فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 24 صور
الموسوعة الحرة
فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد
ستيريو، كيكولي، الصيغة الهيكلية لـ FAD
نموذج ملء الفراغات في FAD
المعرفات
  • 146-14-5 يفحصي
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
3DMet
  • ب04792
1208946
تشيبي
  • تشيبي:16238 يفحصي
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية الأوروبية 1232653 ☒ن
بنك المخدرات
  • DB03147 يفحصي
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية 100.005.149
رقم EC
  • 205-663-1
108834
  • 5184
كيج
  • ج00016 ☒ن
شبكة فلافين-أدينين+دينوكليوتيد
معرف PubChem
  • 643975
جامعة يوني
  • ZC44YTI8KK يفحصي
  • رقم تعريف DTXSID4048307
  • إنتشي = 1S/C27H33N9O15P2/c1-10-3-12-13(4-11(10)2)35(24-18(32-12)25(42)34-27(43)3 3-24)5-14(37)19(39)15(38)6-48-52(44,45)51-53(46,47)49-7-16-20(40)21(41) 26(50-1 6)36-9-31-17-22(28)29-8-30-23(17)36/h3-4,8-9,14-16,19-21,26,37-41H,5- 7H2,1-2H3 ،(ح،44،45)(ح،46،47)(H2،28،29،30)(ح،34،42،43)/t14-،15+،16+،19-،20+،21 +,26+/م0/ث1 [ بوبتشيم ] يفحصي
    المفتاح: VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N [ PubChem ] يفحصي
  • شكل الكينون : c12cc(C)c(C)cc1N=C3C(=O)NC(=O)N=C3N2C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(=O)(O)OP(=O)(O)OC[C@@H]4[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O4)n5cnc6c5ncnc6N
  • شكل شبه كوينون : c12cc(C)c(C)cc1N[C]3C(=O)NC(=O)N=C3N2C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(=O)([O-])OP(=O)([O-])OC[C@@H]4[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O4)n5cnc6c5ncnc6N
  • شكل الهيدروكينون : c12cc(C)c(C)cc1NC=3C(=O)NC(=O)NC=3N2C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(=O)([O-])OP(=O)([O-])OC[C@@H]4[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O4)n5cnc6c5ncnc6N
  • شكل أكسيد الفلافين-N(5) : c12cc(C)c(C)cc1[N+]([O-])=C3C(=O)NC(=O)N=C3N2C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(=O)(O)OP(=O)(O)OC[C@@H]4[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O4)n5cnc6c5ncnc6N
ملكيات
ج 27 ح 33 ن 9 أ 15 ف 2
الكتلة المولية 785.557  جرام مول -1
مظهر بلورات بيضاء زجاجية
سجل P -1.336
الحموضة ( pKa ) ​ 1.128
القاعدية ( pKb )​ 12.8689
باستثناء ما هو مذكور خلافًا لذلك، يتم تقديم البيانات للمواد في حالتها القياسية (عند 25 درجة مئوية [77 درجة فهرنهايت]، 100 كيلو باسكال).
☒ن التحقق  ( ما هو   ؟) يفحصي☒ن
مراجع صندوق المعلومات

في الكيمياء الحيوية ، يُعد فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد ( FAD ) إنزيمًا مساعدًا نشطًا في الأكسدة والاختزال مرتبطًا ببروتينات مختلفة ، ويشارك في العديد من التفاعلات الأنزيمية في عملية التمثيل الغذائي . الفلافوبروتين هو بروتين يحتوي على مجموعة فلافين ، والتي قد تكون في شكل FAD أو فلافين أحادي النوكليوتيد (FMN). ومن المعروف أن العديد من الفلافوبروتينات: مكونات معقد السكسينات ديهيدروجينيز، ألفا كيتوغلوتارات ديهيدروجينيز ، ومكون معقد بيروفات ديهيدروجينيز .

يمكن أن يوجد FAD في أربع حالات أكسدة-اختزال، وهي أكسيد الفلافين-N(5) ، والكينون ، والسيميكينون ، والهيدروكينون . [1] يتم تحويل FAD بين هذه الحالات عن طريق قبول أو التبرع بالإلكترونات. يقبل FAD، في شكله المؤكسد بالكامل، أو شكل الكينون ، إلكترونين وبروتونين ليصبح FADH 2 (شكل الهيدروكينون). يمكن تكوين السيميكينون (FADH · ) إما عن طريق اختزال FAD أو أكسدة FADH 2 عن طريق قبول أو التبرع بإلكترون واحد وبروتون واحد، على التوالي. ومع ذلك، تولد بعض البروتينات وتحافظ على شكل مؤكسد للغاية من عامل الفلافين المساعد، وهو أكسيد الفلافين-N(5). [2] [3]

تاريخ

تم اكتشاف الفلافوبروتينات لأول مرة في عام 1879 عن طريق فصل مكونات حليب البقر. وقد أطلق عليها في البداية اسم لاكتوكروم بسبب أصلها الحليبي والصباغ الأصفر . [4] استغرق الأمر 50 عامًا حتى يحرز المجتمع العلمي أي تقدم كبير في تحديد الجزيئات المسؤولة عن الصبغة الصفراء. أطلقت ثلاثينيات القرن العشرين مجال أبحاث الإنزيم المساعد بنشر العديد من هياكل مشتقات الفلافين والنيكوتيناميد وأدوارها الإلزامية في تحفيز الأكسدة والاختزال. اكتشف العالمان الألمانيان أوتو واربورج ووالتر كريستيان بروتينًا أصفر مشتقًا من الخميرة مطلوبًا للتنفس الخلوي في عام 1932. قام زميلهما هوغو ثيوريل بفصل هذا الإنزيم الأصفر إلى أبو إنزيم وصباغ أصفر، وأظهر أن الإنزيم ولا الصبغة قادران على أكسدة NADH بمفردهما، ولكن خلطهما معًا من شأنه أن يعيد النشاط. أكد ثيوريل أن الصبغة هي إستر فوسفات الريبوفلافين، أحادي نيوكليوتيد الفلافين (FMN) في عام 1937، والذي كان أول دليل مباشر على العوامل المساعدة للإنزيم . [5] ثم وجد واربورج وكريستيان أن FAD هو عامل مساعد لأوكسيديز الأحماض الأمينية D من خلال تجارب مماثلة في عام 1938. [6] مهد عمل واربورج في ربط النيكوتيناميد بنقل الهيدريد واكتشاف الفلافين الطريق للعديد من العلماء في الأربعينيات والخمسينيات من القرن العشرين لاكتشاف كميات وفيرة من الكيمياء الحيوية المؤكسدة وربطها معًا في مسارات مثل دورة حمض الستريك وتوليف ATP .

ملكيات

يتكون ثنائي نوكليوتيد الأدينين الفلافين من جزأين: نوكليوتيد الأدينين ( أحادي فوسفات الأدينوزين ) وأحادي نوكليوتيد الفلافين (FMN) متصلان ببعضهما البعض من خلال مجموعات الفوسفات الخاصة بهما . يرتبط الأدينين بريبوز حلقي عند الكربون 1' ، بينما يرتبط الفوسفات بالريبوز عند الكربون 5' لتكوين نوكليوتيد الأدينين. يتكون الريبوفلافين من خلال رابطة كربون-نيتروجين (CN) بين إيزوألوكسازين وريبيتول . ترتبط مجموعة الفوسفات بعد ذلك بكربون الريبوز الطرفي، مكونة نوكليوتيد أحادي نوكليوتيد الفلافين. نظرًا لأن الرابطة بين إيزوألوكسازين وريبيتول لا تعتبر رابطة جليكوسيدية ، فإن أحادي نوكليوتيد الفلافين ليس نوكليوتيدًا حقًا. [7] وهذا يجعل اسم ثنائي النوكليوتيد مضللًا؛ ومع ذلك، لا تزال مجموعة أحادي نوكليوتيد الفلافين قريبة جدًا من النوكليوتيد في بنيتها وخصائصها الكيميائية.

رد فعل FAD لتكوين FADH 2
طيف الامتصاص التقريبي لـFAD

يمكن اختزال FAD إلى FADH 2 من خلال إضافة 2 H + و 2 e − . يمكن أيضًا أكسدة FADH 2 عن طريق فقدان 1 H + و 1 e − لتكوين FADH. يمكن إعادة إنشاء شكل FAD من خلال المزيد من فقدان 1 H + و 1 e − . يمكن أن يحدث تكوين FAD أيضًا من خلال اختزال وتجفيف أكسيد الفلافين-N (5). [8] بناءً على حالة الأكسدة، تأخذ الفلافين ألوانًا محددة عندما تكون في محلول مائي . أكسيد الفلافين-N (5) (المؤكسد فوق الأكسدة) أصفر برتقالي، FAD (المؤكسد بالكامل) أصفر، FADH (نصف مختزل) إما أزرق أو أحمر بناءً على الرقم الهيدروجيني ، والشكل المختزل بالكامل عديم اللون. [9] [10] يمكن أن يكون لتغيير الشكل تأثير كبير على الخصائص الكيميائية الأخرى. على سبيل المثال، FAD، الشكل المؤكسد بالكامل يخضع لهجوم نووي ، والشكل المختزل بالكامل، FADH 2 لديه قابلية استقطاب عالية ، في حين أن الشكل المختزل نصفًا غير مستقر في المحلول المائي. [11] FAD هو نظام حلقي عطري ، في حين أن FADH 2 ليس كذلك. [12] وهذا يعني أن FADH 2 أعلى بكثير في الطاقة، دون الاستقرار من خلال الرنين الذي يوفره الهيكل العطري. FADH 2 هو جزيء يحمل الطاقة، لأنه بمجرد أكسدته يستعيد العطرية ويطلق الطاقة التي يمثلها هذا الاستقرار.

تسمح الخصائص الطيفية لـ FAD ومتغيراتها بمراقبة التفاعل باستخدام مطيافية امتصاص الأشعة فوق البنفسجية المرئية والفلورسنت . يحتوي كل شكل من أشكال FAD على أطياف امتصاص مميزة، مما يجعل من السهل ملاحظة التغيرات في حالة الأكسدة. [ 11] لوحظ أقصى امتصاص محلي رئيسي لـ FAD عند 450 نانومتر، مع معامل انقراض يبلغ 11300 م -1 سم -1 . [13] تتمتع الفلافينات بشكل عام بنشاط فلوري عندما تكون غير مرتبطة (تسمى البروتينات المرتبطة بمشتقات حمض الفلافين النووي فلافوبروتينات ). يمكن الاستفادة من هذه الخاصية عند فحص ارتباط البروتين، وملاحظة فقدان النشاط الفلوري عند وضعه في الحالة المرتبطة. [11] تتمتع الفلافينات المؤكسدة بامتصاصيات عالية تبلغ حوالي 450 نانومتر، وتتألق عند حوالي 515-520 نانومتر. [9]

الحالات الكيميائية

في الأنظمة البيولوجية، يعمل FAD كمستقبل لـ H + و e − في شكله المؤكسد بالكامل، ومستقبل أو مانح في شكل FADH، ومتبرع في شكل FADH 2 المختزل . يلخص الرسم البياني أدناه التغييرات المحتملة التي يمكن أن يخضع لها.

إلى جانب ما هو مذكور أعلاه، يمكن تكوين واستهلاك أشكال تفاعلية أخرى من FAD. تتضمن هذه التفاعلات نقل الإلكترونات وتكوين/كسر الروابط الكيميائية . من خلال آليات التفاعل ، يكون FAD قادرًا على المساهمة في الأنشطة الكيميائية داخل الأنظمة البيولوجية. توضح الصور التالية أشكالًا عامة لبعض الإجراءات التي يمكن أن يشارك فيها FAD.

تمثل الآليتان 1 و2 اكتساب الهيدريد ، حيث يكتسب الجزيء ما يعادل أيون هيدريد واحد. الآليتان 3 و4 تشكل الجذور وفقدان الهيدريد. تحتوي الأنواع الجذرية على ذرات إلكترون غير مقترنة وهي نشطة كيميائيًا للغاية. فقدان الهيدريد هو العملية العكسية لاكتساب الهيدريد التي رأيناها من قبل. تُظهر الآليتان الأخيرتان إضافة نووية وتفاعلًا باستخدام جذر كربوني.

الآلية 1. يحدث انتقال الهيدريد عن طريق إضافة H + و 2 e −
الآلية الثانية: نقل الهيدريد عن طريق تجريد الهيدريد من NADH
الآلية 3. تكوين الجذور عن طريق تجريد الإلكترونات
الآلية 4. فقدان الهيدريد إلى مجموعة R التي تفتقر إلى الإلكترونات
الآلية 5. استخدام الإضافة النوكليوفيلية لكسر الرابطة R1 - R2
الآلية 6. يتفاعل الجذر الكربوني مع O 2 والحمض لتكوين H 2 O 2

التخليق الحيوي

يلعب FAD دورًا رئيسيًا كعامل مساعد للإنزيم جنبًا إلى جنب مع أحادي نيوكليوتيد الفلافين ، وهو جزيء آخر ينشأ من الريبوفلافين. [8] يمكن للبكتيريا والفطريات والنباتات إنتاج الريبوفلافين ، لكن حقيقيات النوى الأخرى ، مثل البشر، فقدت القدرة على صنعه. [9] لذلك، يجب على البشر الحصول على الريبوفلافين، المعروف أيضًا باسم فيتامين ب 2، من المصادر الغذائية. [14] يتم تناول الريبوفلافين عمومًا في الأمعاء الدقيقة ثم يتم نقله إلى الخلايا عبر بروتينات الناقل. [9] تضيف كيناز الريبوفلافين (EC 2.7.1.26) مجموعة فوسفات إلى الريبوفلافين لإنتاج أحادي نيوكليوتيد الفلافين، ثم يربط FAD synthetase نوكليوتيد الأدينين ؛ تتطلب كلتا الخطوتين ATP . [9] تحتوي البكتيريا عمومًا على إنزيم ثنائي الوظيفة، لكن العتائق وحقيقيات النوى تستخدم عادةً إنزيمين مميزين. [9] تشير الأبحاث الحالية إلى وجود أشكال متماثلة مميزة في السيتوزول والميتوكوندريا . [9] ويبدو أن FAD يتم تصنيعه في كلا الموقعين ومن المحتمل أن يتم نقله حيثما دعت الحاجة. [11]

وظيفة

تستخدم الفلافوبروتينات البنية الفريدة والمتعددة الاستخدامات لجزيئات الفلافين لتحفيز تفاعلات الأكسدة والاختزال الصعبة. نظرًا لأن الفلافينات لها حالات أكسدة واختزال متعددة، فيمكنها المشاركة في العمليات التي تنطوي على نقل إما إلكترون واحد أو اثنين، أو ذرات هيدروجين، أو أيونات هيدرونيوم . كما أن N5 وC4a لحلقة الفلافين المؤكسدة بالكامل عرضة أيضًا للهجوم النووي . [15] يمكن أن يُعزى هذا التنوع الواسع من التأين وتعديل جزء الفلافين إلى نظام حلقة الأيزوألوكسازين وقدرة الفلافوبروتينات على إزعاج المعلمات الحركية للفلافين بشكل كبير عند الارتباط، بما في ذلك فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD).

يعتمد عدد الجينات المشفرة بالبروتين المعتمدة على الفلافين في الجينوم (الفلافوبروتيوم) على الأنواع ويمكن أن يتراوح من 0.1٪ - 3.5٪، حيث يوجد لدى البشر 90 جينًا مشفرًا بالفلافونوبروتين. [16] FAD هو الشكل الأكثر تعقيدًا ووفرة من الفلافين ويُقال إنه يرتبط بنسبة 75٪ من إجمالي الفلافونوبروتين [16] و 84٪ من الفلافونوبروتينات المشفرة لدى البشر. [17] تم الإبلاغ عن تركيزات خلوية من الفلافينات الحرة أو غير المرتبطة تساهميًا في مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا الثديية المزروعة لـ FAD (2.2-17.0 أمول / خلية) و FMN (0.46-3.4 أمول / خلية). [18]

