أوكسيداز الألدهيد

إنزيم أوكسيداز الألدهيد (AO) هو إنزيم أيضي ، يتواجد في الحيز السيتوبلازمي للأنسجة في العديد من الكائنات الحية. يحفز هذا الإنزيم أكسدة الألدهيدات إلى أحماض كربوكسيلية ، بالإضافة إلى تحفيزه لهدرجة بعض المركبات الحلقية غير المتجانسة . ^{[ 1 ]} كما يمكنه تحفيز أكسدة كل من السيتوكروم P450 ونواتج وسيطة لأوكسيداز أحادي الأمين (MAO). يلعب إنزيم أوكسيداز الألدهيد دورًا هامًا في استقلاب العديد من الأدوية.

يحفز AO تحويل الألدهيد في وجود الأكسجين والماء إلى حمض وبيروكسيد الهيدروجين .

• ألدهيد + ^H₂O ₊ O₂ _⇌ كربوكسيلات + _{H₂O₂ +} H⁺

على الرغم من أن الإنزيم يستخدم الأكسجين الجزيئي كمستقبل للإلكترونات، فإن ذرة الأكسجين التي يتم دمجها في منتج الكربوكسيلات تأتي من الماء؛ ومع ذلك، فإن الآلية الدقيقة للاختزال لا تزال غير معروفة بالنسبة لـ AO.

يحفز إنزيم AO أيضًا أكسدة المركبات الحلقية غير المتجانسة، والتي تتضمن هجومًا نيوكليوفيليًا على ذرة الكربون المجاورة للذرة غير المتجانسة. وهذا يعني أن قابلية المركب الحلقي غير المتجانس للهجوم النيوكليوفيلي تحدد ما إذا كان هذا المركب ركيزة مناسبة لإنزيم AO.

إنزيم أوكسيداز الألدهيد هو أحد أفراد عائلة بروتينات الفلافوبروتين المحتوية على الموليبدينوم ^{[ 1 ]} ، ويتميز بتطور معقد للغاية ، إذ تختلف جينات هذا الإنزيم باختلاف أنواع الحيوانات ^{[ 2 ]} . تمتلك الرئيسيات العليا، كالبشر، جينًا واحدًا فعالًا لأوكسيداز الألدهيد (AOX1)، بينما تمتلك القوارض أربعة جينات منفصلة لهذا الإنزيم. يوجد لدى البشر متغيرات أليلية غير فعالة وظيفيًا لجين hAOX1، بالإضافة إلى متغيرات إنزيمية ذات أنشطة تحفيزية مختلفة. وقد وُجد أن نشاط أوكسيداز الألدهيد أعلى بكثير لدى الرئيسيات العليا (مقارنةً بالقوارض)، مع العلم أن العديد من العوامل قد تؤثر على هذا النشاط، كالجنس، والعمر، والتدخين، وتعاطي المخدرات، والحالات المرضية.

يوجد إنزيم أكسيداز الألدهيد بتركيز عالٍ في الكبد، حيث يقوم بأكسدة العديد من الألدهيدات والمركبات الحلقية غير المتجانسة النيتروجينية، مثل الأدوية المضادة للسرطان والمثبطة للمناعة . ^{[ 1 ]} وقد تم تحديد بعض نشاط إنزيم أكسيداز الألدهيد في أجزاء أخرى من الجسم - بما في ذلك الرئتين (الخلايا الظهارية والخلايا السنخية)، والكليتين، والجهاز الهضمي (الأمعاء الدقيقة والغليظة).

لا تزال آلية تنظيم التعبير عن إنزيم الأكسيداز غير مفهومة تمامًا، على الرغم من أن بعض الدراسات أظهرت أن جين AOX1 يُنظَّم بواسطة مسار Nrf2 . ^{[ 3 ]} من مثبطات إنزيم الأكسيداز المعروفة مركبات الستيرول والفينول، مثل الإستراديول. وتشمل مثبطات أخرى الأمساكرين، و6،6'-أزوبورين، والكلوربرومازين، والسيميتيدين، والسيانيد، وثنائي إيثيل ستيلبيسترول، والجينيستين، والإيزوفانيلين، والميثادون.

يُشابه إنزيم أكسيداز الأدينوزين (AO) إنزيم أكسيداز الزانثين (XO) في تسلسل الأحماض الأمينية. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على كبد الفئران أن المواقع النشطة لإنزيم AO تتطابق بنيتها مع بنية إنزيم XO. يتكون إنزيم AO من وحدتين متماثلتين، ويتطلب وجود الفلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد ( FAD ) والموليبدينوم (MoCo) ومجموعتين من ذرات الحديد والكبريت (2Fe-2S) كعوامل مساعدة. ترتبط كل من هاتين المجموعتين من ذرات الحديد والكبريت (2Fe-2S) بوحدتي إنزيم AO المختلفتين، واللتين يبلغ وزن كل منهما 150 كيلو دالتون. تحتوي ثلاثة نطاقات منفصلة على هذه المتطلبات الثلاثة: نطاق طرفي أميني (N-terminal) بوزن 20 كيلو دالتون يرتبط بالمجموعتين من ذرات الحديد والكبريت (2Fe-2S)، ونطاق بوزن 40 كيلو دالتون يوفر وسيلة للارتباط بالفلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD)، ونطاق طرفي كربوكسيلي (C-terminal) يحتوي على ذرة الموليبدينوم. ^{[ 4 ]}

يُعتقد أن لأكسيداز الألدهيد تأثيرًا كبيرًا على حركية الدواء . يتميز هذا الإنزيم بقدرته على أكسدة العديد من الأدوية في الكبد (مثل N-1-ميثيل نيكوتيناميد، وN-ميثيل فثالازينيوم، وبنزالدهيد، وشبكية العين، والفانيلين)، وذلك بفضل نطاقه الواسع من الركائز. ^{[ 5 ]} يُساهم أكسيداز الألدهيد بشكل كبير في التخلص الكبدي من الأدوية والمركبات الأخرى. ^{[ 6 ]} على سبيل المثال، يُعد AOX1 السيتوبلازمي إنزيمًا رئيسيًا في المرحلة الأولى من استقلاب العديد من المواد الغريبة في الكبد. ^{[ 2 ]} لهذا السبب، تزداد أهمية فهم جينات أكسيداز الألدهيد والتحكم بها في صناعة الأدوية العلاجية. ^{[ 2 ]} وقد توصل برنامج مُحفزات TLR7 التابع لشركة فايزر إلى عدة تقنيات لإيقاف استقلاب أكسيداز الألدهيد. ^{[ 7 ]} من أمثلة الأدوية التي يتم استقلابها بشكل أساسي بواسطة أكسيداز الألدهيد: زاليبون ، وزيبراسيدون ، وميثوتريكسات . ^{[ ٨ ]} تُستقلب هذه الأدوية أيضًا بواسطة إنزيمات P450، ولم تجد إحدى الدراسات أي مركبات معروفة تُستقلب حصريًا بواسطة إنزيم AO. ^{[ ٨ ]} يُثبط دواء منع الحمل إيثينيل إستراديول إنزيم AO، ولكن تركيزه النموذجي منخفض جدًا لدرجة أن احتمالية التفاعل الدوائي تكاد تكون معدومة. ^{[ ٨ ]} تم تحديد عدد قليل من الأدوية كمثبطات محتملة وهامة لإنزيم AO، بما في ذلك كلوزابين وكلوربرومازين . ^{[ ٨ ]}

• أوكسيداز الألدهيد ونازعة هيدروجين الزانثين، نطاق رأس المطرقة أ/ب

• الألدهيد + الأكسيداز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب