بروتين جي

بروتينات G ، المعروفة أيضًا باسم البروتينات الرابطة للنيوكليوتيدات الغوانينية ، هي عائلة من البروتينات التي تعمل كمفاتيح جزيئية داخل الخلايا، وتشارك في نقل الإشارات من مجموعة متنوعة من المحفزات الخارجية إلى داخل الخلية . يتم تنظيم نشاطها بواسطة عوامل تتحكم في قدرتها على الارتباط بثلاثي فوسفات الغوانوزين (GTP) وتحليله إلى ثنائي فوسفات الغوانوزين (GDP). عندما ترتبط بـ GTP، تكون في حالة "تشغيل"، وعندما ترتبط بـ GDP، تكون في حالة "إيقاف". تنتمي بروتينات G إلى مجموعة أكبر من الإنزيمات تسمى GTPases .

توجد فئتان من بروتينات G. تعمل الأولى كبروتينات G صغيرة أحادية الوحدة ، بينما تعمل الثانية كمعقدات بروتينية G غير متجانسة ثلاثية الوحدات . تتكون الفئة الأخيرة من المعقدات من وحدات فرعية ألفا (Gα ₎ وبيتا ( Gβ ₎ وجاما ( Gγ ₎ . [ ^{1 ] بالإضافة} إلى ذلك، يمكن للوحدتين الفرعيتين بيتا وجاما تكوين معقد ثنائي مستقر يُشار إليه باسم معقد بيتا-جاما . ^{[ 2 ]}

تُفعَّل بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات الموجودة داخل الخلية بواسطة مستقبلات مقترنة ببروتين G (GPCRs) تمتد عبر غشاء الخلية . ^{[ 3 ]} ترتبط جزيئات الإشارة بنطاق من مستقبل GPCR الموجود خارج الخلية، ثم يقوم نطاق GPCR داخل الخلية بدوره بتنشيط بروتين G معين. وقد تبين أن بعض مستقبلات GPCR النشطة تكون "مقترنة مسبقًا" ببروتينات G، بينما يُعتقد في حالات أخرى أن آلية اقتران تصادمي تحدث. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} يُحفز بروتين G سلسلة من أحداث الإشارة اللاحقة التي تؤدي في النهاية إلى تغيير في وظيفة الخلية. تعمل مستقبلات G المقترنة ببروتين G وبروتينات G معًا لنقل الإشارات من العديد من الهرمونات والنواقل العصبية وعوامل الإشارة الأخرى. ^{[ 7 ]} تنظم بروتينات G الإنزيمات الأيضية ، وقنوات الأيونات ، وبروتينات النقل ، وأجزاء أخرى من آلية الخلية، وتتحكم في النسخ ، والحركة ، والتقلص ، والإفراز ، والتي بدورها تنظم وظائف جهازية متنوعة مثل التطور الجنيني ، والتعلم والذاكرة، والتوازن الداخلي . ^{[ 8 ]}

اكتُشفت بروتينات G عام 1980 عندما درس ألفريد ج. جيلمان ومارتن رودبيل تحفيز الخلايا بواسطة الأدرينالين . ووجدا أنه عندما يرتبط الأدرينالين بمستقبل، فإن هذا المستقبل لا يُحفز الإنزيمات (داخل الخلية) بشكل مباشر. بدلاً من ذلك، يُحفز المستقبل بروتين G، الذي بدوره يُحفز إنزيمًا. ومن الأمثلة على ذلك إنزيم أدينيلات سيكلاز ، الذي يُنتج الرسول الثانوي أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP ). ^{[ 9 ]} وقد فازا بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1994 تقديرًا لهذا الاكتشاف . ^{[ 10 ]}

مُنحت جوائز نوبل للعديد من جوانب الإشارات التي تقوم بها بروتينات G ومستقبلات GPCR. وتشمل هذه الجوانب مضادات المستقبلات ، والنواقل العصبية ، وإعادة امتصاص النواقل العصبية ، ومستقبلات البروتين G المقترنة ، وبروتينات G، والرسل الثانويين ، والإنزيمات التي تحفز فسفرة البروتين استجابةً لـ cAMP ، والعمليات الأيضية اللاحقة مثل تحلل الجليكوجين .

ومن الأمثلة البارزة (بحسب الترتيب الزمني لمنح الجائزة):

• مُنحت جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1947 لكارل كوري ، وجيرتي كوري، وبرناردو هوساي ، لاكتشافهم كيفية تحلل الجليكوجين إلى جلوكوز وإعادة تصنيعه في الجسم، لاستخدامه كمخزن ومصدر للطاقة. ويُحفز تحلل الجليكوجين بواسطة العديد من الهرمونات والنواقل العصبية، بما في ذلك الأدرينالين .
• جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1970 ليوليوس أكسلرود وبرنارد كاتز وأولف فون أويلر لعملهم على إطلاق وإعادة امتصاص الناقلات العصبية .
• حصل إيرل ساذرلاند على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1971 لاكتشافه الدور الرئيسي لإنزيم أدينيلات سيكلاز ، الذي ينتج الرسول الثاني AMP الحلقي . ^{[ 9 ]}
• جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1988 لجورج هـ. هيتشينغز والسير جيمس بلاك وجيرترود إليون "لاكتشافاتهم لمبادئ مهمة للعلاج الدوائي" التي تستهدف مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج.
• مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1992 لإدوين جي. كريبس وإدموند إتش. فيشر لوصفهما لكيفية عمل الفسفرة العكسية كمفتاح لتنشيط البروتينات ، ولتنظيم العمليات الخلوية المختلفة بما في ذلك تحلل الجليكوجين . ^{[ 11 ]}
• مُنحت جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1994 لألفريد جي. جيلمان ومارتن رودبيل لاكتشافهما "بروتينات جي ودور هذه البروتينات في نقل الإشارات في الخلايا". ^{[ 12 ]}
• جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2000 لإريك كاندل وأرفيد كارلسون وبول جرينجارد ، لأبحاثهم حول الناقلات العصبية مثل الدوبامين ، والتي تعمل عبر مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج.
• جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2004 لريتشارد أكسل وليندا ب. باك لعملهما على مستقبلات الشم المقترنة ببروتين G. ^{[ 13 ]}
• مُنحت جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2012 لبريان كوبيلكا وروبرت ليفكوفيتز لعملهما على وظيفة مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج. ^{[ 14 ]}

تُعدّ بروتينات G جزيئاتٍ مهمةً لنقل الإشارات في الخلايا. "يُساهم خلل مسارات إشارات مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR) في العديد من الأمراض، مثل داء السكري ، والعمى، والحساسية، والاكتئاب، واضطرابات القلب والأوعية الدموية، وأنواعٍ مُعينةٍ من السرطان . ويُقدّر أن حوالي 30% من الأهداف الخلوية للأدوية الحديثة هي مستقبلات GPCR." ^{[ 15 ]} يحتوي الجينوم البشري على ما يقارب 800 ^{[ 16 ]} مستقبل بروتين G مقترن ، والتي تستشعر فوتونات الضوء، والهرمونات، وعوامل النمو، والأدوية، وغيرها من الروابط الداخلية . ولا تزال وظائف حوالي 150 من مستقبلات GPCR الموجودة في الجينوم البشري غير معروفة.

بينما يتم تنشيط بروتينات G بواسطة مستقبلات مقترنة ببروتين G ، يتم تعطيلها بواسطة بروتينات RGS (منظم إشارات بروتين G). تحفز المستقبلات ارتباط GTP (مما يؤدي إلى تنشيط بروتين G). بينما تحفز بروتينات RGS تحلل GTP (مما يؤدي إلى إنتاج GDP، وبالتالي تعطيل بروتين G).

تستخدم جميع حقيقيات النوى بروتينات G للإشارات الخلوية، وقد طورت تنوعًا كبيرًا من بروتينات G. على سبيل المثال، يشفر البشر 18 بروتينًا مختلفًا من بروتينات Gα _، و5 بروتينات من بروتينات _Gβ ، و12 بروتينًا من بروتينات _Gγ . ^{[ 17 ]}

يشير مصطلح بروتين G إلى عائلتين متميزتين من البروتينات. بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات ، والتي تُعرف أحيانًا باسم بروتينات G "الكبيرة"، تُفعَّل بواسطة مستقبلات مقترنة ببروتين G ، وتتكون من وحدات فرعية ألفا (α) وبيتا (β) وجاما (γ) . أما بروتينات G "الصغيرة" (20-25 كيلو دالتون) فتنتمي إلى عائلة Ras الفائقة من بروتينات GTPases الصغيرة . هذه البروتينات متماثلة مع الوحدة الفرعية ألفا (α) الموجودة في البروتينات غير المتجانسة ثلاثية الوحدات، ولكنها في الواقع أحادية الوحدة، أي تتكون من وحدة واحدة فقط. ومع ذلك، ومثل نظيراتها الأكبر حجمًا، فإنها ترتبط أيضًا بـ GTP وGDP وتشارك في نقل الإشارات .

الآلية

ترتبط بروتينات G المنشطة بالمستقبلات بالسطح الداخلي لغشاء الخلية . وهي تتكون من الوحدة الفرعية Gα _{والوحدة الفرعية Gβγ} المرتبطة بها ارتباطًا وثيقًا . توجد أربع عائلات رئيسية من الوحدات الفرعية Gα _: Gαs ₍ المحفزة لـ Gαs)، وGαi ₍ المثبطة لـ Gαs)، وGαq _/11 ، وGα12 _/13 . ^{[ 20 ] [ 21 ]} تختلف هذه الوحدات في سلوكها عند التعرف على جزيء المؤثر، ولكنها تشترك في آلية تنشيط مماثلة.

التفعيل

عندما يُفعّل الليجاند مستقبل البروتين المقترن بـ G ، فإنه يُحدث تغييرًا في بنيته، مما يسمح له بالعمل كعامل تبادل نيوكليوتيدات الجوانين (GEF) الذي يستبدل GDP بـ GTP. يرتبط GTP (أو GDP) بالوحدة الفرعية Gα _في التصور التقليدي لتفعيل مستقبلات البروتين المقترن بـ G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات. يُحفز هذا التبادل انفصال الوحدة الفرعية Gα ₍ المرتبطة بـ GTP) عن ثنائي الوحدات Gβγ _وعن المستقبل ككل. مع ذلك، بدأت النماذج التي تُشير إلى إعادة ترتيب جزيئي، وإعادة تنظيم، وتكوين معقدات مسبقة لجزيئات التأثير تحظى بالقبول. ^{[ 4 ] [ 22 ] [ 23 ]} يمكن لكل من Gα _- GTP وGβγ _بعد ذلك تفعيل مسارات إشارات مختلفة (أو مسارات الرسائل الثانوية ) وبروتينات التأثير، بينما يكون المستقبل قادرًا على تفعيل بروتين G التالي. ^{[ 24 ]}

إنهاء الخدمة

ستقوم الوحدة الفرعية Gα في النهاية _بتحليل جزيء GTP المرتبط بها إلى GDP بواسطة نشاطها الإنزيمي الذاتي ، مما يسمح لها بالارتباط مجددًا بالوحدة الفرعية Gβγ _وبدء دورة جديدة. تعمل مجموعة من البروتينات تُسمى منظمات إشارات بروتين G (RGSs)، كبروتينات مُنشِّطة لإنزيم GTPase (GAPs)، وهي خاصة بالوحدات الفرعية Gα _. تُسرِّع هذه البروتينات عملية تحلل GTP إلى GDP، وبالتالي تُنهي الإشارة المُحوَّلة. في بعض الحالات، قد يمتلك المُؤثِّر نفسه نشاط GAP ذاتيًا، مما يُساعد على تعطيل المسار. ينطبق هذا على فوسفوليباز C- بيتا، الذي يمتلك نشاط GAP ضمن منطقته الطرفية C. يُعد هذا شكلًا بديلًا لتنظيم الوحدة الفرعية Gα _{. لا تحتوي بروتينات GAPs} هذه على بقايا تحفيزية (تسلسلات أحماض أمينية مُحدَّدة) لتنشيط بروتين Gα _. بل تعمل بدلًا من ذلك عن طريق خفض طاقة التنشيط اللازمة لحدوث التفاعل. ^{[ 25 ]}

آليات محددة

G _αs

ينشط البروتين _Gαs المسار المعتمد على cAMP عن طريق تحفيز إنتاج الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي (cAMP) من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ( ATP ). ويتحقق ذلك من خلال التحفيز المباشر لإنزيم أدينيلات سيكلاز المرتبط بالغشاء. بعد ذلك، يعمل cAMP كناقل ثانٍ يتفاعل مع بروتين كيناز A (PKA) وينشطه. يستطيع PKA فسفرة العديد من الأهداف اللاحقة.