يتمتع FAD بإمكانية اختزال أكثر إيجابية من NAD + وهو عامل مؤكسد قوي جدًا. تستخدم الخلية هذا في العديد من تفاعلات الأكسدة الصعبة من حيث الطاقة مثل نزع الهيدروجين من رابطة CC إلى ألكين . تعمل البروتينات المعتمدة على FAD في مجموعة كبيرة ومتنوعة من المسارات الأيضية بما في ذلك نقل الإلكترون وإصلاح الحمض النووي وتخليق النوكليوتيدات وأكسدة بيتا للأحماض الدهنية وهدم الأحماض الأمينية بالإضافة إلى تخليق العوامل المساعدة الأخرى مثل CoA و CoQ ومجموعات الهيم . أحد التفاعلات المعروفة هو جزء من دورة حمض الستريك (المعروفة أيضًا باسم دورة TCA أو دورة كريبس)؛ تتطلب نازعة هيدروجين السكسينات (المركب الثاني في سلسلة نقل الإلكترون ) FAD المرتبط تساهميًا لتحفيز أكسدة السكسينات إلى فومارات عن طريق اقترانه باختزال يوبيكوينون إلى يوبيكوينول . [11] يتم تخزين الإلكترونات عالية الطاقة من هذا الأكسدة مؤقتًا عن طريق اختزال FAD إلى FADH 2. ثم يعود FADH 2 إلى FAD، مرسلًا إلكترونين عاليي الطاقة عبر سلسلة نقل الإلكترون؛ الطاقة في FADH 2 كافية لإنتاج 1.5 مكافئ من ATP [19] عن طريق الفسفرة التأكسدية . ترتبط بعض الفلافوبروتينات المؤكسدة غير التساهمية بـ FAD مثل أسيتيل-CoA-نازعة هيدروجين التي تشارك في أكسدة بيتا للأحماض الدهنية واستقلاب الأحماض الأمينية مثل الليوسين ( إيزوفاليريل-CoA نازعة هيدروجين )، إيزوليوسين ، (أسيل-CoA نازعة هيدروجين قصيرة/متفرعة السلسلة)، فالين (إيزوبيوتيريل-CoA نازعة هيدروجين)، وليسين ( جلوتاريل-CoA نازعة هيدروجين ). [20] من الأمثلة الإضافية للإنزيمات المعتمدة على FAD والتي تنظم عملية التمثيل الغذائي هي جليسرول-3-فوسفات ديهيدروجينيز (تخليق الدهون الثلاثية) وأوكسيديز الزانثين المتورطين في استقلاب نوكليوتيدات البيورين . [21] تشمل الوظائف غير التحفيزية التي يمكن أن يلعبها FAD في الفلافوبروتينات الأدوار البنيوية، أو المشاركة في مستقبلات الضوء الأزرق الحساسة التي تنظم الساعات البيولوجية والتطور، وتوليد الضوء في البكتيريا المضيئة . [20]

الفلافوبروتينات

تحتوي الفلافوبروتينات على جزيء FMN أو FAD كمجموعة اصطناعية، ويمكن ربط هذه المجموعة الاصطناعية بإحكام أو تساهميًا. حوالي 5-10٪ فقط من الفلافوبروتينات لها FAD مرتبطة تساهميًا، لكن هذه الإنزيمات لديها قوة أكسدة-اختزال أقوى. [11] في بعض الحالات، يمكن أن يوفر FAD دعمًا هيكليًا للمواقع النشطة أو يوفر استقرارًا للوسطاء أثناء التحفيز. [20] بناءً على البيانات البنيوية المتاحة، يمكن تقسيم مواقع ربط FAD المعروفة إلى أكثر من 200 نوع. [22]

تم ترميز 90 فلافوبروتين في الجينوم البشري؛ حوالي 84٪ تتطلب FAD، وحوالي 16٪ تتطلب FMN، في حين أن 5 بروتينات تتطلب وجودهما معًا. [ 17] توجد الفلافوبروتينات بشكل أساسي في الميتوكوندريا بسبب قوتها الأكسدة والاختزال. [ 17] من بين جميع الفلافوبروتينات، 90٪ تؤدي تفاعلات الأكسدة والاختزال والـ 10٪ الأخرى هي ترانسفيرازات وليازات وإيزوميرازات وربطات . [16]

أكسدة الروابط بين ذرات الكربون غير المتجانسة

الكربون والنيتروجين

إن أكسيداز أحادي الأمين (MAO) هو أحد الفلافونويدات التي تمت دراستها على نطاق واسع نظرًا لأهميتها البيولوجية في استقلاب النورإبينفرين والسيروتونين والدوبامين. يؤكسد أكسيداز أحادي الأمين الأمينات الأولية والثانوية والثالثية، والتي تتحلل مائيًا من الإيمين إلى ألدهيد أو كيتون بطريقة غير إنزيمية . وعلى الرغم من أن هذه الفئة من الإنزيمات تمت دراستها على نطاق واسع، إلا أن آلية عملها لا تزال موضع نقاش. وقد تم اقتراح آليتين: آلية جذرية وآلية نووية. الآلية الجذرية أقل قبولًا بشكل عام لأنه لا يوجد دليل طيفي أو رنين مغناطيسي إلكتروني لوجود وسيط جذري. الآلية النووية هي الأكثر تفضيلًا لأنها مدعومة بدراسات الطفرات الموجهة للموقع والتي طفرت بقايا تيروزين كان من المتوقع أن تزيد من نواة الركائز. [23]

الكربون والأكسجين

يحفز إنزيم أوكسيديز الجلوكوز (GOX) أكسدة بيتا-دي-جلوكوز إلى دي-جلوكونو-دلتا-لاكتون مع الاختزال المتزامن للفلافين المرتبط بالإنزيم. يوجد إنزيم أوكسيديز الجلوكوز (GOX) كثنائي متماثل، حيث ترتبط كل وحدة فرعية بجزيء FAD واحد. تُظهر البنى البلورية أن FAD يرتبط بجيب عميق من الإنزيم بالقرب من واجهة الثنائي. أظهرت الدراسات أنه عند استبدال FAD بـ 8-هيدروكسي-5-كاربا-5-دياز FAD، تم تحديد الكيمياء الفراغية للتفاعل من خلال التفاعل مع الوجه الخلفي للفلافين. أثناء الدوران، يتم ملاحظة السيمي كوينونات المحايدة والأنيونية مما يشير إلى آلية جذرية. [23]

الكربون والكبريت

يحفز برينيل سيستين لياز (PCLase) انقسام برينيل سيستين (تعديل البروتين) لتكوين ألدهيد إيزوبرينويد وبقايا السيستين المحررة على هدف البروتين. يرتبط FAD بشكل غير تساهمي بـ PCLase. لم يتم إجراء العديد من الدراسات الميكانيكية التي تبحث في تفاعلات الفلافين، ولكن الآلية المقترحة موضحة أدناه. تم اقتراح نقل الهيدريد من C1 لجزيء البرينيل إلى FAD، مما يؤدي إلى اختزال الفلافين إلى FADH 2. COformED هو كربون كاتيون يتم تثبيته بواسطة ذرة الكبريت المجاورة. يتفاعل FADH 2 بعد ذلك مع الأكسجين الجزيئي لاستعادة الإنزيم المؤكسد. [23]

كربون-كربون

إن إنزيم UDP-N-acetylenolpyruvylglucosamine Reductase (MurB) هو إنزيم يحفز الاختزال المعتمد على NADPH لـ enolpyruvyl-UDP-N-acetylglucosamine (الركيزة) إلى مركب D-lactyl المقابل UDP-N-acetylmuramic acid (المنتج). MurB عبارة عن مونومر ويحتوي على جزيء FAD واحد. قبل أن يتم تحويل الركيزة إلى منتج، يجب أن يقوم NADPH أولاً باختزال FAD. بمجرد تفكك NADP + ، يمكن للركيزة الارتباط ويمكن للفلافين المختزل أن يقلل المنتج. [23]

كيمياء الثيول/ ثنائي الكبريتيد

يحفز اختزال الجلوتاثيون (GR) اختزال ثنائي كبريتيد الجلوتاثيون (GSSG) إلى الجلوتاثيون (GSH). يتطلب اختزال الجلوتاثيون وجود FAD وNADPH لتسهيل هذا التفاعل؛ أولاً يجب نقل الهيدريد من NADPH إلى FAD. يمكن للفلافين المختزل بعد ذلك أن يعمل كنواة لمهاجمة ثنائي الكبريتيد، وهذا يشكل ناتج إضافة C4a-cysteine. يؤدي إزالة هذا الناتج إلى تكوين معقد نقل شحنة فلافين-ثيولات. [23]

تفاعلات نقل الإلكترون

تعتمد إنزيمات نوع السيتوكروم بي 450 التي تحفز تفاعلات أحادي الأكسجيناز (الهيدروكسيل) على نقل إلكترونين من FAD إلى P450. يوجد نوعان من أنظمة P450 في حقيقيات النوى. تعتمد أنظمة P450 الموجودة في الشبكة الإندوبلازمية على اختزال السيتوكروم بي 450 (CPR) الذي يحتوي على كل من FAD و FMN . يتم نقل الإلكترونان الموجودان على FAD المختزل (FADH 2 ) واحدًا تلو الآخر إلى FMN ثم يتم تمرير إلكترون واحد من FMN إلى الهيم في P450. [24]

تعتمد أنظمة P450 الموجودة في الميتوكوندريا على بروتينين لنقل الإلكترون: FAD يحتوي على أدرينودوكسين ريدوكتاز (AR) وبروتين صغير يحتوي على مجموعة حديد كبريتيد يسمى أدرينودوكسين . FAD مدمج في مجال ربط FAD لـ AR. [25] [26] يتم اختزال FAD لـ AR إلى FADH 2 عن طريق نقل إلكترونين من NADPH الذي يرتبط بمجال ربط NADP لـ AR. بنية هذا الإنزيم محفوظة للغاية للحفاظ على محاذاة NADPH المانحة للإلكترون وFAD المستقبل بدقة لنقل الإلكترون بكفاءة. [26] يتم نقل الإلكترونان في FAD المختزل واحدًا تلو الآخر إلى أدرينودوكسين والذي بدوره يتبرع بالإلكترون الفردي لمجموعة الهيم في P450 الميتوكوندريا. [27]

تختلف هياكل الاختزال في الأنظمة الميكروسومية مقابل الاختزال في أنظمة P450 الميتوكوندريا تمامًا ولا تظهر أي تشابه. [24]

الأكسدة والاختزال

يحفز إنزيم هيدروكسيليز p- هيدروكسي بنزوات (PHBH) أكسدة p- هيدروكسي بنزوات ( p OHB) إلى 3,4-ديهايروكسي بنزوات (3,4-diOHB)؛ ويتطلب هذا التفاعل FAD وNADPH والأكسجين الجزيئي. ينقل NADPH أولاً مكافئ هيدريد إلى FAD، مما يؤدي إلى إنشاء FADH − ، ثم ينفصل NADP + عن الإنزيم. ثم يتفاعل PHBH المختزل مع الأكسجين الجزيئي لتكوين بيروكسيد الفلافين-C(4a). يقوم بيروكسيد الفلافين بسرعة بهيدروكسيل p OHB، ثم يزيل الماء لتجديد الفلافين المؤكسد. [23] تتضمن آلية أكسدة بديلة بوساطة الفلافين استخدام أكسيد الفلافين-N(5) بدلاً من بيروكسيد الفلافين-C(4a)-(هيدرو). [2] [3]

غير مؤكسدة

يحفز إنزيم كوريزميت سينثاز (CS) الخطوة الأخيرة في مسار الشيكيمات - تكوين الكوريزمات. هناك فئتان معروفتان من CS، تتطلب كل منهما FMN ، لكنهما منقسمتان بشأن حاجتهما إلى NADPH كعامل اختزال. تتضمن الآلية المقترحة لـ CS أنواعًا جذرية. لم يتم الكشف عن أنواع الفلافين الجذرية طيفيًا دون استخدام نظير الركيزة، مما يشير إلى أنها قصيرة العمر. ومع ذلك، عند استخدام ركيزة مفلورة، تم الكشف عن شبه كينون فلافين محايد. [23]

الفلافونيزات المعقدة

يحفز إنزيم جلوتامات سينثيز تحويل 2-أوكسوجلوتارات إلى إل-جلوتامات مع عمل إل-جلوتامين كمصدر للنيتروجين للتفاعل. جميع تخليقات الجلوتامات عبارة عن فلافوبروتينات حديد-كبريت تحتوي على مجموعة حديد-كبريت وFMN. يتم تصنيف الفئات الثلاث لتوليفات الجلوتامات بناءً على تسلسلاتها وخصائصها الكيميائية الحيوية. على الرغم من وجود ثلاث فئات من هذا الإنزيم، فمن المعتقد أنها تعمل جميعًا من خلال نفس الآلية، وتختلف فقط في ما يقلل أولاً من FMN. ينتج الإنزيم جزيئين من الجلوتامات: أحدهما عن طريق تحلل الجلوتامين (تكوين الجلوتامات والأمونيا)، والثاني عن طريق الأمونيا الناتجة عن التفاعل الأول الذي يهاجم 2-أوكسوجلوتارات، والذي يتم اختزاله بواسطة FMN إلى الجلوتامات. [23]

الأهمية السريرية

نظرًا لأهمية الفلافوبروتينات ، فليس من المستغرب أن حوالي 60٪ من الفلافوبروتينات البشرية تسبب أمراضًا بشرية عند تحورها. [17] في بعض الحالات، يرجع هذا إلى انخفاض التقارب لـ FAD أو FMN وبالتالي فإن الإفراط في تناول الريبوفلافين قد يقلل من أعراض المرض، مثل نقص نازعة هيدروجين أسيل-CoA المتعددة . [9] بالإضافة إلى ذلك، فإن نقص الريبوفلافين نفسه (والنقص الناتج عن FAD و FMN) يمكن أن يسبب مشاكل صحية. [9] على سبيل المثال، في مرضى ALS ، هناك مستويات منخفضة من تخليق FAD. [9] يمكن أن يؤدي كلا المسارين إلى مجموعة متنوعة من الأعراض، بما في ذلك التشوهات التنموية أو الجهاز الهضمي، وانهيار الدهون الخاطئ ، وفقر الدم ، والمشاكل العصبية، والسرطان أو أمراض القلب ، والصداع النصفي ، وتدهور الرؤية وآفات الجلد. [9] لذلك تنتج صناعة الأدوية الريبوفلافين لتكملة النظام الغذائي في حالات معينة. في عام 2008، بلغت الحاجة العالمية للريبوفلافين 6000 طن سنويًا، مع قدرة إنتاجية تبلغ 10000 طن. [4] هذا السوق الذي يتراوح حجمه بين 150 و500 مليون دولار ليس مخصصًا للتطبيقات الطبية فحسب، بل يُستخدم أيضًا كمكمل غذائي للحيوانات في الصناعة الزراعية وكملون غذائي . [4]

تصميم الدواء

إن التصميم الجديد للأدوية المضادة للبكتيريا له أهمية مستمرة في البحث العلمي مع زيادة مقاومة المضادات الحيوية البكتيرية للمضادات الحيوية الشائعة. إن البروتين الأيضي المحدد الذي يستخدم FAD ( المركب الثاني ) ضروري لضراوة البكتيريا، وبالتالي فإن استهداف تخليق FAD أو إنشاء نظائر FAD يمكن أن يكون مجالًا مفيدًا للتحقيق. [28] لقد حدد العلماء بالفعل البنيتين اللتين يتخذهما FAD عادةً بمجرد الارتباط: إما تكوين ممتد أو تكوين فراشة، حيث ينطوي الجزيء بشكل أساسي إلى نصفين، مما يؤدي إلى تكديس حلقات الأدينين والإيزوألوكسازين. [14] يمكن أن تكون مقلدات FAD القادرة على الارتباط بطريقة مماثلة ولكنها لا تسمح بوظيفة البروتين آليات مفيدة لتثبيط العدوى البكتيرية. [14] بدلاً من ذلك، يمكن للأدوية التي تمنع تخليق FAD تحقيق نفس الهدف؛ وهذا مثير للاهتمام بشكل خاص لأن تخليق FAD البشري والبكتيري يعتمد على إنزيمات مختلفة جدًا، مما يعني أن الدواء المصنوع لاستهداف FAD synthase البكتيري من غير المرجح أن يتداخل مع إنزيمات FAD synthase البشرية. [29]

البصريات الوراثية

تسمح البصريات الوراثية بالتحكم في الأحداث البيولوجية بطريقة غير جراحية. [30] لقد تقدم هذا المجال في السنوات الأخيرة بعدد من الأدوات الجديدة، بما في ذلك تلك التي تعمل على تحفيز حساسية الضوء، مثل مجالات FAD التي تستخدم الضوء الأزرق (BLUF). تشفر مجالات BLUF تسلسلًا من 100 إلى 140 حمضًا أمينيًا مشتقًا من مستقبلات الضوء في النباتات والبكتيريا. [30] على غرار مستقبلات الضوء الأخرى ، يتسبب الضوء في حدوث تغييرات هيكلية في مجال BLUF مما يؤدي إلى تعطيل التفاعلات اللاحقة. [30] يبحث البحث الحالي في البروتينات ذات مجال BLUF الملحق وكيف يمكن للعوامل الخارجية المختلفة أن تؤثر على البروتينات. [30]

مراقبة العلاج

يوجد عدد من الجزيئات في الجسم لها فلورسنت طبيعي بما في ذلك التربتوفان والكولاجين وFAD و NADH والبورفيرينات . [31] وقد استفاد العلماء من ذلك من خلال استخدامها لمراقبة تقدم المرض أو فعالية العلاج أو المساعدة في التشخيص. على سبيل المثال، يتنوع الفلورسنت الطبيعي لـFAD وNADH في الأنسجة الطبيعية والتليف تحت المخاطي للفم ، وهو علامة مبكرة على سرطان الفم الغازي . [31] لذلك، يستخدم الأطباء الفلورسنت للمساعدة في التشخيص ومراقبة العلاج بدلاً من الخزعة القياسية . [31]

صور إضافية

انظر أيضا

  • FMN
  • FMO ، أحادي الأكسجيناز المحتوي على الفلافين
  • ناد

مراجع

  1. ^ Teufel, Robin; Agarwal, Vinayak; Moore, Bradley S. (2016-04-01). "تحفيز الفلافونيز غير المعتاد في البكتيريا البحرية". الرأي الحالي في علم الأحياء الكيميائية . 31 : 31–39. doi :10.1016/j.cbpa.2016.01.001. ISSN  1879-0402. PMC 4870101.  PMID 26803009  .
  2. ^ ab Teufel, R; Miyanaga, A; Michaudel, Q; Stull, F; Louie, G; Noel, JP; Baran, PS; Palfey, B; Moore, BS (28 نوفمبر 2013). "الأكسدة المزدوجة بوساطة الفلافين تتحكم في إعادة ترتيب نوع فافورسكي الإنزيمي". Nature . 503 (7477): 552–6. Bibcode :2013Natur.503..552T. doi :10.1038/nature12643. PMC 3844076. PMID  24162851 . 
  3. ^ ab Teufel, Robin; Stull, Frederick; Meehan, Michael J.; Michaudel, Quentin; Dorrestein, Pieter C.; Palfey, Bruce; Moore, Bradley S. (2015-07-01). "التأسيس الكيميائي الحيوي وتوصيف عامل مساعد أكسيد الفلافين-N5 في EncM". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 137 (25): 8078–8085. doi :10.1021/jacs.5b03983. ISSN  1520-5126. PMC 4720136. PMID 26067765  . 
  4. ^ abc Abbas CA, Sibirny AA (يونيو 2011). "التحكم الجيني في التخليق الحيوي ونقل الريبوفلافين ونوكليوتيدات الفلافين وبناء منتجين بيوتكنولوجيين أقوياء". مراجعات علم الأحياء الدقيقة وعلم الأحياء الجزيئي . 75 (2): 321-360. doi :10.1128/mmbr.00030-10. PMC 3122625. PMID  21646432 . 
  5. ^ Hayashi H (2013). فيتامينات ب وحمض الفوليك: الكيمياء والتحليل والوظيفة والتأثيرات . كامبريدج، المملكة المتحدة: الجمعية الملكية للكيمياء. ص 7. ISBN 978-1-84973-369-4.
  6. ^ Warburg O, Christian W (1938). "عزل المجموعة الاصطناعية من أوكسيديز الأحماض الأمينية". Biochemische Zeitschrift . 298 : 150–168.
  7. ^ Metzler DE, Metzler CM, Sauke DJ (2003). Biochemistry (الطبعة الثانية). سان دييغو: Harcourt, Academic Press. ISBN 978-0-12-492541-0.
  8. ^ ab Devlin TM (2011). Textbook of Biochemistry: with Clinical Correlations (7th ed.). Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-28173-4.
  9. ^ abcdefghijk Barile M، Giancaspero TA، Brizio C، Panebianco C، Indiveri C، Galluccio M، Vergani L، Eberini I، Gianazza E (2013). "التخليق الحيوي للعوامل المساعدة للفلافين في الإنسان: الآثار المترتبة على الصحة والمرض". التصميم الصيدلاني الحالي . 19 (14): 2649-75. دوى :10.2174/1381612811319140014. بميد  23116402.
  10. ^ توفيل ، روبن. مياناجا، أكيماسا؛ ميشوديل، كوينتين؛ ستول، فريدريك. لوي، جوردون. نويل، جوزيف ب. باران، فيل س. بالفي، بروس؛ مور ، برادلي س. (28/11/2013). “الأكسدة المزدوجة بوساطة فلافين تتحكم في إعادة ترتيب نوع فافورسكي الأنزيمي”. طبيعة . 503 (7477): 552-556. بيب كود :2013Natur.503..552T. دوى :10.1038/nature12643. ردمك  1476-4687. بمك 3844076 . بميد  24162851. 
  11. ^ abcdef Kim HJ, Winge DR (مايو 2013). "المفاهيم الناشئة في فلافينيلة إنزيم ديهيدروجينيز السكسينات". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1827 (5): 627–36. doi :10.1016/j.bbabio.2013.01.012. PMC 3626088. PMID  23380393 . 
  12. ^ ليو س (2012). هندسة العمليات الحيوية: الحركية والاستدامة وتصميم المفاعلات. نيونس. ISBN 978-0-444-63783-3.
  13. ^ Lewis JA, Escalante-Semerena JC (Aug 2006). "إنزيم tricarballylate dehydrogenase (TcuA) المعتمد على FAD في Salmonella enterica يحول tricarballylate إلى cis-aconitate". مجلة علم الجراثيم . 188 (15): 5479–86. doi :10.1128/jb.00514-06. PMC 1540016. PMID  16855237 . 
  14. ^ abc Kuppuraj G, Kruise D, Yura K (نوفمبر 2014). "السلوك التكويني لنيوكليوتيد الفلافين والأدينين: الكيمياء الفراغية المحفوظة في الحالات المرتبطة والحرة". مجلة الكيمياء الفيزيائية ب . 118 (47): 13486-97. doi :10.1021/jp507629n. PMID  25389798.
  15. ^ Monteira M (2013). فيتامينات ب وحمض الفوليك: الكيمياء والتحليل والوظيفة والتأثيرات . كامبريدج، المملكة المتحدة: الجمعية الملكية للكيمياء. ص 94. ISBN 978-1-84973-369-4.
  16. ^ abc Macheroux P, Kappes B, Ealick SE (Aug 2011). "Flavogenomics--a genomic and structure view of flavin-dependent protein". مجلة FEBS . 278 (15): 2625–34. doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08202.x . PMID  21635694. S2CID  22220250.
  17. ^ abcd Lienhart WD, Gudipati V, Macheroux P (يوليو 2013). "الفلافوبروتينوم البشري". أرشيفات الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 535 (2): 150–62. doi :10.1016/j.abb.2013.02.015. PMC 3684772. PMID  23500531 . 
  18. ^ Hühner J, Ingles-Prieto Á, Neusüß C, Lämmerhofer M, Janovjak H (فبراير 2015). "تحديد كمية الريبوفلافين، وأحادي نوكليوتيد الفلافين، وثنائي نوكليوتيد الفلافين والأدينين في الخلايا النموذجية للثدييات بواسطة CE مع الكشف عن الفلورسنت المستحث بواسطة الصمام الثنائي الباعث للضوء". الرحلان الكهربائي . 36 (4): 518-25. doi :10.1002/elps.201400451. PMID  25488801. S2CID  27285540.
  19. ^ سترير إل، بيرج جي إم، تيموشكو جيه إل (2007). الكيمياء الحيوية (الطبعة السادسة). نيويورك: فريمان. رقم ISBN 978-0-7167-8724-2.
  20. ^ abc Mansoorabadi SO, Thibodeaux CJ, Liu HW (أغسطس 2007). "الأدوار المتنوعة لإنزيمات الفلافين المساعدة - أكثر الممثلين تنوعًا في الطبيعة". مجلة الكيمياء العضوية . 72 (17): 6329-42. doi :10.1021/jo0703092. PMC 2519020. PMID  17580897 . 
  21. ^ King MW (18 مايو 2020). "الفيتامينات والمعادن والمكملات الغذائية". صفحة الكيمياء الحيوية الطبية .
  22. ^ جارما، ليوناردو د.؛ ميدينا، ميلاجروس؛ جوفر، أندريه هـ. (2016-11-01). "التصنيف القائم على البنية لمواقع ربط FAD: دراسة مقارنة لأدوات المحاذاة البنيوية". البروتينات: البنية والوظيفة وعلم المعلومات الحيوية . 84 (11): 1728-1747. doi :10.1002/prot.25158. ISSN  1097-0134. PMID  27580869. S2CID  26066208.
  23. ^ abcdefgh Fagan RL, Palfey BA (2010). "الإنزيمات المعتمدة على الفلافين". المنتجات الطبيعية الشاملة الجزء الثاني الكيمياء والأحياء . 7 : 37–113.
  24. ^ ab Hanukoglu I (1996). "بروتينات نقل الإلكترون لأنظمة السيتوكروم بي 450" (PDF) . Adv. Mol. Cell Biol . Advances in Molecular and Cell Biology. 14 : 29–55. doi :10.1016/S1569-2558(08)60339-2. ISBN 9780762301133.
  25. ^ Ziegler GA, Vonrhein C, Hanukoglu I, Schulz GE (يونيو 1999). "بنية اختزال الأدرينودوكسين لأنظمة P450 في الميتوكوندريا: نقل الإلكترون لتخليق الستيرويد". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 289 (4): 981-90. doi :10.1006/jmbi.1999.2807. PMID  10369776.
  26. ^ ab Hanukoglu I (2017). "الحفاظ على واجهات الإنزيم-الإنزيم المساعد في إنزيم FAD وNADP الرابط لأدرينودوكسين ريدوكتاز-أ الموجود في كل مكان". مجلة التطور الجزيئي . 85 (5): 205-218. رمز Bibcode :2017JMolE..85..205H. doi :10.1007/s00239-017-9821-9. PMID  29177972. S2CID  7120148.
  27. ^ Hanukoglu I, Jefcoate CR (أبريل 1980). "سيتوكروم الميتوكوندريا P-450scc. آلية نقل الإلكترون بواسطة الأدرينودوكسين" (PDF) . مجلة الكيمياء الحيوية . 255 (7): 3057–61. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85851-9 . PMID  6766943.
  28. ^ McNeil MB، Fineran PC (مايو 2013). "عوامل التجميع بدائية النواة لربط الفلافين بالمركب الثاني". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية . 1827 (5): 637-47. دوى : 10.1016/j.bbabio.2012.09.003 . بميد  22985599.
  29. ^ Serrano A, Ferreira P, Martínez-Júlvez M, Medina M (2013). "عائلة FAD synthetase البروكاريوتي: هدف محتمل للدواء". Current Pharmaceutical Design . 19 (14): 2637–48. doi :10.2174/1381612811319140013. PMID  23116401.
  30. ^ abcd Christie JM, Gawthorne J, Young G, Fraser NJ, Roe AJ (مايو 2012). "LOV to BLUF: flavoprotein Contributors to the optogenetic toolkit". Molecular Plant . 5 (3): 533–44. doi : 10.1093/mp/sss020 . PMID  22431563.
  31. ^ abc Sivabalan S, Vedeswari CP, Jayachandran S, Koteeswaran D, Pravda C, Aruna PR, Ganesan S (2010). "In vivo native fluorescence spectroscopy and nicotinamide adinine dinucleotide/flavin adenine dinucleotide reduction and oxidation states of oral submucous fibrosis for chemopreventive drug surveillance". مجلة البصريات الطبية الحيوية . 15 (1): 017010–017010–11. رمز Bibcode :2010JBO....15a7010S. doi : 10.1117/1.3324771 . PMID  20210484. S2CID  40028193.
  • FAD مرتبط بالبروتينات في PDB
  • مدخل FAD في قاعدة بيانات المواد الكيميائية التابعة للمعهد الوطني للصحة
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=فلافين_أدينين_ثنائي_النوكليوتيد&oldid=1247491485"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate