التروبونين سي، العضلات الهيكلية والقلبية البطيئة

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

التروبونين سي، الخاص بالعضلات الهيكلية والقلبية البطيئة ( TN-C )، هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين TNNC1 . [ 5 ] يتواجد TN-C ضمن مُركّب التروبونين على خيوط الأكتين الرقيقة في العضلات المخططة (العضلات القلبية والهيكلية البطيئة الانقباض)، وهو مسؤول عن ربط الكالسيوم لتنشيط انقباض العضلات. وهو أحد نظيري التروبونين سي في الإنسان. [ 6 ] [ 7 ]

بناء

التروبونين القلبي C (cTnC) هو بروتين يتكون من 161 حمضًا أمينيًا [ 8 ]، ويتألف من نطاقين: النطاق التنظيمي الطرفي N (cNTnC، الأحماض الأمينية 1-86)، والنطاق البنيوي الطرفي C (cCTnC، الأحماض الأمينية 93-161)، ورابط مرن يربط بين النطاقين (الأحماض الأمينية 87-92). [ 9 ] يحتوي كل نطاق على اثنين من وحدات EF-hand ، وهي وحدات حلزونية حلزونية مرتبطة بأيونات الكالسيوم (Ca2 +) ، كما هو الحال في بروتينات مثل البارفالبومين [ 10 ] والكالمودولين . [ 11 ] في cCTnC، تشكل وحدتا EF-hand موقعين عاليي الألفة لربط أيونات الكالسيوم (Ca2 +) . [ 12 ] وهما مشغولان عند جميع تراكيز الكالسيوم ذات الأهمية الفيزيولوجية. في المقابل، يرتبط موقع EF-hand الثاني فقط في cNTnC بأيونات الكالسيوم Ca 2+ بتقارب منخفض، بينما يكون موقع ارتباط Ca 2+ في موقع EF-hand الأول غير فعال. [ 13 ]

في بروتين نموذجي ذي بنية EF-hand مثل الكالمودولين، يحفز ارتباط أيونات الكالسيوم (Ca2 +) تحولًا بنيويًا من الحالة المغلقة إلى المفتوحة، كاشفًا عن رقعة كارهة للماء كبيرة في الحالة المفتوحة. [ 14 ] وبالمثل، يكون النطاق التنظيمي للتروبونين القلبي، cNTnC، في بنية مغلقة في الحالة غير المرتبطة بالكالسيوم (apo). [ 15 ] عند ارتباط Ca2 + ، يدخل cNTnC في حالة توازن سريع بين الشكلين المغلق والمفتوح، إلا أن الشكل المغلق يبقى هو السائد. [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ] يوجد النطاق البنيوي، cCTnC، على شكل " كرة منصهرة " في الحالة غير المرتبطة بالكالسيوم، [ 18 ] ولكنه يشكل بنية مفتوحة جيدة التنظيم في الحالة المرتبطة بالكالسيوم . تُغير هذه الاختلافات البنيوية الاستقرار النسبي للحالتين غير المرتبطة بالكالسيوم والمرتبطة به، مما يفسر اختلاف ألفة ارتباط Ca2 + بين النطاقين.

وظيفة

في عضلة القلب، يرتبط cTnC بالتروبونين القلبي I (cTnI) والتروبونين القلبي T (cTnT)، بينما يرتبط cTnC بالتروبونين الهيكلي البطيء I (ssTnI) والتروبونين T (ssTnT) في العضلات الهيكلية البطيئة الانقباض.

يرتبط النطاق البنيوي لبروتين التروبونين القلبي C (cCTnC) بالتروبونين I وT، مُشكِّلاً ما يُعرف بذراع IT، المُكوَّن من cTnC 93-161 وcTnI 41-135 وcTnT 235-286 (في المُركَّب القلبي). [ 19 ] يرتبط cCTnC بالحلقة الحلزونية cTnI 41-60 عبر رقعته الكبيرة الكارهة للماء، مما يُثبِّت التكوين المفتوح لـ cCTnC المرتبط بأيونات الكالسيوم (Ca2 +) ويُعزِّز ألفته للكالسيوم ( من Kd = 40 نانومتر إلى Kd = 3 نانومتر). [ 20 ] [ 21 ] تُشكِّل الحلقة الحلزونية cTnT 235-286 لولبًا مُلتفًّا مع cTnI 88-135 الذي يرتبط بالوجه المُقابل لـ cCTnC. [ 19 ] يرتبط ذراع IT بالتروبوميوسين عبر أجزاء متجاورة من cTnT، [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] لذا يُعتقد أنه يتحرك كوحدة واحدة مع التروبوميوسين طوال دورة القلب. [ 25 ] في بيئة الكالسيوم المنخفضة الموجودة أثناء الانبساط (~100 نانومتر)، [ 26 ] يرتبط التروبوميوسين في وضع "الحجب" على طول خيوط الأكتين الرفيعة من خلال ارتباط منطقتي التروبونين I المثبطة (cTnI 128-147 ) والطرفية C (cTnI 160-209 ). [ 27 ] [ 28 ] يمنع هذا الارتباط التقاطعات بين الأكتين والميوسين، ويوقف انقباض العضلة بشكل فعال.

