بروتين كيناز

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

مخطط عام لوظيفة بروتين كيناز

إن كيناز البروتين هو كيناز يُعدِّل البروتينات الأخرى بشكل انتقائي عن طريق إضافة مجموعات الفوسفات إليها بروابط تساهمية ( الفسفرة )، على عكس الكينازات التي تُعدِّل الدهون أو الكربوهيدرات أو جزيئات أخرى. عادةً ما تُؤدي الفسفرة إلى تغيير وظيفي في البروتين المستهدف ( الركيزة ) من خلال تغيير نشاط الإنزيم أو موقعه الخلوي أو ارتباطه ببروتينات أخرى. يحتوي الجينوم البشري على حوالي 500 جين لكيناز البروتين، وهي تُشكِّل حوالي 2% من جميع الجينات البشرية. [ 1 ] يوجد نوعان رئيسيان من كيناز البروتين. الغالبية العظمى هي كينازات السيرين/الثريونين ، التي تُفسفر مجموعات الهيدروكسيل في السيرين والثريونين في أهدافها. أما معظم الأنواع الأخرى فهي كينازات التيروسين ، على الرغم من وجود أنواع إضافية. [ 2 ] توجد كينازات البروتين أيضًا في البكتيريا والنباتات . قد يتم تعديل ما يصل إلى 30٪ من جميع البروتينات البشرية بواسطة نشاط الكيناز، ومن المعروف أن الكينازات تنظم غالبية المسارات الخلوية، وخاصة تلك المشاركة في نقل الإشارات .

النشاط الكيميائي

أعلاه نموذج كروي وعصوي لجزيء الفوسفات غير العضوي ( HPO₄²⁻ ). ترميز الألوان: الفوسفور (برتقالي)؛ الأكسجين (أحمر)؛ الهيدروجين ( أبيض ).

تتضمن الفعالية الكيميائية لبروتين كيناز إزالة مجموعة فوسفات من جزيء ATP وربطها تساهميًا بأحد الأحماض الأمينية الثلاثة التي تحتوي على مجموعة هيدروكسيل حرة . تعمل معظم الكينازات على كل من السيرين والثريونين ، بينما تعمل أخرى على التيروسين ، ويعمل عدد منها ( كينازات ثنائية التخصص ) على الأحماض الأمينية الثلاثة جميعها. [ 3 ] كما توجد كينازات بروتينية تقوم بفسفرة أحماض أمينية أخرى، بما في ذلك كينازات الهيستيدين التي تفسفر بقايا الهيستيدين. [ 4 ]

بناء

تُعدّ كينازات البروتين حقيقية النواة إنزيمات تنتمي إلى عائلة واسعة جدًا من البروتينات التي تشترك في نواة تحفيزية محفوظة. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] وقد تم تحديد بنية أكثر من 280 كيناز بروتين بشري. [ 9 ]

توجد عدة مناطق محفوظة في النطاق التحفيزي لبروتينات الكيناز. في الطرف الأميني للنطاق التحفيزي، توجد سلسلة غنية بالجليسين من الأحماض الأمينية بالقرب من حمض أميني الليسين ، والذي ثبت أنه يشارك في ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). في الجزء المركزي من النطاق التحفيزي، يوجد حمض الأسبارتيك المحفوظ ، وهو مهم للنشاط التحفيزي للإنزيم. [ 10 ]

كينازات البروتين الخاصة بالسيرين/الثريونين

يُعد بروتين كيناز II المعتمد على الكالسيوم/الكالمودولين (CaMKII) مثالاً على بروتين كيناز خاص بالسيرين/الثريونين.

