أوكسيداز الزانثين

إنزيم أوكسيداز الزانثين ( XO أو XAO ) هو أحد أشكال إنزيم أوكسيدوريدوكتاز الزانثين، وهو نوع من الإنزيمات التي تُنتج أنواع الأكسجين التفاعلية . ^{[ 2 ]} تُحفز هذه الإنزيمات أكسدة الهيبوكسانثين إلى زانثين ، ويمكنها أيضًا تحفيز أكسدة الزانثين إلى حمض اليوريك . تلعب هذه الإنزيمات دورًا هامًا في هدم البيورينات في بعض الكائنات الحية، بما في ذلك الإنسان. ^{[ 3 ]}

يُعرَّف إنزيم زانثين أوكسيداز بأنه نشاط إنزيمي (EC 1.17.3.2). ^{[ 4 ]} ويمكن أن يمتلك البروتين نفسه، الذي يحمل في البشر الرمز الجيني المعتمد من HGNC وهو XDH ، نشاط زانثين ديهيدروجينيز (EC 1.17.1.4). ^{[ 5 ]} يوجد معظم البروتين في الكبد في صورة ذات نشاط زانثين ديهيدروجينيز، ولكن يمكن تحويله إلى زانثين أوكسيداز عن طريق أكسدة السلفهيدريل العكسية أو عن طريق التعديل البروتيني غير العكسي. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يتم تحفيز التفاعلات الكيميائية التالية بواسطة إنزيم زانثين أوكسيداز:

• هيبوكسانثين + _H₂O + _O₂ ⇌ زانثين + _H₂O₂​_​
• زانثين + _H₂O + _O₂ ⇌ حمض _{اليوريك} + _H₂O₂
• يمكن لإنزيم زانثين أوكسيداز أن يؤثر أيضاً على بعض البيورينات والبتيرينات والألدهيدات الأخرى . فعلى سبيل المثال، يحول بكفاءة 1-ميثيل زانثين ( أحد نواتج أيض الكافيين ) إلى 1-ميثيل حمض اليوريك، ولكنه لا يُظهر نشاطاً يُذكر على 3-ميثيل زانثين . ^{[ 8 ]}
• في بعض الظروف، يمكن أن ينتج أيونات فوق الأكسيد : RH + H ₂ O + 2 O ₂ ⇌ ROH + 2 O ⁻ ₂ + 2 H ⁺ . ^{[ 5 ]}

• 
  هيبوكسانثين (ذرة أكسجين واحدة)
• 
  الزانثين (ذرتان من الأكسجين)
• 
  حمض اليوريك (ثلاث ذرات أكسجين)

البروتين كبير الحجم، إذ يبلغ وزنه الجزيئي 270  كيلو دالتون، ويرتبط بكل وحدة إنزيمية جزيئان من الفلافين (مرتبطان على شكل FAD)، وذرتان من الموليبدينوم ، وثماني ذرات من الحديد . توجد ذرات الموليبدينوم على شكل عوامل مساعدة من نوع موليبدوبترين ، وهي المواقع النشطة للإنزيم. أما ذرات الحديد، فهي جزء من عناقيد الحديد والكبريت في فيريدوكسين [2Fe-2S] ، وتشارك في تفاعلات نقل الإلكترون.

يتكون الموقع النشط لإنزيم زانثين أوكسيداز (XO) من وحدة موليبدوبترين، حيث ترتبط ذرة الموليبدينوم أيضًا بمجموعة أكسجين طرفية ( أوكسو )، وذرات كبريت، ومجموعة هيدروكسيد طرفية . في تفاعله مع الزانثين لتكوين حمض اليوريك، تتأين مجموعة S=Mo ^{VI O-H، ويهاجم أيون MoVI- O−} الناتج ذرة الكربون مصحوبًا بانتقال أيون الهيدروجين (H− ⁾ إلى Mo=S. ثم يخضع مركز HS-Mo ^IV -OC الناتج لأكسدة ثنائية الإلكترون مع تحلل مائي لمجموعة MoVI-OC، مما ينتج عنه S=Mo ^VI -OH، بالإضافة إلى الزانثين. ^{[ 3 ]} ومثل غيره من إنزيمات الأكسدة والاختزال المعروفة المحتوية على الموليبدينوم، فإن ذرة الأكسجين التي يُدخلها إنزيم XO إلى الركيزة مصدرها الماء وليس الأكسجين الجزيئي (O₂ ₎ .

إنزيم زانثين أوكسيداز هو إنزيم منتج للأكسيد الفائق يوجد بشكل طبيعي في مصل الدم والرئتين، ويزداد نشاطه أثناء الإصابة بفيروس الإنفلونزا أ . ^{[ 13 ]}

أثناء تلف الكبد الشديد، يتم إطلاق إنزيم زانثين أوكسيداز في الدم، لذا فإن فحص الدم لإنزيم زانثين أوكسيداز هو وسيلة لتحديد ما إذا كان قد حدث تلف في الكبد . ^{[ 14 ]}

نظرًا لأن إنزيم زانثين أوكسيداز يُعد مسارًا أيضيًا لتكوين حمض اليوريك ، يُستخدم مثبط هذا الإنزيم، ألوبيورينول، في علاج النقرس . ولأن إنزيم زانثين أوكسيداز يشارك في استقلاب 6-ميركابتوبورين ، يجب توخي الحذر قبل إعطاء ألوبيورينول و6-ميركابتوبورين، أو دواءه الأولي أزاثيوبرين ، معًا.

زانثينوريا اضطراب وراثي نادر، حيث يؤدي نقص إنزيم زانثين أوكسيداز إلى ارتفاع تركيز الزانثين في الدم، مما قد يسبب مشاكل صحية كالفشل الكلوي . لا يوجد علاج محدد، وينصح الأطباء المصابين بتجنب الأطعمة الغنية بالبيورينات والإكثار من شرب السوائل. يرتبط النوع الأول من زانثينوريا مباشرةً بطفرات في جين XDH المسؤول عن نشاط إنزيم زانثين أوكسيداز. أما النوع الثاني، فقد ينتج عن خلل في آلية إدخال الكبريت في المواقع النشطة لإنزيم زانثين أوكسيداز وإنزيم ألدهيد أوكسيداز ، وهو إنزيم ذو صلة له بعض الأنشطة المتداخلة (مثل تحويل الألوبيورينول إلى أوكسيبيورينول ). ^{[ 15 ]}

اقتُرح تثبيط إنزيم زانثين أوكسيداز كآلية لتحسين صحة القلب والأوعية الدموية. ^{[ 16 ]} وجدت دراسة أن مرضى الانسداد الرئوي المزمن ( COPD ) شهدوا انخفاضًا في الإجهاد التأكسدي ، بما في ذلك أكسدة الجلوتاثيون وبيروكسيد الدهون، عند تثبيط إنزيم زانثين أوكسيداز باستخدام الألوبيورينول. ^{[ 17 ]} يمكن أن ينجم الإجهاد التأكسدي عن جذور الهيدروكسيل الحرة وبيروكسيد الهيدروجين، وكلاهما من نواتج نشاط إنزيم زانثين أوكسيداز. ^{[ 18 ]}

يخضع ارتفاع تركيز حمض اليوريك في الدم للدراسة كمؤشر على عوامل صحة القلب والأوعية الدموية، وقد استُخدم للتنبؤ بدقة بالوفيات، وزراعة القلب، وغيرها من الحالات لدى المرضى. ^{[ 16 ]} ولكن ليس من الواضح ما إذا كان هذا ارتباطًا مباشرًا أو عرضيًا بين تركيز حمض اليوريك في الدم (وبالتالي نشاط إنزيم زانثين أوكسيداز) وصحة القلب والأوعية الدموية. ^{[ 19 ]} وتُعد حالات ارتفاع معدل تجدد الخلايا وتناول الكحول من أبرز الأمثلة على ارتفاع تركيز حمض اليوريك في الدم. ^{[ 18 ]}

وُجد أن أنواع النيتروجين التفاعلية، مثل بيروكسينيتريت الذي يُنتجه إنزيم زانثين أوكسيداز، تتفاعل مع الحمض النووي والبروتينات والخلايا، مُسببةً تلفًا خلويًا أو حتى تسممًا. كما وُجد أن إشارات النيتروجين التفاعلية، إلى جانب أنواع الأكسجين التفاعلية، تُشكل جزءًا أساسيًا من وظائف عضلة القلب والأوعية الدموية، مما يُفسر سبب إجراء البحوث على إنزيم زانثين أوكسيداز للبحث عن روابطه بصحة القلب والأوعية الدموية. ^{[ 20 ]}

يوجد كل من إنزيم زانثين أوكسيداز وإنزيم زانثين أوكسيدوريدوكتاز في ظهارة القرنية وبطانتها، وقد يكون لهما دور في إصابة العين التأكسدية. ^{[ 21 ]}

تشمل مثبطات إنزيم زانثين أوكسيداز (XO ) الألوبيورينول ، ^{[ 22 ]} والأوكسيبورينول ، ^{[ 23 ]} وحمض الفيتيك . ^{[ 24 ]} كما وُجد أن الفلافونويدات تثبط هذا الإنزيم ، ^{[ 25 ]} بما في ذلك تلك الموجودة في أوراق نبات الجهنمية الرائعة ( من الفصيلة النيكتاجينية ) (بتركيز مثبط نصف _فعّال IC50 يبلغ 7.23  ميكرومتر)، والذي يُستخدم عادةً في الطب الشعبي . ^{[ 26 ]}

• نازعة هيدروجين الزانثين
• موليبدات الصوديوم

• أوكسيداز الزانثين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب