11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز

الموسوعة الحرة

تقوم إنزيمات 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز ( HSD-11β أو 11β-HSD ) بتحفيز تحويل منتجات 11 كيتو الخاملة (مثل الكورتيزون) إلى الكورتيزول النشط، أو العكس، [ 1 ] [ 2 ] وبالتالي تنظيم وصول الجلوكوكورتيكويدات إلى مستقبلات الستيرويد.

يحتوي الجينوم البشري على نوعين مختلفين من إنزيمات HSD-11β ( النوع الأول والنوع الثاني ) على جينات مختلفة. يحوّل نشاط نازعة الهيدروجين في HSD-11β الستيرويد 11 بيتا-هيدروكسي إلى الستيرويد 11-أوكسو المقابل عن طريق اختزال NADP + أو NAD + . تُعدّ إنزيمات HSD-11β جزءًا من فئة أوسع من إنزيمات الأكسدة والاختزال ، ويتميز النوع الأول منها بنشاط الأكسدة والاختزال (عكس نشاط نازعة الهيدروجين ). تشارك إنزيمات HSD-11β في استقلاب هرمونات الستيرويد c21 ، واستقلاب الأندروجينات والإستروجينات .

الدراسات الهيكلية

تم حتى الآن تحديد العديد من البنى لإنزيم HSD-11β من النوع الأول باستخدام طفرات ومثبطات مختلفة. ولا توجد بنى معروفة لإنزيم HSD-11β من النوع الثاني.

وظيفة

الكورتيزول . لاحظ وجود مجموعة الهيدروكسيل (OH) في الموضع 11 على الحلقة C. (الاختلافات الأخرى بين المخططات ليست ذات أهمية).
الكورتيزون

يرتبط الكورتيزول ، وهو أحد الجلوكوكورتيكويدات، بمستقبلات الجلوكوكورتيكويد. ومع ذلك، ونظرًا لتشابهه الجزيئي مع الألدوستيرون، فإنه يرتبط أيضًا بمستقبلات المعادن القشرية عند التركيزات العالية. يتمتع كل من الألدوستيرون والكورتيزول بتقارب مماثل لمستقبلات المعادن القشرية؛ إلا أن تركيز الكورتيزول في الدورة الدموية أعلى بكثير من تركيز الألدوستيرون. ولمنع فرط تحفيز مستقبلات المعادن القشرية بواسطة الكورتيزول، يقوم إنزيم HSD-11β بتحويل الكورتيزول النشط بيولوجيًا إلى الكورتيزون غير النشط، الذي يفقد قدرته على الارتباط بمستقبلات المعادن القشرية. [ 3 ] يتواجد إنزيم HSD-11β في نفس موقع مستقبلات الستيرويدات الكظرية داخل الخلايا. يمكن لعرق السوس ، الذي يحتوي على حمض الجليسيريزينيك والإينوكسولون ، أن يثبط إنزيم HSD-11β ويؤدي إلى متلازمة فرط المعادن القشرية الظاهرة . وبالتالي ترتفع مستويات الكورتيزول، ويؤدي ارتباط الكورتيزول بمستقبلات القشرانيات المعدنية إلى ظهور علامات وأعراض سريرية لنقص بوتاسيوم الدم والقلاء وارتفاع ضغط الدم (أي زيادة القشرانيات المعدنية).

الأيزوزيمات

يوجد لدى البشر نوعان من الإنزيمات المتماثلة 11β-HSD: [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

إنزيمجينالاعتماد على العوامل المساعدةتعبيرالتفاعلات المحفزة
HSD-11β النوع 1HSD11B1معتمد على NADPHيتم التعبير عنها بشكل كبير في الأنسجة الأيضية الرئيسية بما في ذلك الكبد والأنسجة الدهنية والجهاز العصبي المركزي .يخفض الكورتيزون إلى الكورتيزول.
HSD-11β النوع 2HSD11B2معتمد على NAD +يتم التعبير عنه في الأنسجة الانتقائية للألدوستيرون ، بما في ذلك الكلى والكبد والرئتين والقولون والغدد اللعابية وخلايا HSD2 العصبية والمشيمة.يؤكسد الكورتيزول إلى كورتيزون.

التطبيق السريري

إنزيمات HSD-11β هي إنزيمات تُشارك في وظائف الهرمونات الستيرويدية. يوجد النوع الأول من HSD-11β في الأنسجة الأيضية التي تستهدفها الجلوكوكورتيكويدات، حيث يُحوّل الكورتيزون إلى كورتيزول نشط. [ 7 ] يعمل النوع الأول من HSD-11β كمختزل يُنتج الكورتيزول النشط ويُعزز مستويات الجلوكوكورتيكويدات. يتواجد هذا الإنزيم بكثرة في الكبد، ولكنه موجود في معظم أنسجة الجسم. يُعزز النوع الأول من HSD-11β تركيزات الجلوكوكورتيكويدات في الكبد والأنسجة الدهنية، ويُؤدي فرط الجلوكوكورتيكويدات إلى السمنة المصحوبة بأعراض أخرى مثل ارتفاع ضغط الدم وداء السكري. [ 8 ]

يُعبَّر عن إنزيم HSD-11β من النوع الثاني في الأنسجة المُنتقاة للألدوستيرون، ويحمي مستقبلات المعادن القشرية من التنشيط بواسطة الكورتيزول عن طريق تحويله إلى كورتيزون باستخدام إنزيم 11-أوكسوريدوكتاز. يحمي إنزيم HSD-11β من النوع الثاني الأنسجة من التنشيط المُستمر عن طريق خفض مستويات الكورتيزول الموضعية ومنع تنشيط إنزيم 11-أوكسوريدوكتاز. [ 7 ] في الأنسجة التي لا تُعبِّر عن مستقبلات المعادن القشرية، مثل المشيمة والخصية، يحمي هذا الإنزيم الخلايا من التأثيرات المُثبِّطة للنمو و/أو المُحفِّزة للموت الخلوي المُبرمج للكورتيزول، خاصةً أثناء التطور الجنيني. تُسبِّب الطفرات في هذا الجين متلازمة فرط المعادن القشرية الظاهري وارتفاع ضغط الدم. [ 9 ]

بما أن الوظيفة الرئيسية لإنزيمات HSD-11β هي تنظيم الجلوكوكورتيكويدات، فإن هذين الإنزيمين المتماثلين يرتبطان بفرط تحفيز أو نقص الجلوكوكورتيكوستيرويدات، مما يؤدي إلى اختلالات كيميائية في جسم الإنسان. وفيما يلي آثار هذا الإنزيم على وظائف الجسم المختلفة والاضطرابات المرتبطة بها.

تأثير فرط شحميات الدم على إنزيم 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز

يؤثر ارتفاع مستوى الدهون في الدم بشكل كبير على إنزيم 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز. [ 10 ] يعتمد إفراز الجلوكوكورتيكويد على تركيزه في بلازما الدم، وعلى التعبير الخلوي لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد، وعلى استقلاب الهرمون قبل المستقبل الذي يحفزه إنزيم 11β-HSD. [ 10 ] يوجد نوعان من إنزيمات 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز التي تتحكم في تركيز الكورتيزول: النوع الأول (HSD-11β Type 1) والنوع الثاني (HSD-11β Type 2). [ 10 ] النوع الأول (HSD-11β Type 1) مسؤول عن تحويل الكورتيزون إلى كورتيزول عن طريق عمله كإنزيم مختزل للأكسجين، لأنه يعتمد على NADP(H)، بينما يقوم النوع الثاني (HSD-11β Type 2) بتعطيل الكورتيزول وتحويله إلى كورتيزون عبر NAD. [ 10 ] يؤدي ارتفاع مستوى الدهون في الدم لمدة 10 أيام إلى زيادة التعبير عن إنزيم HSD-11β من النوع الأول في الأنسجة الدهنية الحشوية وتحت الجلد. [ 10 ] بينما يؤدي ارتفاع مستوى الدهون في الدم إلى انخفاض التعبير عن إنزيم HSD-11β من النوع الثاني في الكبد والأنسجة الدهنية. [ 10 ] يؤثر ارتفاع مستوى الدهون في الدم بشكل كبير على كل من إنزيم HSD-11β من النوع الأول والنوع الثاني. [ 10 ] وهذا يدل على وجود علاقة محتملة بين ارتفاع مستوى الدهون في الدم واستقلاب الكورتيزول. [ 10 ] مرض كوشينغ، المعروف بفرط الكورتيزولية، يتضمن تجاوز قدرة إنزيم 11β-HSD2 على معادلة الكورتيزول بتركيزات عالية من الكورتيزول. [ 11 ] وهذا يسمح للكورتيزول بالتفوق على الألدوستيرون والارتباط بمستقبلات القشرانيات المعدنية، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات متعددة ترفع ضغط الدم. [ 12 ]

