أكسيداز أحادي الأمين

أوكسيدازات أحادي الأمين (MAO) (EC 1.4.3.4) هي عائلة من الإنزيمات التي تحفز أكسدة أحاديات الأمين ، باستخدام الأكسجين لفصل مجموعة الأمين . [ 1 ] [ 2 ] ^{توجد هذه الإنزيمات مرتبطة بالغشاء الخارجي} للميتوكوندريا في معظم أنواع خلايا الجسم. اكتُشف أول إنزيم من هذا النوع عام 1928 على يد ماري بيرنهايم في الكبد، وسُمّي أوكسيداز التيرامين. ^{[ 3 ] [ 4 ]} تنتمي أوكسيدازات أحادي الأمين إلى عائلة البروتينات من أوكسيدوريدوكتازات الأمين المحتوية على الفلافين . ^{[ 5 ]}

تُعدّ إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين (MAOs) مهمة في تكسير أحاديات الأمين الموجودة في الطعام، كما أنها تعمل على تعطيل النواقل العصبية أحادية الأمين . ولهذا السبب، فإنها تُشارك في عدد من الأمراض النفسية والعصبية، والتي يُمكن علاج بعضها باستخدام مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) التي تُثبّط عمل إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين. ^{[ 6 ]}

يوجد لدى البشر نوعان من MAO: MAO-A و MAO-B . ^{[ 7 ]}

• كلاهما موجود في الخلايا العصبية والخلايا النجمية .
• خارج الجهاز العصبي المركزي :
  • يوجد MAO-A أيضًا في الكبد ، وبطانة الأوعية الدموية الرئوية ، والجهاز الهضمي ، والمشيمة .
  • يوجد MAO-B في الغالب في الصفائح الدموية .

يظهر إنزيم MAO-A عند الولادة بنسبة تقارب 80% من مستوياته لدى البالغين، ويزداد بشكل طفيف جدًا بعد السنوات الأربع الأولى من العمر، بينما يكاد يكون إنزيم MAO-B غير قابل للكشف في دماغ الرضيع. يتميز التوزيع الإقليمي لأكسيدازات أحادي الأمين بمستويات عالية للغاية من كلا الإنزيمين في منطقة ما تحت المهاد ومنطقة الحصين، بالإضافة إلى كمية كبيرة من MAO-B مع كمية ضئيلة جدًا من MAO-A في الجسم المخطط والكرة الشاحبة . تحتوي القشرة الدماغية على مستويات عالية نسبيًا من MAO-A فقط، باستثناء مناطق القشرة الحزامية التي تحتوي على توازن بين كلا الإنزيمين. أظهرت أدمغة تم تشريحها زيادة متوقعة في تركيز MAO-A في المناطق الغنية بالناقلات العصبية السيروتونينية، ومع ذلك، ارتبط MAO-B فقط بالنورأدرينالين. ^{[ 8 ]}

أظهرت دراسات أخرى، فحصت نشاط إنزيم MAO (وليس كميات البروتين) في دماغ الفئران، أعلى نشاط لإنزيم MAO-B في النتوء المتوسط ​​لمنطقة ما تحت المهاد. ويُلاحظ نشاط مرتفع نسبيًا لإنزيم MAO-B في نواة الرفاء الظهرية والمنطقة أمام البصرية الإنسية، ولكنه أقل بكثير من نشاطه في النتوء المتوسط. ^{[ 9 ] [ 10 ]} ومن بين الغدد الصماء الدماغية، تتميز الغدة الصنوبرية بنشاط عالٍ لإنزيم MAO-B (حيث أن متوسط ​​نشاطه أقل من متوسط ​​نشاطه في النتوء المتوسط ​​وأعلى من متوسط ​​نشاطه في المنطقة أمام البصرية الإنسية). ^{[ 10 ]} بينما تُظهر الغدة النخامية أدنى مستوى من نشاط إنزيم MAO-B مقارنةً بمناطق الدماغ الأخرى التي دُرست. ^{[ 9 ]}

تحفز إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين عملية نزع الأمين التأكسدي من أحاديات الأمين. في الجزء الأول من التفاعل، يؤكسد العامل المساعد FAD الركيزة مُنتجًا الإيمين المقابل ، الذي يحول العامل المساعد إلى شكله المختزل FADH2 . ثم يتحلل الإيمين مائيًا لا إنزيميًا إلى الكيتون (أو الألدهيد ) والأمونيا . يُستخدم الأكسجين لإعادة العامل المساعد المختزل FADH2 إلى شكله النشط FAD . تحتوي إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين على العامل المساعد FAD المرتبط تساهميًا، ولذلك تُصنف ضمن البروتينات الفلافينية . يتشارك إنزيما أكسيداز أحادي الأمين A وB في حوالي 70% من بنيتهما، وكلاهما يمتلك مواقع ارتباط بالركيزة ذات طبيعة كارهة للماء في الغالب . يُعتقد أن اثنين من بقايا التيروسين (398 و435 في MAO-B ، و407 و444 في MAO-A ) في جيب الارتباط، واللذان يشاركان عادةً في نشاط المثبط، لهما دور في توجيه الركائز، وأن طفرات هذه البقايا لها علاقة بالصحة العقلية. وقد اقتُرحت أربعة نماذج رئيسية لآلية نقل الإلكترون (نقل إلكترون واحد، ونقل ذرة هيدروجين، والنموذج النيوكليوفيلي، ونقل الهيدريد ^{[ 12 ]} )، على الرغم من عدم وجود أدلة كافية تدعم أيًا منها. ^{[ 13 ]}

في عام ٢٠٢١، اكتُشف أن إنزيم MAO-B لا يُساهم في هدم الدوبامين في الجسم المخطط لدى القوارض ، بل يُشارك في تخليق حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) من البوترسين، وأن GABA المُصنّع بدوره يُثبّط الخلايا العصبية الدوبامينية في هذه المنطقة الدماغية. ^{[ ١٤ ] [ ١٥ ]} وقد وُجد أن إنزيم MAO-B، عبر مسار البوترسين، يُساهم بشكلٍ كبير في تخليق GABA في الخلايا النجمية في مناطق دماغية مُختلفة، بما في ذلك الحصين والمخيخ والجسم المخطط والقشرة المخية والجزء المضغوط من المادة السوداء (SNpc). ^{[ ١٤ ] [ ١٥ ]} قد تستدعي هذه النتائج إعادة النظر في آليات عمل مُثبّطات MAO-B في علاج مرض باركنسون . ^{[ ١٤ ] [ ١٥ ]}

إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين معروفة جيدًا في علم الأدوية ، إذ إنها هدف لعمل عدد من مثبطات أكسيداز أحادي الأمين . ويُعدّ MAO-A ذا أهمية خاصة في هدم أحاديات الأمين المُتناولة في الطعام. كما أن كلا النوعين من MAO ضروريان لتعطيل النواقل العصبية أحادية الأمين ، حيث يُظهران خصائص نوعية مختلفة تجاهها .

• يتم تكسير السيروتونين والنورإبينفرين والإبينفرين بشكل رئيسي بواسطة MAO-A.
• يتم تكسير الفينيثيلامين والبنزيلامين بشكل رئيسي بواسطة MAO-B.
• كلا الشكلين يستقلبان الدوبامين والتيرامين والتريبتامين ؛ ^{[ 16 ]} ومع ذلك ، تشير بعض الأدلة إلى أن MAO-B قد لا يكون مسؤولاً عن قدر كبير من تحلل الدوبامين. ^{[ 15 ]}

تشمل التفاعلات المحددة التي يحفزها MAO ما يلي: ^{[ 17 ] [ 18 ]}

• السيروتونين إلى 5-هيدروكسي إندول أسيتالدهيد (5-HIAL؛ 5-HIAAL؛ ألدهيد السيروتونين) ^{[ 19 ] [ 20 ]}
• 5-ميثوكسي تريبتامين ( مستقلب الميلاتونين ) إلى 5-ميثوكسي إندول أسيتالدهيد (5-MIAL؛ 5-MIAAL) ^{[ 21 ]}
• تحويل التريبتامين إلى إندول أسيتالدهيد (IAAL؛ ألدهيد التريبتامين) ^{[ 18 ]}
• تحويل الدوبامين إلى 3،4-ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتالدهيد (DOPAL؛ ألدهيد الدوبامين) ^{[ 22 ]}
• النورإبينفرين إلى 3،4-ثنائي هيدروكسي مانديل ألدهيد (DHMAL؛ نورإبينفرين/ألدهيد الإبينفرين) ^{[ 23 ]}
• تحويل الإبينفرين إلى 3،4-ثنائي هيدروكسي مانديل ألدهيد (DHMAL؛ نورإبينفرين/إبينفرين ألدهيد) ^{[ 23 ]}
• نورميتانفرين إلى 3-ميثوكسي-4-هيدروكسي مانديلالدهيد (MHMAL؛ نورميتانفرين/ميتانفرين ألدهيد) ^{[ 23 ]}
• الميتانفرين إلى 3-ميثوكسي-4-هيدروكسي مانديلالدهيد (MHMAL؛ نورميتانفرين/ميتانفرين ألدهيد) ^{[ 23 ]}
• 3-ميثوكسي تيرامين إلى 3-ميثوكسي-4-هيدروكسي فينيل أسيتالدهيد (HMPAL) ^{[ 24 ]}
• فينيل إيثيل أمين إلى فينيل أسيتالدهيد (PAAL) ^{[ 25 ]}
• تحويل التيرامين إلى 4-هيدروكسي فينيل أسيتالدهيد (HPAL) ^{[ 18 ]}
• تحويل البنزيل أمين إلى بنزالدهيد ^{[ 26 ]}

تشمل الركائز الداخلية الأخرى لإنزيم MAO تيليميثيل هيستامين ، وهو مستقلب للهيستامين ، و N- أسيتيل بوتريسين ، وهو مستقلب للبوتريسين وسلف ووسيط أيضي في مسار أيضي ثانوي يؤدي إلى تخليق حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA). ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 15 ]}

إلى جانب المركبات الداخلية ، تُعدّ مجموعة متنوعة من المركبات والأدوية الخارجية ركائز لأنزيمات MAO. ^{[ 27 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} تشمل الأمثلة مشتقات الفينيثيلامين المحاكية للودي ومثبطة الودي مثل فينيليفرين ، وبروبرانولول ، وبرونيثالول ، ومشتقات التريبتامين السيروتونينية مثل ثنائي ميثيل تريبتامين (DMT)، و5-MeO-DMT ، وبوفوتينين ، وألموتريبتان ، وريزاتريبتان ، وسوماتريبتان ، ومركبات أخرى مثل بيسيفادين ، وسيتالوبرام ، وCP-409092 ، وKW-2449 ، وميلاسيميد ، وMPTP ، ونوميفينسين ، وبريماكوين ، وريفاروكسابان ، وسيرترالين ، وتيكلوبيدين ، وغيرها. ^{[ 27 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} يُعد الهالوبيريدول ركيزة محتملة أخرى لإنزيم MAO، والذي قد يساهم في تكوين مستقلبه العصبي السام HPP ⁺ . ^{[ 27 ]}

نظراً للدور الحيوي الذي تلعبه إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين (MAOs) في تعطيل النواقل العصبية، يُعتقد أن خلل وظائفها (زيادة أو نقصان نشاطها) يُسهم في عدد من الاضطرابات النفسية والعصبية. وقد ارتبطت المستويات المرتفعة أو المنخفضة بشكل غير طبيعي من هذه الإنزيمات في الجسم بالفصام ، ^{[ 34 ] [ 35 ]} والاكتئاب ، ^{[ 36 ]} واضطراب نقص الانتباه ، ^{[ 37 ]} وإدمان المخدرات ، ^{[ 38 ]} والصداع النصفي، ^{[ 39 ] [ 40 ]} وعدم انتظام النضج الجنسي. تُعد مثبطات أكسيداز أحادي الأمين من أهم فئات الأدوية الموصوفة لعلاج الاكتئاب، على الرغم من أنها غالباً ما تُستخدم كخط علاج أخير نظراً لخطر تفاعلها مع النظام الغذائي أو الأدوية الأخرى. قد تؤدي المستويات المفرطة من الكاتيكولامينات ( الأدرينالين ، والنورأدرينالين ، والدوبامين ) إلى أزمة ارتفاع ضغط الدم ، وقد تؤدي المستويات المفرطة من السيروتونين إلى متلازمة السيروتونين .

في الواقع، تعمل مثبطات MAO-A كمضادات للاكتئاب والقلق، بينما تُستخدم مثبطات MAO-B منفردةً أو مجتمعةً لعلاج مرض الزهايمر ومرض باركنسون . ^{[ 41 ]} تشير بعض الأبحاث إلى أن بعض أنماط الاكتئاب، مثل الاكتئاب المصحوب بالقلق، والأعراض "غير النمطية" التي تشمل التباطؤ النفسي الحركي، وزيادة الوزن، والحساسية المفرطة في العلاقات الشخصية، تستجيب بشكل أفضل لمثبطات MAO مقارنةً بأنواع أخرى من مضادات الاكتئاب. مع ذلك، لم تكن النتائج المتعلقة بهذا الأمر متسقة. ^{[ 42 ]} قد تكون مثبطات MAO فعالة في علاج الاكتئاب المقاوم للعلاج، خاصةً عندما لا يستجيب لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. ^{[ 43 ]}

تقع الجينات المسؤولة عن ترميز MAO-A وMAO-B جنبًا إلى جنب على الذراع القصير للكروموسوم X ، وتتشابه في تسلسلها بنسبة 70% تقريبًا. وترتبط الطفرات النادرة في هذا الجين بمتلازمة برونر .

خلصت دراسة أجريت على مجموعة دنيدن إلى أن الأطفال الذين تعرضوا لسوء المعاملة والذين يحملون طفرة جينية منخفضة النشاط في منطقة المحفز لجين MAO-A كانوا أكثر عرضة للإصابة باضطرابات السلوك المعادي للمجتمع مقارنةً بالأطفال الذين تعرضوا لسوء المعاملة والذين يحملون الطفرة عالية النشاط. ^{[ 55 ]} من بين 442 ذكراً في الدراسة (سواء تعرضوا لسوء المعاملة أم لا)، كان لدى 37% منهم الطفرة منخفضة النشاط. من بين 13 ذكراً تعرضوا لسوء المعاملة ولديهم نشاط منخفض لجين MAO-A، تم تشخيص 11 منهم باضطراب سلوكي في سن المراهقة، وأُدين 4 منهم بارتكاب جرائم عنف. الآلية المقترحة لهذا التأثير هي انخفاض قدرة أولئك الذين لديهم نشاط منخفض لجين MAO-A على تحطيم النورأدرينالين بسرعة، وهو الناقل العصبي المشبكي المسؤول عن الإثارة الودية والغضب. يُجادل بأن هذا يُقدم دعماً مباشراً لفكرة أن الاستعداد الوراثي للمرض لا يُحدد عند الولادة، بل يختلف باختلاف التعرض للعوامل البيئية. ومع ذلك، فإن معظم الأفراد المصابين باضطراب سلوكي أو المدانين لم يكن لديهم نشاط منخفض لجين MAO-A. وقد تبين أن سوء المعاملة تسبب في استعداد أقوى للسلوك المعادي للمجتمع مقارنة بالاختلافات في نشاط MAO-A.

لقد تعرض الادعاء بأن التفاعل بين انخفاض نشاط إنزيم MAO-A وسوء المعاملة يؤدي إلى سلوك معادٍ للمجتمع لانتقادات، إذ أن الاستعداد للسلوك المعادي للمجتمع قد يكون ناتجًا بنفس القدر عن جينات أخرى موروثة من آباء مسيئين. ^{[ 56 ]}

تم العثور على صلة محتملة بين الاستعداد للبحث عن الجديد والنمط الجيني لجين MAO-A. ^{[ 57 ]}

كان أحد المتغيرات الجينية (أو النمط الجيني )، الذي أُطلق عليه اسم " جين المحارب " في الصحافة الشعبية، منتشراً بكثرة بين الماوري . وقد دعمت هذه النتيجة دراسات سابقة وجدت نسباً مختلفة من المتغيرات بين المجموعات العرقية المختلفة. وينطبق هذا على العديد من المتغيرات الجينية، حيث يمتلك 33% من البيض/غير المنحدرين من أصول إسبانية، و61% من الآسيويين/سكان جزر المحيط الهادئ، متغير مُحفِّز MAO-A منخفض النشاط . ^{[ 58 ]}

على عكس العديد من الإنزيمات الأخرى، يزداد نشاط إنزيم MAO-B مع التقدم في السن في دماغ الإنسان والثدييات الأخرى. ^{[ 59 ]} كما لوحظ ازدياد نشاط هذا الإنزيم في الغدة الصنوبرية للفئران المسنة. ^{[ 10 ]} وقد يُسهم ذلك في انخفاض مستويات أحاديات الأمين في الدماغ والغدة الصنوبرية لدى كبار السن. ^{[ 10 ] [ 60 ]}

• تأثير الجبن
• مستقبل I ₂
• مثبط أكسيداز أحادي الأمين