليل الجرعة أو التوقف المفاجئ عن تناول الدواء، قد تظهر أعراض انسحاب مشابهة لأعراض انسحاب البنزوديازيبينات .

تُستخدم مضادات الاكتئاب غير البنزوديازيبينية أحيانًا لعلاج الأرق . تُقلل هذه المضادات من فترة النوم بمقدار 10 إلى 20 دقيقة. ^{[ 10 ] [ 11 ]} ومع ذلك، لم يُظهر أي دواء شبيه بالبنزوديازيبين زيادةً ذات دلالة سريرية في إجمالي وقت النوم. ^{[ 10 ]} يُوصى بتناول مضادات الاكتئاب غير البنزوديازيبينية بأقل جرعة فعالة، ولمدة تتراوح بين أسبوعين وثلاثة أسابيع، لعلاج الأرق قصير الأمد. ^{[ 12 ]} لا يُوصى باستخدام مضادات الاكتئاب غير البنزوديازيبينية لأكثر من أربعة أسابيع. ^{[ 8 ]} من الخطير تناول مضادات الاكتئاب غير البنزوديازيبينية مع البنزوديازيبينات أو المهدئات أو الكحول أو أي أدوية أخرى تؤثر على الجهاز العصبي المركزي. ^{[ 13 ]}

تُستخدم أدوية Z لعلاج الأرق على المدى القصير، حيث تُعدّ صعوبة بدء النوم أو الحفاظ عليه من الأعراض البارزة. لا يُنصح باستخدامها على المدى الطويل، إذ قد يحدث تحمل واعتماد وإدمان. ^{[ 14 ] [ 15 ]} تُقلل أدوية Z فترة بدء النوم من 10 إلى 20 دقيقة. ^{[ 10 ] [ 11 ]} مع ذلك، لم يُظهر أي دواء من أدوية Z زيادة ذات دلالة سريرية في إجمالي وقت النوم، والذي يُعرّف بأنه 30 دقيقة على الأقل. ^{[ 10 ]} يتطور التحمل خلال أيام إلى أسابيع. ^{[ 8 ] [ 9 ]} يُشابه خطر تطور التحمل مع أدوية Z خطر تطوره مع البنزوديازيبينات . ^{[ 16 ]} يُوصى بتناول أدوية Z بأقل جرعة فعالة، لمدة تتراوح بين أسبوعين وثلاثة أسابيع، لعلاج الأرق على المدى القصير. ^{[ 12 ]} لا يُنصح باستخدام أدوية Z لأكثر من أربعة أسابيع. ^{[ 8 ]} يجب توخي الحذر عند استخدام أدوية Z بالتزامن مع البنزوديازيبينات أو المهدئات أو الكحول أو غيرها من الأدوية التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي. ^{[ 13 ]}

ثبت أن العلاج السلوكي المعرفي يتفوق على الأدوية المنومة في علاج الأرق، كما ثبت أن له تأثيرات طويلة الأمد على جودة النوم لمدة عام على الأقل بعد العلاج. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

أظهر تحليل تلوي أُجري عام 2004 لتجارب سريرية عشوائية مضبوطة قارنت بين البنزوديازيبينات وأدوية Z، وجود اختلافات قليلة وواضحة بين زوبيكلون والبنزوديازيبينات في فترة بدء النوم ، وإجمالي مدة النوم، وعدد مرات الاستيقاظ، وجودة النوم، والآثار الجانبية، والتحمل، والأرق الارتدادي، واليقظة أثناء النهار. ^{[ 21 ]}

حالياً، الفئات الكيميائية الرئيسية للمواد غير البنزوديازيبينية هي:

إيميدازوبيريدين

• ألبيديم
• نيكوبيديم
• ساريبيدم
• الزولبيديم (أمبيان، أمبيان سي آر، إنترميزو، زولبيميست، إدلوار، إيفادال، سانفال، ستيلنوكس، إلخ.)

بيرازولوبيريميدينات

• ديفابلون
• فاسيبلون
• إنديبلون
• لوريديبلون
• أوسينابلون
• بانادبلون
• تانيبلون
• زاليبلون (سوناتا، ستارنوك، أندانتي)

تُعد مضادات الاكتئاب غير البنزوديازيبينية مُعدِّلات تفاعلية إيجابية لمستقبلات GABA _A. ومثل البنزوديازيبينات، فإنها تُمارس تأثيراتها عن طريق الارتباط بموقع البنزوديازيبين في مُركَّب المستقبل وتنشيطه .

كانت الأدوية الثلاثة الأولى غير البنزوديازيبينية التي دخلت السوق هي "أدوية Z": زوبيكلون ، زولبيديم، وزاليبون . كان يُعتقد في البداية أنها، مقارنةً بالبنزوديازيبينات، أقل عرضةً للتسبب في الاعتماد الجسدي والإدمان ، على الرغم من أن هذه المشكلات قد تظل قائمة. وقد أدى ذلك إلى انتشار وصف أدوية Z لعلاج الأرق، وخاصةً لدى كبار السن . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

لا يُنصح بالاستخدام طويل الأمد نظرًا لاحتمالية حدوث تحمل وإدمان . [ ^{27 ] يُستخدم} زولبيديم وزاليبون في الولايات المتحدة لمدة 7-10 أيام فقط. يؤدي الاستخدام لفترات أطول إلى فقدان الفعالية نتيجة التحمل. ^{[ 28 ]} كما لوحظ تحمل زوبيكلون أيضًا، ^{[ 29 ]} والذي يُستخدم لمدة أقصاها 4 أسابيع في نيوزيلندا. ^{[ 30 ]}

تُعرف أدوية Z بآثارها الجانبية، مثل فقدان الذاكرة الشديد ، وفي حالات نادرة الهلوسة ، ^{[ 31 ] [ 32 ]} خاصةً عند استخدامها بجرعات كبيرة. في حالات نادرة، قد تُسبب هذه الأدوية حالة من الشرود الذهني ، حيث يسير المريض أثناء نومه وقد يقوم بأفعال معقدة نسبيًا، كطهي الطعام أو قيادة السيارات، وهو فاقد للوعي تمامًا ولا يتذكر شيئًا عند استيقاظه. على الرغم من ندرة هذا التأثير (وقد تم الإبلاغ عن حدوثه أيضًا مع بعض الأدوية المهدئة القديمة مثل تيمازيبام وسيكوباربيتال ) ، إلا أنه قد يكون خطيرًا، ولذلك استمر تطوير هذه الفئة من الأدوية سعيًا لإيجاد مركبات جديدة ذات خصائص محسّنة. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

قد يحدث القلق المرتبط بالانسحاب أثناء النهار أيضًا نتيجة الاستخدام الليلي المزمن للمنومات غير البنزوديازيبينية مثل زوبيكلون . ^{[ 38 ]}

قد تختلف الآثار الجانبية ضمن فئة الدواء الواحدة نظرًا لاختلافات في عملية الأيض والخصائص الدوائية. فعلى سبيل المثال، تُسبب البنزوديازيبينات طويلة المفعول مشاكل تراكم الدواء، خاصةً لدى كبار السن أو المصابين بأمراض الكبد، بينما تُزيد البنزوديازيبينات قصيرة المفعول من خطر ظهور أعراض انسحاب أكثر حدة. ^{[ 39 ] [ 40 ]} أما بالنسبة للأدوية غير البنزوديازيبينية، فقد يكون زاليبون الأكثر أمانًا من حيث التخدير في اليوم التالي، وعلى عكس زولبيديم وزوبيكلون ، لم يُلاحظ أي ارتباط بين زاليبون وزيادة حوادث السيارات حتى عند استخدامه لعلاج الأرق الليلي، وذلك بفضل عمر النصف القصير جدًا للتخلص منه . ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

أظهرت دراسة استقصائية شملت مرضى يستخدمون أدوية Z غير البنزوديازيبينية ومستخدمي المنومات البنزوديازيبينية عدم وجود فرق في الإبلاغ عن الآثار الجانبية، والتي تم الإبلاغ عنها لدى أكثر من 41% من المستخدمين. بل إن مستخدمي أدوية Z كانوا أكثر عرضة للإبلاغ عن محاولتهم التوقف عن تناول المنومات، وأكثر رغبة في التوقف عن تناولها مقارنةً بمستخدمي البنزوديازيبينات. كما لم يختلف مستوى الفعالية بين مستخدمي البنزوديازيبينات ومستخدمي أدوية Z. ^{[ 45 ]} وخلصت مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي نُشرا عام 2022 إلى أن 40-50% من المستخدمين يعانون من آثار جانبية لأدوية Z. ^{[ 46 ]}

تُعدّ مضادات الاكتئاب غير البنزوديازيبينية مُسببة للإدمان تمامًا مثل البنزوديازيبينات . ^{[ 7 ]} لا ينبغي التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب غير البنزوديازيبينية فجأةً إذا تم تناولها لأكثر من بضعة أسابيع نظرًا لخطر ظهور أعراض انسحاب ارتدادية وردود فعل انسحاب حادة ، والتي قد تُشبه تلك التي تُلاحظ أثناء انسحاب البنزوديازيبينات . يتضمن العلاج عادةً تقليل الجرعة تدريجيًا على مدى أسابيع أو عدة أشهر اعتمادًا على الفرد والجرعة ومدة تناول الدواء. إذا فشل هذا النهج، يُمكن تجربة التحوّل إلى جرعة مُكافئة من البنزوديازيبينات من نوع البنزوديازيبين طويل المفعول (مثل الكلورديازيبوكسيد أو يُفضّل الديازيبام ) متبوعةً بتقليل الجرعة تدريجيًا. في الحالات الشديدة، وخاصةً عند ظهور إدمان و/أو إساءة استخدام شديدة، قد يكون من الضروري إدخال المريض إلى مركز متخصص لإزالة السموم . ^{[ 56 ] [ 57 ]}

