كيناز مستقبلات البروتين G المقترن 2

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم كيناز مستقبلات البروتين G المقترن 2 (GRK2) هو إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين ADRBK1 . [ 5 ] كان يُطلق على GRK2 في البداية اسم كيناز مستقبلات بيتا الأدرينالية (βARK أو βARK1)، وهو عضو في عائلة كينازات مستقبلات البروتين G المقترنة، وهي من عائلة كينازات بروتين سيرين/ثريونين، وتُعدّ الأكثر تشابهًا مع GRK3 (βARK2). [ 6 ]

الوظائف

تقوم كينازات مستقبلات البروتين G المقترنة بفسفرة مستقبلات البروتين G المقترنة المنشطة، مما يعزز ارتباط بروتين الأريستين بالمستقبل. يمنع ارتباط الأريستين بالمستقبل النشط المفسفر تحفيز بروتينات نقل الإشارة غير المتجانسة ثلاثية الوحدات ، مما يعيق إشاراتها الخلوية ويؤدي إلى فقدان حساسية المستقبل. كما يوجه ارتباط الأريستين المستقبلات إلى مسارات استدخال خلوية محددة ، مما يزيلها من سطح الخلية ويمنع تنشيطها الإضافي. ويتيح ارتباط الأريستين أيضًا إشارات المستقبل عبر بروتينات الأريستين الشريكة. وبالتالي، يعمل نظام GRK/الأريستين كمفتاح إشارات معقد لمستقبلات البروتين G المقترنة. [ 7 ]

يقوم كل من GRK2 وGRK3، وهما من نفس العائلة، بفسفرة المستقبلات في مواقع تحفز إزالة حساسية المستقبلات، واستدخالها، ونقلها عبر الأريستين، بدلاً من الإشارات التي يتوسطها الأريستين (على عكس GRK5 و GRK6 اللذين لهما تأثير معاكس). [ 8 ] [ 9 ] يُعد هذا الاختلاف أحد أسس التنشيط الدوائي المتحيز (المعروف أيضًا بالانتقائية الوظيفية )، حيث قد يؤدي ارتباط دواء ما بمستقبل معين إلى توجيه إشارات هذا المستقبل نحو مجموعة فرعية محددة من التأثيرات التي يحفزها. [ 10 ] [ 11 ]

يُعبَّر عن GRK2 على نطاق واسع في الأنسجة، ولكن بمستويات أعلى عمومًا من GRK3 ذي الصلة. [ 12 ] تم التعرف على GRK2 في الأصل على أنه كيناز بروتيني يُفسفر مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية ، وقد دُرِسَ على نطاق واسع كمنظم لمستقبلات الأدرينالية (ومستقبلات البروتين المقترن بـ G الأخرى ) في القلب، حيث اقتُرِحَ كهدف دوائي لعلاج قصور القلب . [ 13 ] [ 14 ] تشمل استراتيجيات تثبيط GRK2 استخدام جزيئات صغيرة (بما في ذلك باروكسيتين ومركب 101) واستخدام أساليب العلاج الجيني التي تستخدم المجالات التنظيمية لـ GRK2 (وخاصةً الإفراط في التعبير عن مجال التماثل البليكتريني الطرفي الكربوكسيلي (PH) الذي يرتبط بمركب الوحدة الفرعية بيتا غاما من البروتين G ويُثبِّط تنشيط GRK2 (يُطلق عليه غالبًا " βARKct ")، أو مجرد ببتيد من مجال PH هذا). [ 15 ] [ 13 ]

يمكن لـ GRK2 وGRK3 المرتبط به التفاعل مع وحدات البروتين G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات الناتجة عن تنشيط مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR)، وذلك لتنشيطها وتنظيم مسارات إشارات البروتين G. يشترك GRK2 وGRK3 في نطاق تشابه بليكترين (PH) في الطرف الكربوكسيلي، والذي يرتبط بوحدات βγ من البروتين G. ويؤدي تنشيط مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR) لبروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات إلى تحرير هذا المركب βγ الحر الذي يرتبط بـ GRK2/3 لاستقطاب هذه الكينازات إلى غشاء الخلية بدقة في موقع المستقبل المنشط، مما يعزز نشاط GRK لتنظيم المستقبل المنشط. [ 16 ] [ 7 ] يرتبط نطاق تشابه RGS (RH) في الطرف الأميني لـ GRK2 وGRK3 بوحدات البروتين G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات من عائلة Gq لتقليل إشارات Gq عن طريق عزل بروتينات G النشطة بعيدًا عن بروتيناتها المؤثرة مثل فوسفوليباز C-بيتا. لكن نطاقات RH الخاصة بـ GRK2 و GRK3 غير قادرة على العمل كبروتينات منشطة لـ GTPase (كما تفعل بروتينات RGS التقليدية ) لإيقاف إشارات بروتين G. [ 17 ]

التفاعلات

وقد ثبت أن GRK2 يتفاعل مع العديد من الشركاء البروتينيين، [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] بما في ذلك:

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000173020 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000024858 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ بينوفيتش جيه إل، دي بلاسي إيه، ستون دبليو سي، كارون إم جي، ليفكوفيتز آر جيه (1989). "كيناز مستقبلات بيتا الأدرينالية: البنية الأولية تحدد عائلة جينية متعددة". مجلة ساينس . 246 (4927): 235-240 . Bibcode : 1989Sci...246..235B . doi : 10.1126/science.2552582 . PMID 2552582 . 
  6. ↑ بينوفيتش جيه إل، أونوراتو جيه جيه، أريزا جيه إل، وآخرون (1991). "استنساخ وتعبير وتحديد الموقع الكروموسومي لكيناز مستقبلات بيتا الأدرينالية 2. عضو جديد في عائلة كيناز المستقبلات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 266 (23): 14939-14946 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)98568-6 . PMID 1869533 .  
  7. 1 2 غوريفيتش ف.ف، غوريفيتش إ.ف (2019). "تنظيم إشارات مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج : دور كينازات مستقبلات البروتين ج والأريستين" . فرونت فارماكول . 10 125. doi : 10.3389/fphar.2019.00125 . PMC 6389790. PMID 30837883 .  
  8. ↑ كيم جيه، آهن إس، رين إكس آر، ويلين إي جيه، رايتر إي، وي إتش، ليفكوفيتز آر جيه (2005). "التضاد الوظيفي لكينازات مستقبلات البروتين جي المقترنة المختلفة لإشارات مستقبلات أنجيوتنسين II بوساطة بيتا-أريستين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (5): 1442-1447 . Bibcode : 2005PNAS..102.1442K . doi : 10.1073 / pnas.0409532102 . PMC 547874. PMID 15671181 .  
  9. ↑ رين إكس آر، رايتر إي، آهن إس، كيم جيه، تشين دبليو، ليفكوفيتز آر جيه (2005). "تتحكم كينازات مستقبلات البروتين جي المختلفة في إشارات مستقبل الفازوبريسين V2 بوساطة البروتين جي وبيتا-أريستين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (5): 1448-1453 . Bibcode : 2005PNAS..102.1448R . doi : 10.1073/pnas.0409534102 . PMC 547876. PMID 15671180 .  
  10. ↑ زيدار، د. أ.، فيولين، ج. د.، ويلين، إ. ج.، ليفكوفيتز، ر. ج. (2009). " الارتباط الانتقائي لكينازات مستقبلات البروتين ج المقترنة (GRKs) يُشفّر وظائف متميزة للروابط المتحيزة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (24): 9649-9654 . Bibcode : 2009PNAS..106.9649Z . doi : 10.1073/pnas.0904361106 . PMC 2689814. PMID 19497875 .  
  11. ↑ تشوي م، ستاوس د.ب، وينغلر ل.م، آهن س، باني ب، كابيل و.د، ليفكوفيتز ر.ج (2018). "كينازات مستقبلات البروتين ج المقترنة (GRKs) تُنسق التنشيط الانتقائي لمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية" . ساينس سيجنال . 11 (544) eaar7084. doi : 10.1126/scisignal.aar7084 . PMID 30131371 . 
  12. ↑ أريزا جيه إل، داوسون تي إم، سيمرلي آر بي، مارتن إل جيه، كارون إم جي، سنايدر إس إتش، ليفكوفيتز آر جيه (1992). " تنتشر كينازات مستقبلات البروتين جي المقترنة بيتا ARK1 وبيتا ARK2 على نطاق واسع في المشابك العصبية في دماغ الفئران" . مجلة علم الأعصاب . 12 (10): 4045-4055 . doi : 10.1523/jneurosci.12-10-04045.1992 . PMC 6575981. PMID 1403099 .  
  13. 1 2 Lieu M, Koch WJ (2019). "GRK2 وGRK5 كأهداف علاجية ودورهما في تضخم عضلة القلب غير المتكيف والمرضي". Expert Opin Ther Targets . 23 (3): 201–214 . doi : 10.1080/14728222.2019.1575363 . PMID 30701991. S2CID 73413583 .  
  14. ↑ مورغا سي، أركونيس إيه سي، كروسيس-ساندي إم، بريونيس إيه إم، سالايسيس إم، مايور إف جونيور (2019). " كيناز مستقبلات البروتين جي المقترن 2 (GRK2) كهدف علاجي محتمل في أمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض الأيضية" . فرونت فارماكول . 10 112. doi : 10.3389/fphar.2019.00112 . PMC 6390810. PMID 30837878 .  
  15. ↑ ثال دي إم، هومان كيه تي، تشين جيه، وو إي كيه، هينكل بي إم، هوانغ زد إم، تشوبرون جيه كيه، سونغ جيه، غاو إي، تشيونغ جيه واي، سكلار إل إيه، كوخ دبليو جيه، تيسمر جيه جيه (2012). " الباروكسيتين مثبط مباشر لكيناز مستقبلات البروتين جي المقترن 2 ويزيد من انقباض عضلة القلب" . مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 7 (11): 1830-1839 . doi : 10.1021/cb3003013 . PMC 3500392. PMID 22882301 .  
  16. ^ ريباس سي، بينيلا بي، مورجا سي، سالسيدو أ، جارسيا هوز سي، جورادو بويو إم، أيمريش الأول، مايور إف جونيور (2007). "تفاعل مستقبلات كيناز (GRK) المقترنة بالبروتين: دور GRKs في تنظيم GPCR والإشارات" . بيوكيم بيوفيس اكتا . 1768 (4): 913–922 . دوى : 10.1016/j.bbamem.2006.09.019 . بميد 17084806 . 
  17. 1 2 تيسمير في إم، كاوانو تي، شانكارانارايانان إيه، كوزاسا تي، تيسمر جي جي (2005). "لقطة من بروتينات G المنشطة في الغشاء: مجمع Galphaq-GRK2-Gbetagamma". علوم . 310 (5754): 1686–1690 . بيب كود : 2005Sci...310.1686T . دوى : 10.1126/science.1118890 . بميد 16339447 . S2CID 11996453 .  
  18. ↑ هولمان جيه، تراينهام سي جيه، كولمان آر سي، كوخ دبليو جيه (2016). "التفاعل المتنامي لبروتينات كيناز مستقبلات البروتين G: آثاره في أمراض القلب والأوعية الدموية وإمكانية تطوير علاجات له" . مجلة أبحاث علم الأدوية . 110 : 52-64 . doi : 10.1016/j.phrs.2016.05.008 . PMC 4914454. PMID 27180008 .  
  19. ↑ إيفرون تي، دايجل تي إل، كارون إم جي (مارس 2012). "GRK2: أدوار متعددة تتجاوز إزالة حساسية مستقبلات البروتين G المقترنة" . تريندز فارماكول. ساينس . 33 (3): 154-164 . doi : 10.1016/j.tips.2011.12.003 . PMC 3294176. PMID 22277298 .  .
  20. ↑ بينيلا ب، مورغا س، ريباس س، لافارغا ف، مايور ف جونيور (2010). "يكشف التفاعل المعقد لكيناز مستقبلات البروتين G المقترن 2 (GRK2) عن أهداف فيزيولوجية مرضية جديدة" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 160 (4): 821-832 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00727.x . PMC 2935989. PMID 20590581 .  
  21. ↑ رافيه أ، كوبر أ، غاي-ديفيد ل، روفيني إي (نوفمبر 2010). "التحكم السريع غير الإنزيمي في وظيفة قناة GIRK بواسطة كيناز مستقبلات مقترنة ببروتين G" . الخلية . 143 (5): 750-760 . doi : 10.1016/j.cell.2010.10.018 . PMID 21111235 . 
  22. ↑ داي، بي دبليو، كارمان، سي في، ستيرن-مار، آر، بينوفيتش، جيه إل، ويديغارتنر، بي بي (أغسطس 2003). "التفاعل التفاضلي لـ GRK2 مع أفراد عائلة Gαq". الكيمياء الحيوية . 42 (30): 9176-9184 . doi : 10.1021/bi034442+ . PMID 12885252 . 
  23. ↑ بريمونت آر تي، كلاينغ إيه، فيتالي إن، بيري إس جيه، ليفكوفيتز آر جيه (يوليو 2000). "عائلة GIT من البروتينات المنشطة لإنزيم GTPase لعامل ADP-ribosylation. التنوع الوظيفي لـ GIT2 من خلال التضفير البديل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (29): 22373-22380 . doi : 10.1074/jbc.275.29.22373 . PMID 10896954 . 
  24. ↑ بريمونت آر تي، كلاينغ إيه، فيتالي إن، فريمان جيه إل، بيتشير جيه إيه، باتون دبليو إيه، موس جيه، فوغان إم، ليفكوفيتز آر جيه (نوفمبر 1998). "تنظيم مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية بواسطة GIT1، وهو بروتين مُنشِّط لإنزيم GTPase مرتبط بعامل ADP ريبوزيلَة مرتبط بكيناز مستقبلات البروتين G" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 ( 24): 14082-14087 . Bibcode : 1998PNAS...9514082P . doi : 10.1073/pnas.95.24.14082 . PMC 24330. PMID 9826657 .  
  25. وان كيه إف، سامبي بي إس، تيت آر، ووترز سي، باين إن جيه (مايو 2003). "تعمل الوحدة الفرعية غاما المثبطة لفوسفودايستراز cGMP الشبكي من النوع 6 على ربط c-Src وكيناز مستقبلات البروتين G المقترن 2 في وحدة إشارات تنظم كيناز البروتين المنشط بالميتوجين p42/p44 بواسطة عامل نمو البشرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (20): 18658-18663 . doi : 10.1074/jbc.M212103200 . PMID 12624098 . 
  26. ↑ يانغ إكس إل، تشانغ واي إل، لاي زد إس، شينغ إف واي، ليو واي إتش (أبريل 2003). " يرتبط نطاق التماثل البليكتريني لكيناز مستقبلات البروتين جي المقترن-2 بـ PKC ويؤثر على نشاط كيناز PKC" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 9 (4): 800-803 . doi : 10.3748/wjg.v9.i4.800 . PMC 4611453. PMID 12679936 .