نشاط إنزيمات HSD-11β في الأعضاء

إن إنزيمات HSD-11β نشطة في الأعضاء والغدة الكظرية. [ 13 ] ويؤدي الإنزيمان المتماثلان وظائف متنوعة. [ 13 ] ففي حالة النشاط، يعزز HSD-11β زيادة الجلوكوكورتيكويدات في خلايا الكبد، كما يعزز عملية استحداث الجلوكوز. [ 13 ] ويحول الإنزيم المتماثل من النوع الثاني هرمونات الجلوكوكورتيكويد النشطة إلى مستقلبات غير نشطة في الأنسجة المستهدفة مثل الكلى والغدد اللعابية والأمعاء، وغيرها. [ 13 ] ويؤدي تنشيط الإنزيمين المتماثلين من HSD-11β في الكلى والكبد إلى تكوين أجسام مضادة خارج الغدة الكظرية في داء السكري الناتج عن الألوكسان ، والذي يرتبط بانخفاض تخليق هرمونات الجلوكوكورتيكويد في الغدد الكظرية. [ 13 ] يؤدي التكوين خارج الغدة الكظرية إلى زيادة التكوين الموضعي للكورتيكوستيرون في الكبد، ويتميز بنشاط عالٍ في تفاعلات استحداث الجلوكوز. [ 13 ] تساهم تفاعلات استحداث الجلوكوز هذه في استمرار الاضطرابات الأيضية المشابهة لتلك الموجودة في داء السكري. [ 13 ] لذا، تُعد مثبطات إنزيم HSD-11β من النوع الأول عوامل علاجية محتملة لداء السكري والسمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي ، وذلك عن طريق تقليل إنتاج الجلوكوكورتيكويدات النشطة. [ 13 ]

المشاركة في الدماغ

تُعبَّر إنزيمات HSD-11β في الجهاز العصبي المركزي لدى كبار السن. [ 14 ] وهي ضرورية لوظيفة محور الغدة النخامية-الوطائية-الكظرية. [ 14 ] كما تُسهم إنزيمات HSD-11β في تراجع النشاط الفكري الواعي المصاحب للشيخوخة. [ 14 ] ويُساهم هذا الإنزيم أيضًا في التأثيرات المركزية خلال مراحل النمو. [ 14 ] فعلى سبيل المثال، يظهر النوع الثاني من إنزيم HSD-11β بكثرة في أنسجة الجنين، مثل دماغ المولود الجديد والمشيمة. [ 14 ] وفي حال غياب أو انخفاض مستوى النوع الثاني من إنزيم HSD-11β في أنسجة الجنين، تظهر عواقب نمائية سلبية، مثل القلق. [ 14 ]

تُعدّ إنزيمات HSD-11β مسؤولة جزئيًا عن عمليات الأيض داخل الخلايا، والتي تُحدد بدورها عمل الجلوكوكورتيكويدات داخل الخلايا. [ 14 ] تؤثر الجلوكوكورتيكويدات على نمو الدماغ، وبالتالي على وظيفة الجهاز العصبي المركزي. [ 14 ] لدرجة أن أي زيادة أو نقص فيها قد يُؤدي إلى تشوهات طوال حياة الفرد. [ 14 ] يُفعّل النوع الأول من HSD-11β الجلوكوكورتيكويدات، بينما يُعطّل النوع الثاني منها هذه العملية. [ 14 ] من عواقب تفعيل النوع الأول من HSD-11β للجلوكوكورتيكويدات تراجع القدرات الإدراكية، خاصةً مع التقدم في السن. [ 14 ] في المقابل، تظهر آثار النوع الثاني من HSD-11β خلال مراحل النمو. [ 14 ] من عواقب ارتفاع مستوى التعبير عن HSD-11β من النوع 2 القلق واضطرابات القلب والأيض، وكلاهما جزء من برمجة الجلوكوكورتيكويد في سن مبكرة. [ 14 ]

الولادة المبكرة

الأطفال الذين يولدون بوزن منخفض معرضون للإصابة بأمراض التمثيل الغذائي طوال حياتهم. [ 15 ] وقد ساهم وجود الجلوكوكورتيكويدات في انخفاض وزنهم عند الولادة. [ 15 ] كما أن انخفاض مستوى إنزيم HSD-11β من النوع الثاني في المشيمة قد يؤدي إلى تقييد نمو الرضيع، وخاصة خلال الأشهر الاثني عشر الأولى من حياته. [ 15 ] والسبب في ذلك هو أن إنزيم HSD-11β من النوع الثاني يُفترض أن يُفرز بكميات كبيرة في المشيمة، وذلك لأن هذه الإنزيمات تحمي الجنين من التعرض لمستويات مرتفعة من الجلوكوكورتيكويدات، المرتبطة بانخفاض وزن المواليد الجدد. [ 15 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ الإنزيم 1.1.1.146 في قاعدة بيانات مسارات KEGG .
  2. ↑ سيكل جيه آر، ووكر بي آر (أبريل 2001). "مراجعة موجزة: 11 بيتا-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز من النوع 1 - مُضخِّم خاص بالأنسجة لتأثير الجلوكوكورتيكويد" . علم الغدد الصماء . 142 (4): 1371-1376 . doi : 10.1210/en.142.4.1371 . PMID 11250914 . 
  3. ↑ هول، جون إي. (2021). كتاب جايتون وهول في علم وظائف الأعضاء الطبية . مايكل إي. هول ( الطبعة الرابعة عشرة). فيلادلفيا، بنسلفانيا: إلسيفير. ص 958. ISBN   978-0-323-59712-8. OCLC 1129099861 . 
  4. ↑ ستيوارت، ب.م.، وكروزوفسكي، ز.س. (1999). "إنزيم 11 بيتا-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز". الفيتامينات والهرمونات . 57 : 249-324 . doi : 10.1016/S0083-6729(08)60646-9 . ISBN 978-0-12-709857-9PMID 10232052​​ 
  5. ↑ سيكل جيه آر (يناير 1997). " إنزيم 11 بيتا-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز في الدماغ: منظم جديد لعمل الجلوكوكورتيكويد؟". فرونت نيوروإندوكرينول . 18 (1): 49-99 . doi : 10.1006/frne.1996.0143 . PMID 9000459. S2CID 46477930 .  
  6. ↑ أناغنوستيس ب، أثيروس ف.ج، تزيومالوس ك، كاراغيانيس أ، ميخائيليديس د.ب (2009). "مراجعة سريرية: الدور المرضي للكورتيزول في متلازمة التمثيل الغذائي: فرضية" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 94 (8): 2692-2701 . doi : 10.1210/jc.2009-0370 . PMID 19470627 . 
  7. 1 2 ليندسي، كايتلين. "كايتلين ليندسي: الرسوم التوضيحية الطبية والعلمية" . kaitlinlindsay.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22-04-2019.
  8. ↑ هيوز، كاثرين أ؛ ويبستر، سكوت ب؛ ووكر، برايان ر (25 مارس 2008). "مثبطات إنزيم 11-بيتا-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز من النوع الأول (11β-HSD1) في داء السكري من النوع الثاني والسمنة". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 17 (4): 481-496 . doi : 10.1517/13543784.17.4.481 . ISSN 1354-3784 . PMID 18363514. S2CID 72573025 .   
  9. ↑ "جين HSD11B2" . www.greencards.org .
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 سيبر-روكشتول، ناديا س.؛ زيني، إريك؛ أوستو، ميلاني؛ فرانشيني، ماركو؛ بوريتي، فيليسيتاس س.؛ ميلي، مارينا ل.؛ سيغريست، بريجيت؛ لوتز، توماس أ.؛ رويش، كلوديا إي. (نوفمبر 2010). "تأثير فرط شحميات الدم على إنزيم 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز، ومستقبلات الجلوكوكورتيكويد، وتعبير اللبتين في الأنسجة الحساسة للأنسولين لدى القطط" (ملف PDF) . علم الغدد الصماء للحيوانات الأليفة . 39 (4): 222-230 . doi : 10.1016/j.domaniend.2010.06.003 . ISSN 0739-7240 . PMID 20688460 . أُرشف من النسخة الأصلية (PDF) بتاريخ 19 يوليو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 ديسمبر 2019 .  
  11. ↑ سيكالا، ماريا فيرينا؛ مانتيرو، فرانكو (2010). "ارتفاع ضغط الدم في متلازمة كوشينغ: من التسبب في المرض إلى العلاج" . علم الغدد العصبية . 92 (ملحق 1): 44-49 . doi : 10.1159/000314315 . ISSN 0028-3835 . PMID 20829617 .  
  12. ↑ فولر، بيتر جيه؛ يونغ ، موراغ جيه (1 ديسمبر 2005). "آليات عمل الهرمونات المعدنية القشرية" . ارتفاع ضغط الدم . 46 (6): 1227-1235 . CiteSeerX 10.1.1.319.6620 . doi : 10.1161/01.HYP.0000193502.77417.17 . PMID 16286565. S2CID 14749847 .   
  13. 1 2 3 4 5 6 7 8 تشيركاسوفا، أو. بي.؛ سيلياتيتسكايا، في. جي.؛ بالتشيكوفا، إن. إيه.؛ كوزنتسوفا، إن. في. (29-11-2014). "نشاط إنزيم 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز في الغدد الكظرية والكبد والكلى لدى الفئران المصابة بداء السكري التجريبي". مجلة علم الأحياء التجريبي والطب . 158 (2): 185-187 . doi : 10.1007/s10517-014-2718-3 . ISSN 0007-4888 . PMID 25430643. S2CID 24224772 .   
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ويروول، كايتلين س.؛ هولمز، ميغان س.؛ سيكل، جوناثان ر. (أغسطس 2011). "إنزيمات 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز والدماغ: من الصفر إلى القمة، عقد من التقدم" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد العصبية . 32 (3): 265-286 . doi : 10.1016/j.yfrne.2010.12.001 . ISSN 0091-3022 . PMC 3149101. PMID 21144857 .   
  15. ١ ٢ ٣ ٤ روجرز، سامانثا ل.؛ هيوز، بيفرلي أ.؛ جونز، كريستوفر أ.؛ فريدمان، لورين؛ سمارت، كاثرين؛ تايلور، نورمان؛ ستيوارت، بول م.؛ شاكلتون، سيدريك هـ. ل.؛ كرون، نيلز ب. (مايو ٢٠١٤). "انخفاض نشاط إنزيم ١١β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز من النوع ٢ مرتبط بانخفاض الوزن وزيادة الوزن خلال السنة الأولى من العمر" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . ٩٩ (٥): E٨٢١– E٨٣١. doi : 10.1210/jc.2013-3254 . hdl : 2299/14902 . ISSN 0021-972X . PMID 24517145 .