تُسبب الأدوية المنومة غير البنزوديازيبينية ، المشابهة للبنزوديازيبينات، اضطرابات في توازن الجسم وثبات الوقوف عند الاستيقاظ؛ وتُعدّ حالات السقوط وكسور الورك من الحالات الشائعة. ويزيد تناول الكحول مع هذه الأدوية من هذه الاضطرابات. كما تتطور لدى المرضى قدرة جزئية، وإن لم تكن كاملة، على تحمل هذه الاضطرابات. ^{[ 50 ]} وبشكل عام، لا يُنصح باستخدام الأدوية غير البنزوديازيبينية لكبار السن نظرًا لزيادة خطر السقوط والكسور. ^{[ 58 ]} وقد وجدت مراجعة شاملة للأدبيات الطبية المتعلقة بعلاج الأرق لدى كبار السن أن هناك أدلة كثيرة على فعالية العلاجات غير الدوائية للأرق لدى البالغين من جميع الفئات العمرية، وفوائدها طويلة الأمد، وأن هذه التدخلات لا تُستخدم بالقدر الكافي. وبالمقارنة مع البنزوديازيبينات، فإن المهدئات المنومة غير البنزوديازيبينية لا تُقدم سوى القليل من المزايا، إن وُجدت، من حيث الفعالية أو التحمل لدى كبار السن. وقد وُجد أن الأدوية الأحدث، مثل مُحفزات الميلاتونين، قد تكون أكثر ملاءمة وفعالية في علاج الأرق المزمن لدى كبار السن. يفتقر استخدام المهدئات والمنومات لعلاج الأرق على المدى الطويل إلى أدلة علمية كافية، ويُنصح بتجنبه لأسباب تشمل المخاوف من آثار جانبية محتملة، مثل ضعف الإدراك ( فقدان الذاكرة التقدمي )، والنعاس أثناء النهار، وعدم التناسق الحركي، وزيادة خطر حوادث السيارات والسقوط. إضافةً إلى ذلك، لا تزال فعالية وسلامة استخدام هذه الأدوية على المدى الطويل غير محددة. وقد خُلص إلى ضرورة إجراء المزيد من البحوث لتقييم الآثار طويلة المدى للعلاج، وتحديد أنسب استراتيجية لإدارة الأرق المزمن لدى كبار السن. ^{[ 59 ]}

خلصت مراجعة الأدبيات المتعلقة بالمنومات، بما في ذلك أدوية Z غير البنزوديازيبينية، إلى أن هذه الأدوية تنطوي على مخاطر كبيرة على الفرد. تشمل هذه المخاطر الإدمان والحوادث وغيرها من الآثار الجانبية. قد يؤدي التوقف التدريجي عن تناول المنومات إلى تحسين الصحة دون التأثير سلبًا على النوم. يُفضل وصفها لبضعة أيام فقط وبأقل جرعة فعالة، وتجنبها قدر الإمكان لدى كبار السن. ^{[ 60 ]}

ظهرت أدوية Z في أواخر ثمانينيات القرن الماضي وأوائل تسعينياته، حيث وافقت هيئة الخدمات الصحية الوطنية البريطانية على دواء زوبيكلون (إيموفان) في عام 1989، وسرعان ما تبعته شركة سانوفي بدواء زولبيديم (أمبين). وبحلول عام 1999، حصلت شركة كينغ للأدوية على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لتسويق دواء زاليبون (سوناتا، ستارنوك) في جميع أنحاء الولايات المتحدة. وفي عام 2005، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء إيزوبيكلون (لونيستا)، وهو النظير الفراغي ( S ) لدواء زوبيكلون. وفي العام نفسه، 2005، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء أمبين CR، أو زولبيديم ممتد المفعول. في الآونة الأخيرة، في عام 2012، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء Intermezzo (زولبيديم طرطرات تحت اللسان)، والذي يتم تسويقه لعلاج الأرق في منتصف الليل ، وهو متوفر بجرعات نصف قوة زولبيديم طرطرات سريع المفعول لتجنب التخدير المتبقي في اليوم التالي .