يُستخدم المسار المعتمد على cAMP كمسار لنقل الإشارة للعديد من الهرمونات، بما في ذلك:

• ADH – يعزز احتباس الماء في الكلى (يتم إنتاجه بواسطة الخلايا العصبية الإفرازية الكبيرة في الفص الخلفي للغدة النخامية )
• هرمون إطلاق هرمون النمو (GHRH) - يحفز تخليق وإطلاق هرمون النمو ( الخلايا الجسدية في الغدة النخامية الأمامية )
• GHIH – يثبط تخليق وإطلاق هرمون النمو (الخلايا الجسدية في الغدة النخامية الأمامية)
• CRH – يحفز تخليق وإطلاق ACTH (الغدة النخامية الأمامية)
• ACTH – يحفز تخليق وإطلاق الكورتيزول ( المنطقة الحزمية من قشرة الغدة الكظرية في الغدد الكظرية)
• هرمون TSH – يحفز تخليق وإطلاق غالبية هرمون T4 (الغدة الدرقية)
• يحفز هرمون LH نضوج الجريبات والإباضة لدى النساء؛ أو إنتاج هرمون التستوستيرون وتكوين الحيوانات المنوية لدى الرجال
• يحفز هرمون FSH نمو الجريبات عند النساء، أو تكوين الحيوانات المنوية عند الرجال.
• هرمون الغدة الدرقية (PTH) - يزيد من مستويات الكالسيوم في الدم . ويتم ذلك عبر مستقبل هرمون الغدة الدرقية 1 (PTH1) في الكلى والعظام، أو عبر مستقبل هرمون الغدة الدرقية 2 (PTH2) في الجهاز العصبي المركزي والدماغ، بالإضافة إلى العظام والكلى.
• الكالسيتونين – يقلل من مستويات الكالسيوم في الدم (عن طريق مستقبلات الكالسيتونين في الأمعاء والعظام والكلى والدماغ)
• الجلوكاجون – يحفز تحلل الجليكوجين في الكبد
• هرمون hCG – يعزز التمايز الخلوي، ويحتمل أن يكون له دور في موت الخلايا المبرمج . ^{[ 26 ]}
• الأدرينالين – يُفرز من لب الكظر أثناء الصيام، عندما يكون الجسم تحت ضغط أيضي. وهو يحفز تحلل الجليكوجين ، بالإضافة إلى تأثيرات الجلوكاجون .

G _αi

_{يثبط البروتين} Gαi إنتاج cAMP من ATP، مثل السوماتوستاتين والبروستاجلاندينات.

G _αq/11

يحفز البروتين Gαq _/11 إنزيم فوسفوليباز C بيتا المرتبط بالغشاء، والذي بدوره يحلل فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات (PIP2 ₎ إلى جزيئين ثانويين، هما إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (IP3 ₎ وثنائي أسيل جليسرول (DAG). يحفز IP3 _إطلاق الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية . ينشط DAG بروتين كيناز C. يُستخدم مسار فوسفوليبيد الإينوزيتول كمسار لنقل الإشارات للعديد من الهرمونات، بما في ذلك:

• الأدرينالين
• يحفز هرمون ADH ( فازوبريسين /AVP) تخليق وإطلاق الجلوكوكورتيكويدات ( المنطقة الحزمية من قشرة الغدة الكظرية )؛ ويحفز تضيق الأوعية الدموية (خلايا V1 من الغدة النخامية الخلفية ).
• TRH – يحفز تخليق وإفراز هرمون TSH ( الغدة النخامية الأمامية )
• هرمون TSH – يحفز تخليق وإطلاق كمية صغيرة من هرمون T4 ( الغدة الدرقية )
• الأنجيوتنسين الثاني – يحفز تخليق وإطلاق الألدوستيرون ( المنطقة الكبيبية من قشرة الغدة الكظرية في الكلى)
• GnRH – يحفز تخليق وإطلاق FSH و LH (الغدة النخامية الأمامية)

G _α12/13

• تشارك بروتينات Gα12 _/13 في إشارات بروتينات GTPase التابعة لعائلة Rho (انظر عائلة Rho من بروتينات GTPase ). ويتم ذلك من خلال عائلة RhoGEF الفائقة التي تشمل نطاق RhoGEF في بنية هذه البروتينات. وتشارك هذه البروتينات في التحكم في إعادة تشكيل الهيكل الخلوي، وبالتالي في تنظيم هجرة الخلايا.

G _β ، G _γ

• قد تمتلك معقدات G βγ _{أحيانًا} وظائف نشطة أيضًا. ومن الأمثلة على ذلك اقترانها بقنوات البوتاسيوم المقومة للداخل والمرتبطة ببروتين G وتنشيطها .

لكي ترتبط العديد من البروتينات G والبروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP بالغشاء البلازمي، يتم تعديلها بالدهون ^{[ 27 ]} ، أي يتم تعديلها تساهميًا بامتدادات دهنية. وقد تكون هذه الامتدادات من نوع الميريستويل أو البالميتويل أو البرينيل .

• البروتينات الرابطة لـ GTP في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب