سم متلازمة الصدمة التسممية-1

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ سمّ متلازمة الصدمة التسممية-1 ( TSST-1 ) مستضدًا فائقًا بحجم 22 كيلو دالتون [ 1 ] ، تنتجه 5 إلى 25% من عزلات المكورات العنقودية الذهبية . يُسبب هذا السمّ متلازمة الصدمة التسممية (TSS) عن طريق تحفيز إطلاق كميات كبيرة من الإنترلوكين-1 ، والإنترلوكين-2 ، وعامل نخر الورم . عمومًا، لا تُنتج البكتيريا النامية في الدم هذا السمّ، بل يُنتج في موضع العدوى، ثم ينتقل إلى مجرى الدم.

صفات

يُعدّ سمّ متلازمة الصدمة التسممية-1 (TSST-1) نموذجًا أوليًا لمستضد فائق تفرزه سلالة من بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية لدى الأفراد المعرضين للإصابة، حيث يؤثر على الجهاز الوعائي مُسببًا التهابًا وحمى وصدمة . [ 2 ] يمكن العثور على سلالة البكتيريا المُنتجة لـ TSST-1 في أي منطقة من الجسم، ولكنها تعيش في الغالب في مهبل النساء المصابات. TSST-1 هو سمّ خارجي بكتيري يُوجد لدى المرضى الذين أصيبوا بمتلازمة الصدمة التسممية (TSS)، والتي قد تُصيب النساء في فترة الحيض، أو أي رجل أو طفل. [ 3 ] وُجد أن ثلث حالات TSS تُصيب الرجال. [ 4 ] قد تُعزى هذه النسبة إلى الجروح الجراحية أو أي جرح جلدي. [ 4 ] يُعدّ TSST-1 سببًا لنصف حالات TSS غير المرتبطة بالحيض، والسبب الوحيد لحالات TSS المرتبطة بالحيض. [ 5 ]

بناء

يحتوي تسلسل النيوكليوتيدات لبروتين TSST-1 على إطار قراءة مفتوح بطول 708 زوجًا قاعديًا، وتسلسل شاين-دالغارنو يقع على بُعد سبعة أزواج قاعدية من موقع البدء. [ 6 ] يتكون ببتيد الإشارة في تسلسل النيوكليوتيدات الكامل من 40 حمضًا أمينيًا فقط. يتألف ببتيد الإشارة الواحد من طرف يتكون من 1 إلى 3 أحماض أمينية قاعدية، ومنطقة كارهة للماء مكونة من 15 حمضًا أمينيًا، وبرولين (Pro) أو جليسين (Gly) في المنطقة الأساسية الكارهة للماء، وحمض أميني سيرين (Ser) أو ثريونين (Thr) بالقرب من الطرف الكربوكسيلي للمنطقة الأساسية الكارهة للماء، وألانين (Ala) أو جليسين (Gly) عند موقع الانقسام. [ 6 ] يحتوي بروتين TSST-1 الناضج على تسلسل ترميز مكون من 585 زوجًا قاعديًا. [ 6 ] تم تحديد التسلسل النيوكليوتيدي الكامل بواسطة بلومستر-هوتاماازغ وآخرين، بالإضافة إلى باحثين آخرين من خلال تجارب مختلفة. [ 6 ] يتكون هولوتوكسين TSST-1 من سلسلة ببتيدية واحدة، وهو ثلاثي الأبعاد ويتألف من نطاق ألفا (α) ونطاق بيتا (β). [ 1 ] تم تحديد هذا التركيب ثلاثي الأبعاد لبروتين TSST-1 عن طريق تنقية بلورات البروتين. [ 1 ] النطاقان متجاوران ويتمتعان بخصائص فريدة. يحتوي النطاق A، وهو الأكبر بين النطاقين، على الأحماض الأمينية من 1 إلى 17 ومن 90 إلى 194 في TSST-1، ويتكون من حلزون ألفا (α) طويل يحتوي على الأحماض الأمينية من 125 إلى 140، محاطًا بصفيحة بيتا (β) خماسية الخيوط. [ 1 ] [ 5 ] يتميز النطاق B باحتوائه على الأحماض الأمينية من 18 إلى 89 في TSST-1، ويتكون من برميل بيتا (β) مؤلف من 5 خيوط بيتا. [ 1 ] تُظهر طرق علم البلورات أن برميل بيتا الداخلي للنطاق B يحتوي على العديد من الأحماض الأمينية الكارهة للماء، بالإضافة إلى بقايا محبة للماء على سطح النطاق، مما يسمح لـ TSST-1 باختراق الأسطح المخاطية للخلايا الظهارية. [ 1 ] على الرغم من أن TSST-1 يتكون من العديد من الأحماض الأمينية الكارهة للماء، إلا أن هذا البروتين شديد الذوبان في الماء. [ 5 ] يتميز TSST-1 بمقاومته للحرارة والتحلل البروتيني. وقد ثبت أنه يمكن غلي TSST-1 لأكثر من ساعة دون أي تغيير في بنيته أو تأثير مباشر على وظيفته. [ 5 ]

إنتاج

يُعدّ TSST-1 بروتينًا مُشفّرًا بواسطة جين tst ، وهو جزء من العنصر الجيني المتحرك جزيرة الممرضية العنقودية 1. [ 1 ] يُنتَج هذا السم بكميات كبيرة خلال المرحلة ما بعد الأسية من النمو، وهي مرحلة مشابهة لتلك الموجودة بين المستضدات الفائقة للسموم المُسببة للحمى، والمعروفة أيضًا باسم PTSAgs. [ 1 ] يتطلب إنتاج TSST-1 وجود الأكسجين ، [ 7 ] بالإضافة إلى وجود البروتين الحيواني، وانخفاض مستويات الجلوكوز، ودرجات حرارة تتراوح بين 37 و40 درجة مئوية (99-104 درجة فهرنهايت) . [ 1 ] يكون الإنتاج في أفضل حالاته عند درجة حموضة قريبة من التعادل، وعندما تكون مستويات المغنيسيوم منخفضة، [ 8 ] ويزداد إنتاجه بشكل ملحوظ مع ارتفاع تركيزات المكورات العنقودية الذهبية ، مما يدل على أهميته في إحداث العدوى. [ 1 ]  

يختلف TSST-1 عن مستضدات السموم الأخرى (PTSAgs) في أن تسلسله الجيني لا يمتلك تماثلاً مع تسلسلات المستضدات الفائقة الأخرى. [ 1 ] كما يفتقر TSST-1 إلى حلقة السيستين ، وهي بنية مهمة في مستضدات السموم الأخرى. [ 9 ] ويختلف TSST-1 أيضًا عن مستضدات السموم الأخرى في قدرته على عبور الأغشية المخاطية ، مما يجعله عاملاً مهمًا في متلازمة الصدمة التسممية أثناء الحيض. [ 1 ] عند ترجمة البروتين، يكون في صورة بروتين أولي، ولا يمكنه مغادرة الخلية إلا بعد فصل تسلسل الإشارة. [ 1 ] يُعد موقع agr ( منظم الجينات المساعدة ) [ a ] أحد المواقع الرئيسية للتنظيم الإيجابي للعديد من جينات المكورات العنقودية الذهبية ، بما في ذلك TSST-1. [ 9 ] بالإضافة إلى ذلك، تؤثر التغيرات في التعبير عن الجينين ssrB و srrAB على نسخ TSST-1. [ 7 ] علاوة على ذلك، فإن المستويات العالية من الجلوكوز تثبط عملية النسخ، لأن الجلوكوز يعمل كمثبط لعملية الهدم . [ 1 ]

الطفرات

استنادًا إلى دراساتٍ أجريت على طفراتٍ مختلفةٍ في البروتين، يبدو أن الأجزاء فائقة الاستمناع والقاتلة منه منفصلة. [ 1 ] وقد كان أحد المتغيرات، وهو TSST-ovine أو TSST-O، مهمًا في تحديد المناطق ذات الأهمية البيولوجية في TSST-1. [ 12 ] لا يُسبب TSST-O متلازمة الصدمة التسممية، وهو غير مُحفز للانقسام الخلوي ، ويختلف في تسلسله عن TSST-1 في 14 نيوكليوتيدًا ، وهو ما يُعادل 9 أحماض أمينية. [ 12 ] يتم فصل اثنين من هذه الأحماض الأمينية كجزءٍ من تسلسل الإشارة، وبالتالي فهما ليسا مهمين في الاختلاف الوظيفي الملحوظ. [ 12 ] ومن خلال الدراسات التي رصدت الاختلافات بين هذين البروتينين، تبيّن أن الحمض الأميني رقم 135 حاسمٌ في كلٍّ من الفتك والتحفيز للانقسام الخلوي، بينما تسببت الطفرات في الحمضين الأمينيين 132 و136 في فقدان البروتين قدرته على التسبب في متلازمة الصدمة التسممية، ومع ذلك، ظلت هناك دلائل على الاستمناع الفائق. [ 13 ] إذا استُبدل الليسين في الموضع 132 من بروتين TSST-O بالغلوتامات ، فإن الطفرة تستعيد القليل من قدرتها الفائقة على إثارة الاستجابة المناعية، ولكنها تصبح قاتلة، مما يعني أن القدرة على التسبب في متلازمة الصدمة التسممية ناتجة عن وجود الغلوتامات في الموضع 132. [ 12 ] [ 13 ] لا يعود فقدان النشاط الناتج عن هذه الطفرات إلى تغيرات في بنية البروتين، بل يبدو أن هذه البقايا حاسمة في التفاعلات مع مستقبلات الخلايا التائية . [ 13 ]

عزل

يمكن تنقية عينات من سم TSST-1 من مزارع البكتيريا لاستخدامها في بيئات الاختبار المختبرية ، إلا أن هذه الطريقة ليست مثالية نظرًا لكثرة العوامل التي تُسهم في إحداث المرض في البيئة الحيوية . [ 8 ] إضافةً إلى ذلك، توفر زراعة البكتيريا في المختبر بيئة غنية بالعناصر الغذائية، على عكس البيئة الحيوية التي تميل فيها العناصر الغذائية إلى الندرة. [ 8 ] يمكن تنقية سم TSST-1 عن طريق التركيز الكهربائي التحضيري لاستخدامه في المختبر أو في النماذج الحيوانية باستخدام مضخة أسموزية صغيرة. [ 14 ]

الآلية

يحفز مستضد فائق مثل TSST-1 الخلايا التائية البشرية التي تُعبر عن VB2، والتي قد تُمثل 5-30% من جميع الخلايا التائية المضيفة. تُحفز مستضدات ما بعد الصدمة (PTSAgs) التوسع النوعي لـ VB لكل من مجموعتي الخلايا اللمفاوية التائية CD4 وCD8. يُشكل TSST-1 ثنائيات متجانسة في معظم أشكاله البلورية المعروفة. [ 1 ] تُظهر المستضدات الفائقة (SAGs) بنية محفوظة بشكل ملحوظ، وتنقسم إلى نطاقين طرفيين N وC. حدد تحليل الطفرات منطقة ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) المفترضة لـ TSST-1 في موقع يقع على الأخدود الخلفي. إذا شغل مستقبل الخلايا التائية هذا الموقع، فإن الحلزون ألفا الطرفي الأميني يُشكل إسفينًا كبيرًا بين مستقبل الخلايا التائية وجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II). سيفصل هذا الإسفين فعليًا مستقبل الخلايا التائية عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية. قد يوجد نطاق جديد في المستضدات الفائقة منفصل عن نطاقات ارتباط مستقبل الخلايا التائية ومعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية. يتكون هذا النطاق من الأحماض الأمينية من 150 إلى 161 في SEB، وتوجد مناطق مماثلة في جميع مستضدات السموم الأخرى (SAGs). في هذه الدراسة، تمكن ببتيد اصطناعي يحتوي على هذا التسلسل من منع الوفاة الناجمة عن مستضدات السموم في الفئران المحسسة بـ D-galactosamine والمصابة بـ TSST-1 من المكورات العنقودية، بالإضافة إلى بعض مستضدات السموم الأخرى. [ 1 ] [ 15 ] توجد اختلافات كبيرة في تسلسلات أليلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية وعناصر Vbeta لمستقبلات الخلايا التائية (TCR) التي تعبر عنها الأنواع المختلفة، ولهذه الاختلافات تأثيرات مهمة على تفاعل مستضدات السموم مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية ومستقبلات الخلايا التائية.

موقع الربط

يرتبط TSST-1 بشكل أساسي بالسلسلة ألفا من معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC II) حصريًا عبر موقع ارتباط منخفض الألفة (أو عام) على النطاق الطرفي الأميني (N-terminal) لمستضد SAG. وهذا يختلف عن مستضدات فائقة أخرى (SAGs) مثل DEA وSEE، التي ترتبط بمعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية عبر موقع منخفض الألفة، وبالسلسلة بيتا عبر موقع عالي الألفة. هذا الموقع عالي الألفة هو موقع يعتمد على الزنك على النطاق الطرفي الكربوكسيلي (C-terminal) لمستضد SAG. عند ارتباط هذا الموقع، فإنه يمتد فوق جزء من أخدود الارتباط، ويتصل بالببتيد المرتبط، ثم يرتبط بمناطق من كل من السلسلتين ألفا وبيتا. [ 15 ] يعتمد ارتباط TSST-1 بمعقد التوافق النسيجي الرئيسي جزئيًا على الببتيد. وقد أشارت دراسات الطفرات باستخدام SEA إلى أن كلا موقعي الارتباط ضروريان لتنشيط الخلايا التائية على النحو الأمثل. تشير هذه الدراسات التي تتضمن TSST-1 إلى أن نطاق ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) يقع في الجزء العلوي من الجانب الخلفي لهذا السم، على الرغم من أن التفاعل الكامل لا يزال قيد الدراسة. كما أشارت بعض الدلائل إلى أن موقع ارتباط TCR الخاص بـ TSST-1 يقع في الأخدود الرئيسي للحلزون ألفا المركزي أو الحلزون ألفا الطرفي الأميني القصير. ومن المعروف أن بقايا الأحماض الأمينية في وحدة بيتا المخلبية لـ TSST-1 تتفاعل بشكل أساسي مع المنطقة الثابتة من سلسلة ألفا لجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II). [ 1 ] كما تم تحديد بقايا أحماض أمينية تُشكل روابط ثانوية مع TSST-1 في سلسلة بيتا لـ HLA-DR1، بالإضافة إلى الببتيد المستضدي، الموجود في الأخدود بين السلاسل. ويفرض ترتيب TSST-1 بالنسبة لجزيء MHC class II قيودًا فراغية على المركب الثلاثي المكون من TSST-1، وMHC class II، وTCR. [ 1 ]

تحليل الطفرات

كشفت الدراسات الأولية للطفرات أن بقايا الأحماض الأمينية الموجودة على الجانب الخلفي من الحلزون ألفا المركزي ضرورية للنشاط المستضدي الفائق. أدى استبدال الهيستيدين في الموضع 135 بالألانين إلى جعل TSST-1 غير مميت وغير مستضدي فائق. كما أن التغييرات في بقايا الأحماض الأمينية القريبة من H135A أدت إلى تقليل فتك هذه الطفرات وخصائصها المستضدية الفائقة. على الرغم من أن معظم هذه الطفرات لم تُؤدِّ إلى فقدان مستضدية TSST-1، فقد أشارت الاختبارات التي أُجريت باستخدام سموم TSST-1 المُطفرة إلى إمكانية فصل خصائص الفتك والاستمناع الفائق. فعندما تم استبدال الليسين-132 في TSST-O بالجلوتامات، أصبحت الطفرة الناتجة مميتة تمامًا ولكنها غير مستضدية فائقة. وقد لوحظت النتائج نفسها، أي مميتة ولكنها غير مستضدية فائقة، بالنسبة لـ TSST-1 Gly16Val. تم اقتراح أن بقايا Gly16 و Glu132 و Gln 136، الموجودة على الجزء الخلفي من الأخدود الخلفي لمنطقة ارتباط TCR المفترضة لـ TSST-1، تشكل أيضًا جزءًا من موقع وظيفي قاتل ثان في TSST-1. [ 1 ]

ملحوظات

  1. ↑ عندما يكون هذا الموضع الجيني نشطًا أثناء استعمار البكتيريا، يُطلق عليه أيضًا اسم exp agr ، في إشارة إلى المرحلة الأسية (أو المرحلة اللوغاريتمية) من نمو البكتيريا ، قبل أن يؤدي التعبير عن الجينات الأخرى إلى تثبيط agr ، ويدخل النمو في مرحلته الثابتة. [ 10 ] [ 11 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 دينجز إم إم، أوروين بي إم، شليفيرت بي إم (يناير 2000). "السموم الخارجية للمكورات العنقودية الذهبية" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية . 13 ( 1): 16-34 ، جدول المحتويات. doi : 10.1128/CMR.13.1.16 . PMC 88931. PMID 10627489 .  
  2. ↑ تودار ك (2012). "السموم البروتينية البكتيرية" . كتاب تودار الإلكتروني في علم البكتيريا . ماديسون، ويسكونسن.
  3. ↑ إدوين سي، بارسونيت جيه ، كاس إي إتش (ديسمبر 1988). "العلاقة بين التركيب والنشاط لسم متلازمة الصدمة التسممية-1: اشتقاق وتوصيف الأجزاء النشطة مناعيًا وبيولوجيًا". مجلة الأمراض المعدية . 158 (6): 1287-1295 . doi : 10.1093/infdis/158.6.1287 . PMID 3198939 . 
  4. 1 2 بشرى ج.س. (27 أبريل 2020). ديفيس س.ب. (محرر). "أسباب متلازمة الصدمة التسممية" . eMedicineHealth.com . WebMD, Inc. تم الاطلاع عليه في 28 مارس 2012 .
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ماكورميك جيه كيه، تريب تي جيه، ليرا إيه إس، سوندبيرغ إي جيه، دينجز إم إم، ماريوزا آر إيه، شليفيرت بي إم (أغسطس ٢٠٠٣). "التحليل الوظيفي لنطاق ارتباط مستقبلات الخلايا التائية لسم متلازمة الصدمة التسممية-١ يتنبأ بمزيد من التنوع في المركبات الثلاثية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية/المستضد الفائق/مستقبلات الخلايا التائية" . مجلة علم المناعة . ١٧١ (٣). بالتيمور، ماريلاند: ١٣٨٥-٩٢ . doi : 10.4049/jimmunol.171.3.1385 . hdl : 11336/43551 . PMID 12874229. S2CID 6685050 .  
  6. 1 2 3 4 بلومستر-هوتاما، د.أ.، كريسويرث، ب.ن.، كورنبلوم، ج.س.، نوفيك، ر.ب.، شليفيرت، ب.م. (نوفمبر 1986). "تسلسل النيوكليوتيدات وجزء من تسلسل الأحماض الأمينية لسم متلازمة الصدمة التسممية-1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 261 (33): 15783-15786 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)66787-0 . PMID 3782090 . 
  7. 1 2 ياروود، جيه إم، ماكورميك، جيه كيه، شليفيرت، بي إم (فبراير 2001). "تحديد نظام تنظيمي جديد ثنائي المكونات يعمل في التنظيم الشامل لعوامل ضراوة المكورات العنقودية الذهبية" . مجلة علم البكتيريا . 183 (4): 1113-23 . doi : 10.1128/JB.183.4.1113-1123.2001 . PMC 94983. PMID 11157922 .  
  8. 1 2 3 كونينغهام ر، كوكاين أ، همفريز هـ (مارس 1996). "الجوانب السريرية والجزيئية لآلية إمراضية عدوى العظام والمفاصل بالمكورات العنقودية الذهبية" . مجلة علم الأحياء الدقيقة الطبية . 44 (3): 157-164 . doi : 10.1099/00222615-44-3-157 . PMID 8636931 . 
  9. 1 2 إياندولو، ج. ج. (1989). "التحليل الجيني للسموم خارج الخلوية للمكورات العنقودية الذهبية". المراجعة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة . 43 : 375-402 . doi : 10.1146/annurev.mi.43.100189.002111 . PMID 2679358 . 
  10. ↑ دوفور ب، جارود س، فاندينش ف، غرينلاند ت، نوفيك ر ب، بيس م، وآخرون . (فبراير 2002). " التنوع الجيني العالي لموقع agr في أنواع المكورات العنقودية" . مجلة علم البكتيريا . 184 (4): 1180-1186 . doi : 10.1128/jb.184.4.1180-1186.2002 . PMC 134794. PMID 11807079 .   
  11. ↑ نوفيك، آر. بي. (يونيو 2003). " التحفيز الذاتي ونقل الإشارة في تنظيم ضراوة المكورات العنقودية" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 48 (6): 1429-1449 . doi : 10.1046/j.1365-2958.2003.03526.x . PMID 12791129. S2CID 6847208 .  
  12. 1 2 3 4 موراي دي إل، براساد جي إس، إيرهارت سي إيه، ليونارد بي إيه، كريسويرث بي إن، نوفيك آر بي، أولندورف دي إتش، شليفيرت بي إم (يناير 1994). " الخصائص المناعية والكيميائية الحيوية لطفرات سم متلازمة الصدمة التسممية-1" . مجلة علم المناعة . 152 (1): 87-95 . doi : 10.4049/jimmunol.152.1.87 . PMID 8254210. S2CID 21088270 .  
  13. موراي دي إل ، إيرهارت سي إيه، ميتشل دي تي، أولندورف دي إتش، نوفيك آر بي، شليفيرت بي إم (يناير 1996). "تحديد مواقع المناطق ذات الأهمية البيولوجية على سم متلازمة الصدمة التسممية 1" . العدوى والمناعة . 64 (1): 371-374 . doi : 10.1128/iai.64.1.371-374.1996 . PMC 173772. PMID 8557369 .  
  14. ↑ دي بوير إم إل، كوم دبليو دبليو، تشاو إيه دبليو (نوفمبر 1999). "تفاعل سموم متلازمة الصدمة التسممية العنقودية-1 وسموم الأمعاء أ على تكاثر الخلايا التائية وإفراز عامل نخر الورم ألفا في خلايا الدم أحادية النواة البشرية" . المجلة الكندية للأمراض المعدية . 10 (6): 403-408 . doi : 10.1155/1999/234876 . PMC 3250724. PMID 22346398 .  
  15. 1 2 ماكورميك جيه كيه، ياروود جيه إم، شليفيرت بي إم (2001). "متلازمة الصدمة التسممية والمستضدات الفائقة البكتيرية: تحديث". المراجعة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة . 55 : 77-104 . doi : 10.1146/annurev.micro.55.1.77 . PMID 11544350 .