تقوم كينازات البروتين سيرين/ثريونين ( EC 2.7.11.- ) بفسفرة مجموعة الهيدروكسيل (OH) في السيرين أو الثريونين (اللذين يمتلكان سلاسل جانبية متشابهة). يمكن تنظيم نشاط هذه الكينازات البروتينية بواسطة أحداث محددة (مثل تلف الحمض النووي)، بالإضافة إلى العديد من الإشارات الكيميائية، بما في ذلك cAMP / cGMP ، وثنائي أسيل جليسرول ، و Ca2 + / كالمودولين . تُعد كينازات MAP (اختصار لـ "كينازات البروتين المنشطة بالميتوجين") من أهم مجموعات كينازات البروتين . ومن المجموعات الفرعية المهمة كينازات عائلة ERK الفرعية، التي تُنشط عادةً بواسطة إشارات تحفيز الانقسام الخلوي، وكينازات البروتين المنشطة بالإجهاد JNK وp38. على الرغم من أن كينازات MAP متخصصة في السيرين/ثريونين، إلا أنها تُنشط عن طريق الفسفرة المشتركة على بقايا السيرين/ثريونين والتيروسين. يتم تقييد نشاط كينازات MAP بواسطة عدد من فوسفاتازات البروتين، التي تزيل مجموعات الفوسفات المضافة إلى بقايا السيرين أو الثريونين المحددة في الكيناز، وهي ضرورية للحفاظ على الكيناز في هيئة نشطة. [ 11 ]

كينازات البروتين الخاصة بالتيروسين

تقوم كينازات البروتين الخاصة بالتيروسين ( EC 2.7.10.- ) بفسفرة بقايا حمض التيروسين الأميني، ومثل كينازات السيرين/الثريونين، تُستخدم في نقل الإشارات . وتعمل بشكل أساسي كمستقبلات لعوامل النمو وفي الإشارات اللاحقة لعوامل النمو. [ 12 ] ومن الأمثلة على ذلك:

مستقبلات التيروزين كيناز

تتكون هذه الكينازات من نطاقات خارج خلوية، وحلزون ألفا عابر للغشاء ، ونطاق كيناز تيروسين داخل خلوي يبرز في السيتوبلازم . وتلعب أدوارًا مهمة في تنظيم انقسام الخلايا ، وتمايزها ، وتكوينها . يُعرف أكثر من 50 كيناز تيروسين مستقبل في الثدييات. [ 14 ]

بناء

تُشكّل النطاقات خارج الخلوية الجزء الرابط للرابطة في الجزيء، وغالبًا ما تحفز هذه النطاقات على تكوين ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة . أما العنصر العابر للغشاء فهو عبارة عن حلزون ألفا واحد. ويُعدّ نطاق بروتين كيناز داخل الخلوي أو السيتوبلازمي مسؤولاً عن نشاط الكيناز (المحفوظ بدرجة عالية)، بالإضافة إلى العديد من الوظائف التنظيمية.

أنظمة

يؤدي ارتباط الليجاند إلى حدوث تفاعلين:

  1. تكوين ثنائي من اثنين من كينازات مستقبلات أحادية أو تثبيت ثنائي غير متجانس. العديد من روابط كينازات التيروسين المستقبلة متعددة التكافؤ . يمكن لبعض كينازات مستقبلات التيروسين (مثل مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية ) أن تُشكّل ثنائيات غير متجانسة مع كينازات أخرى مشابهة ولكنها ليست متطابقة من نفس العائلة الفرعية، مما يسمح باستجابة شديدة التنوع للإشارة خارج الخلوية.
  2. الفسفرة الذاتية العابرة (الفسفرة بواسطة الكيناز الآخر في ثنائي الوحدات) للكيناز.

تعمل الفسفرة الذاتية على تثبيت البنية النشطة لنطاق الكيناز. عندما تتواجد عدة أحماض أمينية مناسبة للفسفرة في نطاق الكيناز (مثل مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين)، يمكن أن يزداد نشاط الكيناز مع عدد الأحماض الأمينية المفسفرة؛ في هذه الحالة، تحول الفسفرة الأولى الكيناز من حالة "إيقاف" إلى حالة "استعداد".

تحويل الإشارة

يقوم إنزيم التيروزين كيناز النشط بفسفرة بروتينات مستهدفة محددة، والتي غالباً ما تكون إنزيمات بحد ذاتها. ومن أهم هذه البروتينات سلسلة نقل الإشارة لبروتين راس .

كينازات التيروزين المرتبطة بالمستقبلات

تُعرف كينازات التيروسين التي يتم استقطابها إلى المستقبل بعد ارتباط الهرمون بها باسم كينازات التيروسين المرتبطة بالمستقبل، وتشارك في عدد من مسارات الإشارات الخلوية، ولا سيما تلك المتعلقة بإشارات السيتوكينات (وأيضًا غيرها، بما في ذلك هرمون النمو ). ومن هذه الكينازات المرتبطة بالمستقبل كيناز جانوس (JAK)، الذي تتوسط بروتينات STAT العديد من تأثيراته . ( انظر مسار JAK-STAT ) .

بروتينات كيناز ثنائية التخصص

تتمتع بعض الكينازات بنشاط كيناز مزدوج التخصص ( EC 2.7.12.- ). على سبيل المثال، يُعد MEK (MAPKK)، الذي يشارك في سلسلة كيناز MAP ، كينازًا من نوع سيرين/ثريونين وكينازًا من نوع تيروسين.

إنزيمات كيناز البروتين هي إنزيمات تنظم العمليات الخلوية عن طريق تحفيز فسفرة ركائز محددة، وبالتالي تعديل مسارات الإشارات المشاركة في النمو والتمايز والتمثيل الغذائي والبقاء. ومن بين هذه الإنزيمات، تلعب عائلة RAF من كينازات البروتين سيرين/ثريونين دورًا محوريًا في سلسلة إشارات MAPK/ERK. [ 15 ] خلال أبحاث ما بعد الدكتوراه في شركة نوفارتس للأدوية، ساهم أنطون يوريف في دراسات فحصت التموضع الخلوي والتنوع الوظيفي لإنزيمات كيناز البروتين، مُظهرًا إمكانية استيراد كيناز A-RAF في الثدييات إلى الميتوكوندريا. [ 16 ] قدمت هذه الملاحظة دليلًا على أن إنزيمات كيناز البروتين قد تعمل خارج سياقات الإشارات التقليدية المرتبطة بالسيتوبلازم والغشاء، مما يوسع نطاق تأثيرها التنظيمي ليشمل عمليات الميتوكوندريا. سلطت هذه النتائج الضوء على الدور الأوسع لتجزئة كيناز البروتين في تنسيق الإشارات داخل الخلايا مع الوظائف الخاصة بالعضيات. [ 17 ]

كينازات البروتين الخاصة بالهيستيدين

تختلف كينازات الهيستيدين ( EC 2.7.13.- ) بنيويًا عن معظم كينازات البروتين الأخرى، وتوجد في الغالب في بدائيات النوى كجزء من آليات نقل الإشارة ثنائية المكونات. تُضاف مجموعة فوسفات من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) أولًا إلى بقايا الهيستيدين داخل الكيناز، ثم تُنقل لاحقًا إلى بقايا الأسبارتات في "نطاق الاستقبال" على بروتين آخر، أو أحيانًا على الكيناز نفسه. تصبح بقايا فوسفات الأسبارتيل نشطة في عملية الإشارة.

توجد كينازات الهيستيدين على نطاق واسع في بدائيات النوى، وكذلك في النباتات والفطريات وحقيقيات النوى. ترتبط عائلة كينازات نازعة هيدروجين البيروفات في الحيوانات بنيويًا بكينازات الهيستيدين، ولكنها تقوم بفسفرة بقايا السيرين، وربما لا تستخدم وسيط فوسفوهيستيدين.

المثبطات

يُعدّ فرط نشاط الكيناز سببًا شائعًا للأمراض، ولا سيما السرطان، حيث تُنظّم الكينازات العديد من الجوانب التي تتحكم في نمو الخلايا وحركتها وموتها. ويجري تطوير أدوية تُثبّط كينازات مُحدّدة لعلاج العديد من الأمراض، وبعضها قيد الاستخدام السريري حاليًا، بما في ذلك جليفيك ( إيماتينيب ) وإيريسّا ( جيفيتينيب ).

فحوصات الكيناز وتحديد خصائصها

تبدأ عملية تطوير الأدوية لمثبطات الكيناز بتحليلات الكيناز ( مؤرشفة بتاريخ 26 نوفمبر 2014 في أرشيف الإنترنت) . عادةً ما تُحدد خصائص المركبات الرائدة من حيث التخصص قبل الانتقال إلى اختبارات إضافية. تتوفر العديد من خدمات التحليل، بدءًا من التحليلات القائمة على التألق الضوئي وصولًا إلى الكشف باستخدام النظائر المشعة ، بالإضافة إلى تحليلات الارتباط التنافسي .

مراجع

  1. ↑ مانينغ جي، وايت دي بي، مارتينيز آر، هنتر تي، سودارسنام إس (2002). "مجموعة بروتينات الكيناز في الجينوم البشري". مجلة ساينس . 298 (5600): 1912-1934 . Bibcode : 2002Sci...298.1912M . doi : 10.1126/science.1075762 . PMID 12471243. S2CID 26554314 .  
  2. ↑ ألبرتس، بروس (18 نوفمبر 2014). البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة السادسة). نيويورك: جارلاند ساينس . الصفحات 819-820 . ISBN   978-0-8153-4432-2. OCLC 887605755 . 
  3. ↑ داناسيكاران ن، بريمكومار ريدي إي (سبتمبر 1998). "الإشارات بواسطة كينازات ثنائية التخصص". أونكوجين . 17 (11 مراجعة): 1447-1455 . doi : 10.1038/sj.onc.1202251 . PMID 9779990. S2CID 9299657 .  
  4. ↑ بيسانت بي جي، تان إي، أتوود بي في (مارس 2003). "كينازات الهيستيدين البروتينية في الثدييات". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية 35 (3): 297-309 . doi : 10.1016/S1357-2725(02)00257-1 . PMID 12531242 . 
  5. ↑ هانكس، إس. كيه. (2003). " التحليل الجينومي لعائلة بروتين كيناز حقيقية النواة: منظور" . علم الأحياء الجينومي . 4 (5): 111. doi : 10.1186/gb-2003-4-5-111 . PMC 156577. PMID 12734000 .  
  6. ↑ هانكس إس كيه، وهنتر تي (مايو 1995). "كينازات البروتين 6. عائلة كينازات البروتين حقيقية النواة: بنية وتصنيف نطاق الكيناز (التحفيزي)" . مجلة FASEB . 9 (8): 576-96 . doi : 10.1096/fasebj.9.8.7768349 . PMID 7768349. S2CID 21377422 .  
  7. ↑ هنتر، ت. (1991). "تصنيف كينازات البروتين". فسفرة البروتين، الجزء أ: كينازات البروتين: المقايسات، والتنقية، والأجسام المضادة، والتحليل الوظيفي، والاستنساخ، والتعبير . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 200. الصفحات 3-37 . doi : 10.1016/0076-6879(91)00125-G . ISBN   9780121821012PMID 1835513​​ 
  8. ↑ هانكس إس كيه، كوين إيه إم (1991). "قاعدة بيانات تسلسل المجال التحفيزي لكيناز البروتين: تحديد السمات المحفوظة للبنية الأولية وتصنيف أفراد العائلة". فسفرة البروتين الجزء أ: كينازات البروتين: المقايسات، والتنقية، والأجسام المضادة، والتحليل الوظيفي، والاستنساخ، والتعبير . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 200. الصفحات 38-62 . doi : 10.1016/0076-6879(91)00126-H . ISBN   9780121821012PMID 1956325​​ 
  9. ↑ مودي، ف؛ دنبراك، ر. ل. (24 ديسمبر 2019). "محاذاة تسلسل متعددة مُثبتة بنيويًا لـ 497 نطاقًا من بروتين كيناز بشري" . التقارير العلمية . 9 (1): 19790. Bibcode : 2019NatSR...919790M . doi : 10.1038/ s41598-019-56499-4 . PMC 6930252. PMID 31875044 .  
  10. ↑ نايتون دي آر، تشنغ جيه إتش، تين إيك إل إف، أشفورد في إيه، زونغ إن إتش، تايلور إس إس، سوادسكي جيه إم (يوليو 1991). "البنية البلورية للوحدة الفرعية المحفزة لبروتين كيناز المعتمد على أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي". مجلة ساينس . 253 (5018): 407-414 . Bibcode : 1991Sci...253..407K . doi : 10.1126/science.1862342 . PMID 1862342 . 
  11. ↑ هانكس، ستيفن ك.؛ هنتر، توني (1995). "عائلة بروتين كيناز حقيقية النواة: بنية وتصنيف نطاق الكيناز (التحفيزي)" . مجلة FASEB . 9 (8): 576-596 . doi : 10.1096/fasebj.9.8.7768349 . ISSN 1530-6860 . 
  12. ↑ هيغاشياما، شيغيكي؛ إيوابوكي، هيديهيكو؛ موريموتو، تشي؛ هيدا، ميكي؛ إينوي، هيروفومي؛ ماتسوشيتا، ناتسوكي (2008). " عوامل النمو المرتبطة بالغشاء، عائلة عامل نمو البشرة: ما وراء روابط المستقبلات" . مجلة علوم السرطان . 99 (2): 214-220 . doi : 10.1111/j.1349-7006.2007.00676.x . PMC 11158050. PMID 18271917 .  
  13. ↑ كاربنتر، ج. (2000). "مستقبل عامل نمو البشرة: محور النقل والإشارات". مقالات بيولوجية: أخبار ومراجعات في البيولوجيا الجزيئية والخلوية والتنموية . 22 (8): 697-707 . doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8 < 697::AID-BIES3 > 3.0.CO ; 2-1 . PMID 10918300 . 
  14. ↑ روبنسون، دان ر.؛ وو، يي-مي؛ لين، سو-فانغ (نوفمبر 2000). "عائلة بروتين التيروزين كيناز في الجينوم البشري" . أونكوجين . 19 (49): 5548-5557 . doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . ISSN 1476-5594 . PMID 11114734 .  
  15. ↑ يوريف، أنطون؛ أونو، ماكوتو؛ جوف، ستيفن أ.؛ ماكالوسو، فرانك؛ وينوجل، لورانس ب. (1 يوليو 2000). " التوطين الخاص بنظائر A-RAF في الميتوكوندريا" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (13): 4870-4878 . doi : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000 . ISSN 1098-5549 . PMC 85938. PMID 10848612 .   
  16. ↑ رابابورت، دورون (2005)، آلية استيراد البروتين في الميتوكوندريا ، وحدة معلومات البيولوجيا الجزيئية، بوسطن، ماساتشوستس: سبرينغر الولايات المتحدة، الصفحات 113-124 ، doi : 10.1007/0-387-30871-7_9 ، ISBN  978-0-387-25758-7تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 مارس 2026
  17. ↑ راوخ، ج؛ فاندام، د؛ ماك، ب؛ ماكان، ب؛ فولينسكي، ن؛ بلانكو، أ؛ جيريس، أ؛ كولش، و (19 فبراير 2016). "ينظم التموضع التفاضلي لبروتين A-Raf موت الخلايا المبرمج بوساطة MST2 أثناء تمايز الخلايا الظهارية" . موت الخلايا والتمايز . 23 (8): 1283-1295 . doi : 10.1038/cdd.2016.2 . hdl : 10197/9156 . ISSN 1350-9047 . PMC 4947672. PMID 26891695 .