مع ارتفاع تركيز الكالسيوم ( Ca2 +) في السيتوبلازم إلى حوالي 1 ميكرومولار خلال الانقباض ، [ 26 ] يُعد ارتباط الكالسيوم بالنطاق التنظيمي للتروبونين القلبي C (cNTnC) الحدث الرئيسي المؤدي إلى انقباض العضلة. يؤدي الارتباط الكاره للماء لـ cNTnC بمنطقة "التبديل" للتروبونين I، cTnI 148-159 ، إلى تثبيت التكوين المفتوح المرتبط بالكالسيوم لـ cNTnC [ 29 ] (مما يزيد من ألفة ارتباط الكالسيوم لـ cNTnC من حوالي Kd = 5 ميكرومولار إلى Kd = 0.8 ميكرومولار). [ 30 ] يُزيل هذا الارتباط المناطق المثبطة المجاورة لـ cTnI من الأكتين، ويُثبّت التروبوميوسين في وضعه "المغلق" الافتراضي على الخيوط الرفيعة، [ 31 ] مما يسمح بتكوين جسور عرضية بين الأكتين والميوسين، وبالتالي استمرار انقباض العضلة. يمكن للتفاعل القوي بين الأكتين والميوسين أن يزيد من تحويل الخيوط الرفيعة إلى الوضع "المفتوح". [ 32 ] [ 33 ]

الساركومير القلبي يظهر TN-C

التنظيم الفسيولوجي لحساسية الكالسيوم

تُحدد حساسية الساركومير للكالسيوم، أي تركيز الكالسيوم الذي يحدث عنده انقباض العضلة، بشكل مباشر من خلال ألفة ارتباط الكالسيوم ببروتين cTnC. حتى الآن، لا توجد تعديلات معروفة بعد الترجمة لبروتين cTnC تؤثر على ألفة ارتباطه بالكالسيوم. مع ذلك، يُعد ارتباط الكالسيوم ببروتين cTnC عملية ديناميكية تتأثر بتوازن التكوين المغلق-المفتوح لبروتين cTnC، وموقع نطاقاته، أو التوافر النسبي لبروتين cTnI 148-159 ، وهو الشريك الفيزيولوجي لبروتين cTnC في الارتباط. يمكن تحويل توازن التكوين المغلق-المفتوح لبروتين cTnC نحو الحالة المفتوحة بواسطة مركبات صغيرة [ 34 ] (انظر القسم أدناه حول الأدوية المرتبطة بالتروبونين). كما يمكن أن يتأثر موقع نطاقات بروتين cTnC بفسفرة بروتين cTnI [ 35 ] ، وأهم موقع في البشر هو Ser22/Ser23. [ 36 ] [ 37 ] يعتمد توافر cTnI 148-159 على توازن التروبوميوسين على الأكتين بين الانغلاق والفتح، والذي قد يتأثر بأي تفاعلات تشمل الخيوط الرفيعة، بما في ذلك الربط العرضي بين الأكتين والميوسين [ 38 ] والتنشيط المعتمد على الطول [ 39 ] [ 40 ] (المعروف أيضًا باسم تنشيط التمدد أو قانون فرانك-ستارلينغ للقلب). يمكن أن تتأثر جميع هذه العمليات بالطفرات (انظر القسم أدناه حول الطفرات المسببة للأمراض).

الأهمية السريرية

الطفرات المسببة للأمراض

قد تحدث طفرات نقطية في بروتين cTnC، مما يؤدي إلى تغييرات في ارتباط أيونات الكالسيوم (Ca2 +) والمغنيسيوم (Mg2 +) وبنية البروتين، [ 41 ] مما يؤدي إلى اضطرابات في انقباض العضلات. [ 42 ] [ 43 ] في عضلة القلب، ترتبط هذه الطفرات باعتلال عضلة القلب التوسعي (DCM) واعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM).

هذه الطفرات النقطية المعروفة هي:

اعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM) حالة شائعة (نسبة انتشارها > 1:500) [ 44 ] تتميز بتضخم غير طبيعي في عضلة البطين ، وخاصة في جدار الحاجز بين البطينين . يُوصف اعتلال عضلة القلب الضخامي بأنه مرض الساركومير ، نظرًا لاكتشاف طفرات في البروتينات الانقباضية للساركومير لدى حوالي نصف المرضى المصابين به. تشمل طفرات cTnC المرتبطة باعتلال عضلة القلب الضخامي: A8V ، L29Q، A31S، C84Y، D145E . [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] في جميع الحالات، تم تحديد الطفرة لدى مريض واحد فقط، لذا يلزم إجراء اختبارات جينية إضافية لتأكيد أو نفي الأهمية السريرية لهذه الطفرات. لوحظت زيادة في حساسية القلب للكالسيوم مع معظم هذه الطفرات (ومع طفرات الخيوط الرقيقة المرتبطة باعتلال عضلة القلب الضخامي بشكل عام). [ 48 ] [ 49 ]

اعتلال عضلة القلب التوسعي العائلي (DCM) هو سبب نادر لفشل القلب الانقباضي (معدل انتشاره 1:5000). يرتبط هذا الاعتلال بمجموعة واسعة من الطفرات (بما في ذلك بعض البروتينات غير الساركوميرية). تشمل طفرات cTnC المرتبطة باعتلال عضلة القلب التوسعي حتى الآن: Y5H، وQ50R، وD75Y، وM103I، وD145E (المرتبطة أيضًا باعتلال عضلة القلب الضخامي)، وI148V، وG159D. [ 50 ] [ 51 ] ومن بين هذه الطفرات، لوحظ أن Q50R [ 52 ] وG159D [ 53 ] تنتقلان وراثيًا مع المرض لدى أفراد العائلة المصابين، مما يعزز الثقة في أهميتهما السريرية. إن العواقب البيوكيميائية للطفرات المرتبطة باعتلال عضلة القلب التوسعي (DCM) في الخيوط الرفيعة أقل وضوحًا من تلك المرتبطة باعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM)، على الرغم من وجود بعض المؤشرات على أن بعض الطفرات تلغي تأثير تثبيط حساسية الكالسيوم الناتج عن فسفرة cTnI عند Ser22/23. [ 54 ] قد يعود ذلك إلى أن بعض الطفرات تعطل التموضع الدقيق لـ cNTnC اللازم لتحفيز انقباض العضلات عندما يكون cTnI غير مُفسفر. [ 35 ]

هدف الدواء

نظرياً، قد يكون منشط التروبونين القلبي مفيداً لزيادة قوة انقباض عضلة القلب في علاج قصور القلب الانقباضي، بينما يمكن استخدام مثبط التروبونين لتعزيز استرخاء عضلة القلب في علاج قصور القلب الانبساطي. كما يمكن استخدام معدلات التروبونين لعكس تأثير الطفرات المسببة لاعتلال عضلة القلب في الخيوط الرفيعة.

يمكن للمركبات الكيميائية أن ترتبط بالتروبونين C لتنشطه (محسسات الكالسيوم) أو تثبطه (مثبطات الكالسيوم). يوجد بالفعل العديد من منشطات التروبونين التي ترتبط بالتروبونين C الهيكلي السريع ( TNNC2 )، ومنها تيراسيمتيف [ 55 ] الذي خضع للاختبار في العديد من التجارب السريرية. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] في المقابل، لا توجد مركبات معروفة ترتبط بقوة عالية بالتروبونين C القلبي. يُزعم أن ليفوسيميندان ، وهو محسس للكالسيوم، يرتبط بالتروبونين C، ولكن لم يُرصد سوى ارتباط ضعيف أو غير ثابت، [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] مما يحول دون تحديد بنيته. في المقابل، يثبط الليفوسيميندان إنزيم فوسفودايستراز من النوع 3 بتقارب نانومولي، [ 62 ] لذا فإن هدفه البيولوجي مثير للجدل. [ 63 ]

تم تحديد بعض المركبات التي ترتبط بـ cNTnC بألفة منخفضة وتعمل كمنشطات للتروبونين، ومنها: DFBP-O [ 64 ] (وهو نظير بنيوي لليفوسيميندان)، و4-(4-(2,5-ثنائي ميثيل فينيل)-1-بيبرازينيل)-3-بيريدينامين (NCI147866) [ 65 ] ، وبيبريديل [ 66 ] . كما وُجد أن مضاد الكالمودولين، W7، يرتبط بـ cNTnC ويعمل كمثبط للتروبونين [ 67 ] . ترتبط جميع هذه المركبات بالمنطقة الكارهة للماء في التكوين المفتوح لـ cNTnC، حيث تُعزز منشطات التروبونين التفاعل مع ببتيد التبديل cTnI، بينما تُزعزع مثبطات التروبونين استقرار هذا التفاعل.

يمكن لعدد من المركبات أن ترتبط أيضًا بـ cCTnC بألفة منخفضة، منها: EMD 57033، [ 68 ] ريسفيراترول ، [ 69 ] بيبريديل ، [ 70 ] و EGCG . [ 71 ] تشتهر جميع هذه المركبات بتعدد ارتباطاتها، ولا تزال الأهمية البيولوجية لهذه التفاعلات غير معروفة. على وجه الخصوص، لا يُعرف كيف يؤثر التفاعل مع cCTnC على ألفة الكالسيوم لـ cNTnC.

ملحوظات

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000114854 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000091898 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ "TNNC1" . UniProt . تم الاسترجاع في 24 يوليو 2026 .
  6. ↑ شراير تي، كيدس إل، غاهلمان آر (ديسمبر 1990). "استنساخ وتحليل بنية وتعبير جين التروبونين سي للعضلات الهيكلية البطيئة الانقباض/القلبية البشرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 265 (34): 21247-53 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)45353-1 . PMID 2250022 . 
  7. ↑ تاونسند، بي. جيه.، يعقوب، إم. إتش.، بارتون، بي. جيه. (يوليو 1997). "تحديد موقع جين تروبونين سي (TNNC1) الخاص بالعضلة القلبية/العضلية الهيكلية البطيئة البشرية بين D3S3118 وGCT4B10 على الذراع القصير للكروموسوم 3 عن طريق تحليل الخلايا الجسدية الهجينة". حوليات علم الوراثة البشرية . 61 (الجزء 4): 375-377 . doi : 10.1046/j.1469-1809.1997.6140375.x . PMID 9365790. S2CID 2997137 .  
  8. ↑ "التروبونين C، العضلات الهيكلية والقلبية البطيئة" . قاعدة بيانات أطلس بروتينات العضيات القلبية (COPaKB) - معلومات البروتين . مؤرشف من الأصل بتاريخ 24-09-2015 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 15-03-2015 .
  9. 1 2 سيا إس كيه، لي إم إكس، سبايراكوبولوس إل، غاني إس إم، ليو دبليو، بوتكي جيه إيه، سايكس بي دي (يوليو 1997). "بنية تروبونين سي لعضلة القلب تكشف بشكل غير متوقع عن نطاق تنظيمي مغلق" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(29): 18216-21 . doi : 10.1074/jbc.272.29.18216 . PMID 9218458 . 
  10. ↑ كريتسينجر آر إتش، نوكولدز سي إي (مايو 1973). "بروتين ربط الكالسيوم في عضلات الكارب. الجزء الثاني: تحديد البنية والوصف العام" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 248 (9): 3313-26 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)44043-X . PMID 4700463 . 
  11. ↑ ستراينادكا، ن. س.، وجيمس، م. ن. (يونيو 1989). "البنية البلورية لبروتينات ربط الكالسيوم ذات بنية اللولب-الحلقة-اللولب". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 58 (1): 951-999 . doi : 10.1146/annurev.bi.58.070189.004511 . PMID 2673026 . 
  12. ↑ لي إم إكس، ساودي إي جيه، وانغ إكس، بيرلستون جيه آر، سميلي إل بي، سايكس بي دي (يوليو 2002). "دراسات حركية لارتباط الكالسيوم وببتيد التروبونين القلبي I بالتروبونين القلبي C البشري باستخدام مطيافية الرنين النووي المغناطيسي". المجلة الأوروبية للفيزياء الحيوية . 31 (4): 245-256 . doi : 10.1007/s00249-002-0227-1 . PMID 12122471. S2CID 23676865 .  
  13. ↑ فان إيرد جيه بي، تاكاهاشي كيه (مايو 1975). "تسلسل الأحماض الأمينية لتامبونين-سي القلبي البقري. مقارنة مع تروبونين-سي الهيكلي للأرانب". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 64 (1): 122-127 . doi : 10.1016/0006-291x(75)90227-2 . PMID 1170846 . 
  14. ↑ جيفورد، جيه إل، والش، إم بي، وفوجل، إتش جيه (يوليو 2007). "بنية وخصائص ارتباط أيونات المعادن في وحدات EF-hand الحلزونية-الحلقية-الحلزونية المرتبطة بأيونات الكالسيوم". المجلة البيوكيميائية . 405 (2): 199-221 . doi : 10.1042/BJ20070255 . PMID 17590154. S2CID 11770498 .  
  15. ↑ سبايراكوبولوس إل، لي إم إكس، سيا إس كيه، غاني إس إم، شاندرا إم، سولارو آر جيه، سايكس بي دي (أكتوبر 1997). "التحول البنيوي الناجم عن الكالسيوم في النطاق التنظيمي لتروبونين القلب البشري سي". الكيمياء الحيوية . 36 (40): 12138-46 . doi : 10.1021/bi971223d . PMID 9315850. S2CID 6509305 .  
  16. ↑ إيشمولر سي، سكرينيكوف إن آر (أغسطس 2005). "تجربة جديدة لبروتون الأميد R1rho تسمح بتوصيف دقيق للتبادل التوافقي على نطاق زمني ميكروثانية". مجلة الرنين النووي المغناطيسي الجزيئي الحيوي . 32 (4): 281-293 . doi : 10.1007/s10858-005-0658-y . PMID 16211482. S2CID 44304061 .  
  17. ↑ كوردينا، ن.م.، ليو، س.ك.، جيل، د.أ.، فاجر، ب.ج.، ماكاي، ج.ب.، براون، ل.ج. (مارس 2013). "تأثيرات ارتباط الكالسيوم وطفرة اعتلال عضلة القلب الضخامي A8V على التوازن الديناميكي بين التكوينات المغلقة والمفتوحة للنطاق التنظيمي N لتروبونين C القلبي المعزول". الكيمياء الحيوية . 52 (11): 1950-1962 . doi : 10.1021/bi4000172 . PMID 23425245 . 
  18. ↑ بريتو آر إم، كرودي جي إيه، نيجيل جي سي، بوتكي جي إيه، روزيفير بي آر (أكتوبر 1993). "يلعب الكالسيوم أدوارًا هيكلية مميزة في نطاقي الطرفين الأميني والكربوكسيلي لتروبونين القلب سي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 268 (28): 20966-73 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)36880-2 . PMID 8407932 . 
  19. 1 2 تاكيدا إس، ياماشيتا أ، مايدا ك، مايدا ي (يوليو 2003). "بنية النطاق الأساسي لتروبونين القلب البشري في شكله المشبع بالكالسيوم (Ca2+)". نيتشر . 424 ( 6944): 35-41 . Bibcode : 2003Natur.424...35T . doi : 10.1038/nature01780 . PMID 12840750. S2CID 2174019 .  
  20. ↑ جونسون، جيه دي، وبوتر، جيه دي (يونيو 1978). "الكشف عن فئتين من مواقع ارتباط أيونات الكالسيوم في تروبونين سي باستخدام الاستقطاب الدائري والتألق التيروسيني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 253 (11): 3775-3777 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)34754-3 . PMID 649605 . 
  21. ↑ جونسون، جيه دي، وكولينز، جيه إتش، وروبرتسون، إس بي، وبوتر، جيه دي (أكتوبر 1980). "دراسة باستخدام مسبار فلوري لربط أيونات الكالسيوم (Ca2+) بمواقعها الخاصة بالكالسيوم في تروبونين القلب وتروبونين سي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 255 (20): 9635-40 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)43439-4 . PMID 7430090 . 
  22. ↑ بيرلستون جيه آر، سميلي إل بي (يونيو 1981). "تحديد منطقة ارتباط ثانية على تروبونين-تي الهيكلي للأرانب لألفا-تروبوميوسين". رسائل FEBS . 128 (1): 119-22 . doi : 10.1016/0014-5793(81)81095-2 . PMID 7274451. S2CID 85355424 .  
  23. ↑ جين جيه بي، تشونغ إس إم (أغسطس 2010). "تحديد موقعي ارتباط التروبوميوسين بالتروبونين تي" . مجلة أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 500 (2): 144-150 . doi : 10.1016/j.abb.2010.06.001 . PMC 2904419. PMID 20529660 .  
  24. ↑ تانوكورا م، أوتسوكي إي (مايو 1984). "التفاعلات بين أجزاء تروبونين تي الكيموتريبسينية، والتروبوميوسين، والتروبونين آي، والتروبونين سي" . مجلة الكيمياء الحيوية . 95 (5): 1417-21 . doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134749 . PMID 6746613 . 
  25. ↑ سيفرييفا، آي.، نولز، إيه. سي.، كامبوراكيس، تي.، صن، واي. بي. (أكتوبر 2014). " يتحرك النطاق التنظيمي للتروبونين ديناميكيًا أثناء تنشيط عضلة القلب" . مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 75 : 181-187 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2014.07.015 . PMC 4169182. PMID 25101951 .  
  26. 1 2 بيرس دي إم (أغسطس 2000). "تدفقات الكالسيوم المشاركة في تنظيم انقباض خلايا عضلة القلب" . أبحاث الدورة الدموية . 87 (4): 275-281 . doi : 10.1161/01.res.87.4.275 . PMID 10948060 . 
  27. ↑ تريبيت ب، فان إيك جيه إي، هودجز آر إس (سبتمبر 1997). "تحديد موقع ارتباط ثانٍ للأكتين-تروبوميوسين وموقع ارتباط ثانٍ للتروبونين سي ضمن الطرف الكربوكسيلي للتروبونين آي، وأهميتهما في تنظيم انقباض العضلات المعتمد على الكالسيوم". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 271 (5): 728-750 . doi : 10.1006/jmbi.1997.1200 . PMID 9299323 . 
  28. ↑ راموس، سي إتش (يونيو 1999). "تحديد النطاقات الفرعية في المنطقة الطرفية الكربوكسيلية للتروبونين I المشاركة في ارتباطه بالتروبونين C وبالخيوط الرفيعة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (26): 18189-95 . doi : 10.1074/jbc.274.26.18189 . PMID 10373418 . 
  29. ↑ لي إم إكس، سبايراكوبولوس إل، سايكس بي دي (يونيو 1999). "ارتباط التروبونين القلبي-I147-163 يُحفز فتحًا بنيويًا في التروبونين القلبي البشري-C". الكيمياء الحيوية . 38 (26): 8289-98 . doi : 10.1021/bi9901679 . PMID 10387074 . 
  30. ↑ ديفيس جيه بي، نورمان سي، كوباياشي تي، سولارو آر جيه، شوارتز دي آر، تيكونوفا إس بي (مايو 2007). " تأثيرات بروتينات الخيوط الرفيعة والسميكة على ارتباط الكالسيوم وتبادله مع تروبونين القلب سي" . مجلة الفيزياء الحيوية . 92 (9): 3195-3206 . Bibcode : 2007BpJ....92.3195D . doi : 10.1529/biophysj.106.095406 . PMC 1852344. PMID 17293397 .  
  31. ↑ فون دير إيكن ج، مولر م، ليمان و، مانشتاين د.ج، بينكزيك ب.أ، راونسر س (مارس 2015). " بنية معقد الأكتين-تروبوميوسين" . نيتشر . 519 (7541): 114-117 . Bibcode : 2015Natur.519..114V . doi : 10.1038/nature14033 . PMC 4477711. PMID 25470062 .  
  32. ↑ بيرمان إي، مولر إم، بينكزيك بي إيه، مانهرز إتش جي، مانشتاين دي جيه، راونزر إس (يوليو 2012). " بنية معقد الأكتين-تروبوميوسين-ميوسين في التصلب" . الخلية . 150 (2): 327-338 . doi : 10.1016/j.cell.2012.05.037 . PMC 4163373. PMID 22817895 .  
  33. ↑ فون دير إيكن ج، هايسلر إس إم، باثان-تشاتبار إس، مانشتاين دي جيه، راونسر إس (يونيو 2016). "بنية معقد الأكتوميوسين السيتوبلازمي البشري بتقنية المجهر الإلكتروني فائق البرودة بدقة شبه ذرية". نيتشر . 534 (7609): 724-728 . Bibcode : 2016Natur.534..724E . doi : 10.1038/nature18295 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-002A-ED0C-0 . PMID 27324845. S2CID 4472407 .  
  34. ↑ هوانغ بي إم، سايكس بي دي (أبريل 2015). "استهداف الساركومير لتصحيح وظيفة العضلات". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 14 (5): 313-328 . doi : 10.1038/nrd4554 . PMID 25881969. S2CID 21888079 .  
  35. 1 2 هوانغ بي إم، كاي إف، بينيدا-سانابريا إس إي، كورسون دي سي، سايكس بي دي (أكتوبر 2014). "المنطقة الطرفية الأمينية الخاصة بالقلب من تروبونين I تحدد موقع النطاق التنظيمي لتروبونين C" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (40): 14412-14417 . Bibcode : 2014PNAS..11114412H . doi : 10.1073 /pnas.1410775111 . PMC 4210035. PMID 25246568 .  
  36. ↑ Zhang J, Guy MJ, Norman HS, Chen YC, Xu Q, Dong X, Guner H, Wang S, Kohmoto T, Young KH, Moss RL, Ge Y (سبتمبر 2011). "تحديد فسفرة التروبونين القلبي I كعلامة حيوية محتملة لفشل القلب المزمن باستخدام البروتينات الكمية من أعلى إلى أسفل" . مجلة أبحاث البروتينات . 10 (9): 4054-65 . doi : 10.1021/pr200258m . PMC 3170873. PMID 21751783 .  
  37. ↑ كوباياشي تي، يانغ إكس، ووكر إل إيه، فان بريمن آر بي، سولارو آر جيه (يناير 2005). "طريقة تركيز متساوي الكهربية غير متوازنة لتحديد حالات فسفرة تروبونين القلب I: تحديد سيرين-23 وسيرين-24 كمواقع مهمة للفسفرة بواسطة بروتين كيناز سي". مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 38 (1): 213-218 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2004.10.014 . PMID 15623438 . 
  38. ↑ ريك دي سي، لي كي إل، أويانغ واي، سولارو آر جيه، دونغ دبليو جيه (سبتمبر 2013). "الأساس البنيوي لتحسس تروبونين سي القلبي للكالسيوم (Ca2+) في الموقع عن طريق التغذية الراجعة الإيجابية من جسور الميوسين المتقاطعة المولدة للقوة" . أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 537 (2): 198-209 . doi : 10.1016/j.abb.2013.07.013 . PMC 3836555. PMID 23896515 .  
  39. ↑ وينكر بي جيه، سيكويرا في، فوستر دي بي، لي واي، دوس ريميديوس سي جي، مورفي إيه إم، ستينين جي جيه، فان دير فيلدن جيه (أبريل 2014). "يتم تعديل التنشيط المعتمد على الطول بواسطة الفسفرة الثنائية للتروبونين القلبي I عند Ser23 وSer24 ولكن ليس بواسطة فسفرة Thr143" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. القلب والدورة الدموية . 306 (8): H1171–81. doi : 10.1152/ajpheart.00580.2013 . PMC 3989756. PMID 24585778 .  
  40. ↑ وينكر بي جيه، سيكويرا في، ويتجاس-بالبيريندز إي آر، فوستر دي بي، دوس ريميديوس سي جي، مورفي إيه إم، ستينين جي جيه، فان دير فيلدن جيه (يوليو 2014). "يؤدي فسفرة مواقع سيرين 42/44 في بروتين كيناز سي إلى تقليل حساسية الكالسيوم (Ca2+) وتثبيط التنشيط المعتمد على الطول استجابةً لبروتين كيناز أ في خلايا عضلة القلب البشرية" . أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 554 : 11-21 . doi : 10.1016/j.abb.2014.04.017 . PMC 4121669. PMID 24814372 .  
  41. ↑ كاليفا أ، بارثيناكيس ف.إ، ماركيتو م.إ، كونتاراكي ج.إ، فارداس ب.إ (أبريل 2014). "التوصيف البيوكيميائي لطفرات التروبونين ج المسببة لاعتلالات عضلة القلب الضخامية والتوسعية". مجلة أبحاث العضلات وحركة الخلايا . 35 (2): 161-178 . doi : 10.1007/s10974-014-9382-0 . PMID 24744096. S2CID 1726747 .  
  42. ↑ تشنغ ي، رينييه م (يوليو 2016). "بنية ووظيفة التروبونين القلبي وتأثير الطفرات المرتبطة باعتلال عضلة القلب الضخامي على تعديل الانقباضية" . مجلة أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . عدد خاص: تعديل الخيوط العضلية للانقباض. 601 : 11-21 . doi : 10.1016/j.abb.2016.02.004 . PMC 4899195. PMID 26851561 .  
  43. ↑ بينتو جيه آر، بارفاتيار إم إس، جونز إم إيه، ليانغ جيه، أكرمان إم جيه، بوتر جيه دي (يوليو 2009). " دراسة وظيفية وبنيوية لطفرات التروبونين سي المرتبطة باعتلال عضلة القلب الضخامي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (28): 19090-1910 . doi : 10.1074/jbc.M109.007021 . PMC 2707221. PMID 19439414 .  
  44. ↑ سيمساريان سي، إنجلز جيه، مارون إم إس، مارون بي جيه (مارس 2015). "وجهات نظر جديدة حول انتشار اعتلال عضلة القلب الضخامي" . مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب . 65 (12): 1249-1254 . doi : 10.1016/j.jacc.2015.01.019 . PMID 25814232 . 
  45. ↑ بارفاتيار إم إس، لاندستروم إيه بي، فيغيريدو-فريتاس سي، بوتر جيه دي، أكرمان إم جيه، بينتو جيه آر (سبتمبر 2012). "طفرة في جين TNNC1 المشفر لتروبونين القلب سي، TNNC1-A31S، تزيد من الاستعداد للإصابة باعتلال عضلة القلب الضخامي والرجفان البطيني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (38): 31845-55 . doi : 10.1074/jbc.M112.377713 . PMC 3442518. PMID 22815480 .  
  46. ↑ لاندستروم إيه بي، بارفاتيار إم إس، بينتو جيه آر، ماركوارت إم إل، بوس جيه إم، تيستر دي جيه، أومن إس آر، بوتر جيه دي، أكرمان إم جيه (أغسطس 2008). "التوصيف الجزيئي والوظيفي لطفرات الاستعداد الجديدة لاعتلال عضلة القلب الضخامي في تروبونين سي المشفر بواسطة جين TNNC1" . مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 45 (2): 281-288 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2008.05.003 . PMC 2627482. PMID 18572189 .  
  47. ^ هوفمان ب، شميدت تروب ح، بيرو أ، أوسترزيل كج، جيسنر آر (يونيو 2001). "أول طفرة في التروبونين القلبي C، L29Q، لدى مريض يعاني من اعتلال عضلة القلب الضخامي" . طفرة بشرية . 17 (6): 524. دوى : 10.1002/humu.1143 . بميد 11385718 . S2CID 28579333 .  
  48. ↑ ويلوت، آر إتش، غوميز، إيه في، تشانغ، إيه إن، بارفاتيار، إم إس، بينتو، جيه آر، بوتر، جيه دي (مايو 2010). "الطفرات في التروبونين التي تسبب اعتلال عضلة القلب الضخامي، واعتلال عضلة القلب التوسعي، واعتلال عضلة القلب التقييدي: ماذا يمكننا أن نتعلم عن وظيفة الخيوط الرفيعة؟". مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 48 (5): 882-892 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2009.10.031 . PMID 19914256 . 
  49. ↑ تشانغ إيه إن، بارفاتيار إم إس، بوتر جيه دي (أبريل 2008). "التروبونين واعتلال عضلة القلب". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 369 (1): 74-81 . doi : 10.1016/j.bbrc.2007.12.081 . PMID 18157941 . 
  50. ↑ ليم سي سي، يانغ إتش، يانغ إم، وانغ سي كيه، شي جيه، بيرغ إي إيه، بيمينتل دي آر، غواثمي جيه كيه، حجار آر جيه، هيلمز إم، كوستيلو سي إي، هو إس، لياو آر (مايو 2008). " طفرة جديدة في تروبونين سي القلبي تُعطّل الحركات الجزيئية الضرورية لتقارب ارتباط الكالسيوم وانقباض خلايا عضلة القلب" . مجلة الفيزياء الحيوية . 94 (9): 3577-89 . Bibcode : 2008BpJ....94.3577L . doi : 10.1529/biophysj.107.112896 . PMC 2292379. PMID 18212018 .  
  51. ↑ هيرشبيرغر، ر. إي.، نورتون، ن.، موراليس، أ.، لي، د.، سيغفريد، ج. د.، غونزاليس-كوينتانا، ج. (أبريل 2010). "تحديد متغيرات نادرة في تسلسل الترميز في الجينات MYBPC3 وMYH6 وTPM1 وTNNC1 وTNNI3 لدى 312 مريضًا مصابًا باعتلال عضلة القلب التوسعي العائلي أو مجهول السبب" . سيركوليشن : علم الوراثة القلبية الوعائية . 3 (2): 155-161 . doi : 10.1161/CIRCGENETICS.109.912345 . PMC 2908892. PMID 20215591 .  
  52. ^ van Spaendonck-Zwarts KY، van Tintelen JP، van Veldhuisen DJ، van der Werf R، Jongbloed JD، Paulus WJ، Dooijes D، van den Berg MP (مايو 2010). "اعتلال عضلة القلب في الفترة المحيطة بالولادة كجزء من اعتلال عضلة القلب المتوسع العائلي" . الدورة الدموية . 121 (20): 2169–2175 . دوى : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.929646 . اتش دي ال : 1765/27426 . بميد 20458010 . 
  53. ↑ موجنسن ج، مورفي ر.ت، شو ت، باهل أ، ريدوود س، واتكينز هـ، بيرك م، إليوت ب.م، ماكينا و.ج (نوفمبر 2004). "التعبير المرضي الشديد لطفرات التروبونين القلبي C وT لدى مرضى اعتلال عضلة القلب التوسعي مجهول السبب" . مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب . 44 (10): 2033-2040 . doi : 10.1016/j.jacc.2004.08.027 . PMID 15542288 . 
  54. ↑ ميمو م، ليونغ م.س، وارد د.ج، دوس ريميديوس س، موريموتو س، تشانغ ل، رافينسكروفت ج، ماكنمارا إ، نواك ك.ج، مارستون س.ب، ميسر أ.إ (يوليو 2013). "طفرات اعتلال عضلة القلب التوسعي العائلي تفصل فسفرة التروبونين I عن التغيرات في حساسية ألياف العضلات للكالسيوم (Ca2 +) " . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 99 (1): 65-73 . doi : 10.1093/cvr/cvt071 . PMID 23539503 . 
  55. ↑ راسل AJ، هارتمان JJ، هينكن AC، Muci AR، Kawas R، Driscoll L، Godinez G، Lee KH، Marquez D، Browne WF، Chen MM، Clarke D، Collibee SE، Garard M، Hansen R، Jia Z، Lu PP، Rodriguez H، Saikali KG، Schaletzky J، Vijayakumar V، Albertus DL، Claflin DR، Morgans DJ، Morgan BP، Malik FI (مارس 2012). "تفعيل التروبونين العضلي الهيكلي السريع كأسلوب علاجي محتمل لعلاج الأمراض العصبية العضلية" . طب الطبيعة . 18 (3): 452-455 . دوى : 10.1038 / نانومتر.2618 . بمك 3296825 . بميد 22344294 .  
  56. ↑ شيفنر جيه إم، وولف إيه إيه، مينغ إل (ديسمبر 2013). "العلاقة بين تركيز تيراسيمتيف في مصل الدم والنتائج الوظيفية لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري". التصلب الجانبي الضموري والتنكس الجبهي الصدغي . 14 ( 7-8 ): 582-585 . doi : 10.3109/21678421.2013.817587 . PMID 23952600. S2CID 25563161 .  
  57. ↑ باور تي إيه، وولف إيه إيه، هيرش إيه تي، مينغ إل إل، روجرز كيه، مالك إف آي، هيات دبليو آر (مايو 2014). " تأثير تيراسيمتيف، وهو منشط انتقائي لمركب تروبونين العضلات الهيكلية السريع، على مرضى داء الشرايين المحيطية" . طب الأوعية الدموية . 19 (4): 297-306 . doi : 10.1177/1358863X14534516 . PMID 24872402. S2CID 25185883 .  
  58. ↑ ساندرز دي بي، روزنفيلد جيه، ديماشكي إم إم، مينغ إل، مالك إف آي، أندروز جيه، بارون آر، كورس إيه، ديبو إيه، فيليس كيه، هاراتي واي، هيمان-باترسون تي، هوارد جيه إف، جاكسون سي، جويل في، كاتز جيه، لي جيه، ماسي جيه، مكفي إيه، مظفر تي، باسنور إم، سمول جي، سو واي، وانغ إيه كيه، واينبرغ دي، وولف إيه إيه (أبريل 2015). "تجربة سريرية مزدوجة التعمية، عشوائية، مضبوطة بالغفل لتقييم فعالية وسلامة وتحمل جرعات مفردة من تيراسيمتيف لدى مرضى الوهن العضلي الوبيل المصحوب بأجسام مضادة لمستقبلات الأستيل كولين" . العلاجات العصبية . 12 (2): 455– 60. doi : 10.1007/s13311-015-0345-y . PMC 4404445 . PMID 25742919 .  
  59. ↑ سورسا تي، بوليسيلو بي، بيرمي بي، دراكنبرغ تي، كيلبيلينين آي (سبتمبر 2003). "تفاعل الليفوسيميندان مع تروبونين القلب سي في وجود ببتيدات تروبونين القلب آي". مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 35 (9): 1055-1061 . doi : 10.1016/s0022-2828(03)00178-0 . PMID 12967628 . 
  60. ↑ روبرتسون آي إم، باريشنيكوفا أو كيه، لي إم إكس، سايكس بي دي (يوليو 2008). "تحديد موقع ارتباط الليفوسيميندان ونظائره في مركب تنظيمي من تروبونين سي-تروبونين آي القلبي" . الكيمياء الحيوية . 47 (28): 7485-95 . doi : 10.1021/bi800438k . PMC 2652250. PMID 18570382 .  
  61. ↑ كليريكوبر كيو، بوتكي جيه إيه (أغسطس 1999). "ارتباط الدواء بتروبونين القلب سي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (34): 23932-9 . doi : 10.1074/jbc.274.34.23932 . PMID 10446160 . 
  62. ↑ Szilágyi S, Pollesello P, Levijoki J, Kaheinen P, Haikala H, Edes I, Papp Z (فبراير 2004). "تأثيرات الليفوسيميندان وOR-1896 على قلوب معزولة، ومستحضرات بحجم خلايا عضلة القلب، وإنزيمات فوسفودايستراز في خنزير غينيا". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 486 (1): 67-74 . doi : 10.1016/j.ejphar.2003.12.005 . hdl : 2437/156461 . PMID 14751410 . 
  63. ↑ أورستافيك Ø، مانفرا O، أندرسن KW، أندرسن GØ، سكوميدال T، أوسنيس JB، ليفي FO، كروبرت KA (2015). "يُعزى التأثير المقوي لعضلة القلب للمستقلب النشط لليفوسيميندان، OR-1896، إلى تثبيط إنزيم PDE3 في عضلة القلب البطينية للفئران" . PLOS ONE . 10 (3) e0115547. Bibcode : 2015PLoSO..1015547O . doi : 10.1371/journal.pone.0115547 . PMC 4349697. PMID 25738589 .  
  64. ↑ روبرتسون آي إم، صن واي بي، لي إم إكس، سايكس بي دي (ديسمبر 2010). "منظور بنيوي ووظيفي لآلية عمل مُحسِّسات الكالسيوم التي تستهدف مُركَّب التروبونين القلبي" . مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 49 (6): 1031-1041 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2010.08.019 . PMC 2975748. PMID 20801130 .  
  65. ↑ ليندرت إس، لي إم إكس، سايكس بي دي، ماكامون جيه إيه (فبراير 2015). "نهج اكتشاف الأدوية بمساعدة الحاسوب يجد مُحسِّس الكالسيوم للتروبونين القلبي" . علم الأحياء الكيميائي وتصميم الأدوية . 85 (2): 99-106 . doi : 10.1111/cbdd.12381 . PMC 4456024. PMID 24954187 .  
  66. ↑ وانغ إكس، لي إم إكس، سايكس بي دي (أغسطس 2002). "بنية النطاق التنظيمي N لتروبونين القلب البشري C في مركب مع تروبونين القلب البشري I147-163 وبيبريديل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (34): 31124-31133 . doi : 10.1074/jbc.M203896200 . PMID 12060657 . 
  67. ↑ أوليسزوك م، روبرتسون إم، لي إم إكس، سايكس بي دي (مايو 2010). "بنية المحلول للنطاق التنظيمي لتروبونين القلب البشري C في مركب مع منطقة التبديل لتروبونين القلب I و W7: أساس W7 كمثبط لانقباض عضلة القلب" . مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 48 (5): 925-933 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2010.01.016 . PMC 2854253. PMID 20116385 .  
  68. ↑ وانغ إكس، لي إم إكس، سبايراكوبولوس إل، باير إن، تشاندرا إم، سولارو آر جيه، سايكس بي دي (يوليو 2001). "بنية النطاق C لتروبونين القلب البشري C في مركب مع دواء EMD 57033 المُحسِّس لأيونات الكالسيوم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (27): 25456-66 . doi : 10.1074/jbc.M102418200 . PMID 11320096 . 
  69. ↑ بينيدا-سانابريا إس إي، روبرتسون آي إم، سايكس بي دي (مارس 2011). "بنية ترانس-ريسفيراترول في مركب مع بروتين تروبونين سي المنظم للقلب" . الكيمياء الحيوية . 50 (8): 1309-20 . doi : 10.1021/bi101985j . PMC 3043152. PMID 21226534 .  
  70. ↑ لي واي، لوف إم إل، بوتكي جيه إيه، كوهين سي (مايو 2000). "يفتح بيبريديل الفص التنظيمي الطرفي الأميني لتروبونين القلب سي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (10): 5140-5145 . Bibcode : 2000PNAS...97.5140L . doi : 10.1073 / pnas.090098997 . PMC 25795. PMID 10792039 .  
  71. ↑ روبرتسون، آي إم، لي، إم إكس، سايكس، بي دي (أغسطس 2009). "بنية محلول تروبونين القلب البشري C في مركب مع بوليفينول الشاي الأخضر، (-)-إيبيغالوكاتشين 3-غاليت" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (34): 23012-23023 . doi : 10.1074/jbc.M109.021352 . PMC 2755708. PMID 19542563 .  
  1. ↑ زونغ، ن. س.، لي، هـ.، لام، م. ب.، خيمينيز، ر. س.، كيم، س. س.، دينغ، ن.، كيم، أ. ك.، تشوي، ج. هـ.، زيلايا، إ.، ليم، د.، ماير، د.، أوديبيرغ، ج.، فانغ، س.، لو، هـ. ج.، شو، ت.، فايس، ج.، دوان، هـ.، أولين، م.، ييتس، ج. ر.، أبوايلر، ر.، جي، ج.، هيرمياكوب، هـ.، بينغ، ب. (أكتوبر 2013). " دمج بيولوجيا وطب بروتينات القلب من خلال قاعدة معرفية متخصصة" . مجلة أبحاث الدورة الدموية . 113 (9): 1043-1053 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . PMC 4076475. PMID 23965338 .