أليبوجين تيبارفوفيك

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

العلاج الجيني باستخدام ناقل الفيروس المرتبط بالغدانيات (AAV) . يتم إدخال جين جديد إلى الخلية باستخدام الغلاف البروتيني للفيروس. وبمجرد دخوله النواة، يقوم الجين الجديد بإنتاج بروتين وظيفي لعلاج المرض.

يُعدّ دواء أليبوجين تيبارفوفيك ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري جليبيرا ، علاجًا جينيًا مُصممًا لعكس نقص إنزيم الليبوبروتين ليباز (LPLD)، وهو اضطراب وراثي متنحي نادر، ناتج عن طفرات في جين LPL ، والذي قد يُسبب التهابًا حادًا في البنكرياس . [ 1 ] أوصت وكالة الأدوية الأوروبية بالموافقة عليه في يوليو 2012، وحصل على موافقة المفوضية الأوروبية في نوفمبر من العام نفسه. وكان هذا أول ترخيص تسويقي لعلاج جيني في كل من الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة. [ 2 ] [ 3 ]

يتم إعطاء الدواء عن طريق سلسلة من الحقن في عضلات الساق. [ 4 ]

اكتسب دواء جليبيرا سمعة سيئة باعتباره "دواء المليون دولار"، ولكنه فشل تجاريًا لعدة أسباب. [ 4 ] [ 5 ] فقد أدت تكلفته الباهظة على المرضى وشركات التأمين، بالإضافة إلى ندرة مرض نقص الليباز البروتيني الدهني (LPLD)، وارتفاع تكاليف صيانته على الشركة المصنعة له (uniQure) ، وعدم حصوله على الموافقة في الولايات المتحدة، إلى سحب uniQure للدواء من السوق الأوروبية بعد عامين من طرحه. وحتى عام 2018، لم يتلقَّ دواء جليبيرا سوى 31 شخصًا فقط حول العالم، ولا تخطط uniQure لبيعه في الولايات المتحدة أو كندا. [ 4 ] [ 5 ]

تاريخ

طُوِّرَ دواء غليبيرا على مدى عقود من قِبَل باحثين في جامعة كولومبيا البريطانية (UBC) . [ 4 ] في عام 1986، بدأ مايكل ر. هايدن وجون كاستيلين أبحاثهما في جامعة كولومبيا البريطانية، مؤكدين فرضية أن مرض LPLD ناتج عن طفرة جينية. بعد سنوات، في عام 2002، نجح هايدن وكولين روس في إجراء علاج جيني على فئران التجارب لعلاج مرض LPLD؛ ونُشرت نتائجهم على غلاف عدد سبتمبر 2004 من مجلة Human Gene Therapy . ثم نجح روس وهايدن في علاج القطط بالطريقة نفسها، بمساعدة بويس جونز. [ 4 ]

التجارب والموافقة

وفي الوقت نفسه، شارك كاستيلين - الذي أصبح بحلول عام 1998 خبيرًا دوليًا في اضطرابات الدهون - في تأسيس شركة Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT)، التي حصلت على حقوق أبحاث هايدن بهدف طرح الدواء في أوروبا.

نظراً لندرة مرض LPLD (يبلغ معدل انتشاره عالمياً 1-2 لكل مليون نسمة)، فقد اقتصرت الاختبارات والتجارب السريرية ذات الصلة على مجموعات صغيرة من المرضى. شملت التجربة الرئيسية الأولى (CT-AMT-011-01) 14 شخصاً فقط، [ 6 ] وبحلول عام 2015، شارك 27 شخصاً في المرحلة الثالثة من الاختبارات. [ 7 ] ركزت المرحلة الثانية من الاختبارات على الأشخاص الذين يعيشون على طول نهر ساغينيه في كيبيك ، حيث يصيب مرض LPLD الناس بأعلى معدل في العالم (يصل إلى 200 لكل مليون نسمة) بسبب تأثير المؤسس .

سعر

بعد أكثر من عامين من الاختبارات، تمت الموافقة على Glybera في الاتحاد الأوروبي عام 2012. [ 8 ] ومع ذلك، بعد إنفاق ملايين اليورو على الموافقة على Glybera، أفلست AMT واستحوذت uniQure على أصولها . [ 4 ]

كان من المتوقع أن تبلغ تكلفة علاج أليبوجين تيبارفوفيك حوالي 1.6 مليون دولار أمريكي لكل جرعة في عام 2012، [ 9 ] ثم رُفعت إلى مليون دولار في عام 2015، [ 10 ] مما جعله أغلى دواء في العالم آنذاك. [ 11 ] مع ذلك، قد تتجاوز تكلفة العلاج التعويضي ، وهو علاج مشابه، 300 ألف دولار أمريكي سنويًا مدى الحياة. [ 4 ]

في عام 2015، تخلت شركة uniQure عن خططها للحصول على الموافقة في الولايات المتحدة ومنحت ترخيصًا حصريًا لحقوق بيع الدواء في أوروبا لشركة Chiesi Farmaceutici مقابل 31 مليون يورو . [ 8 ] [ 4 ]

حتى عام 2016، لم يتلق سوى شخص واحد الدواء خارج نطاق التجارب السريرية. [ 8 ]

في أبريل 2017، توقفت شركة تشيزي عن بيع دواء غليبيرا، وأعلنت شركة يونيكور أنها لن تسعى لتجديد ترخيص التسويق في الاتحاد الأوروبي عند انتهاء صلاحيته في أكتوبر من ذلك العام، وذلك بسبب انخفاض الطلب. [ 12 ] بعد ذلك، تم توزيع الجرعات الثلاث المتبقية في مخزون تشيزي على مريضين في ألمانيا ومريض واحد في إيطاليا مقابل يورو واحد لكل جرعة. [ 4 ]

الآلية

يحمل الناقل الفيروسي من النمط المصلي 1 للفيروس الغدي المرتبط (AAV1) نسخة سليمة من جين الليباز البروتيني الدهني البشري (LPL) إلى خلايا العضلات. لا يندمج جين LPL في كروموسومات الخلية، بل يبقى كحمض نووي ريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) حرّ في النواة. يتبع الحقن علاجٌ مثبط للمناعة لمنع حدوث تفاعلات مناعية ضد الفيروس. [ 3 ]

تشير بيانات التجارب السريرية إلى انخفاض تركيز الدهون في الدم بين 3 و12 أسبوعًا بعد الحقن، لدى جميع المرضى تقريبًا. تشمل مزايا الفيروس المرتبط بالغدية (AAV) انعدام ضراوته الواضحة، ووصوله إلى الخلايا غير المنقسمة، وانخفاض خطر اندماجه [ 13 ] مقارنةً بالفيروسات القهقرية ، التي تُظهر اندماجًا عشوائيًا مصحوبًا بخطر الإصابة بالسرطان . كما يتميز الفيروس المرتبط بالغدية (AAV) بانخفاض استجابته المناعية ، والتي تقتصر أساسًا على توليد أجسام مضادة مُعادلة، واستجابة سامة للخلايا محدودة وغير محددة جيدًا . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] تقتصر قدرة استنساخ الناقل على استبدال جينوم الفيروس الذي يبلغ طوله 4.8 كيلوبايت.

مراجع

  1. ↑ بولاك أ (20 يوليو 2012). "وكالة أوروبية تدعم الموافقة على علاج جيني" . صحيفة نيويورك تايمز .
  2. ↑ غالاغر ج (2 نوفمبر 2012). "العلاج الجيني: المفوضية الأوروبية توافق على دواء غليبيرا" . بي بي سي نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 ديسمبر 2012 .
  3. 1 2 ريتشاردز إس (5 نوفمبر 2012). "العلاج الجيني يصل إلى أوروبا" . مجلة ساينتست . تم الاطلاع عليه في 16 نوفمبر 2012 .
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 كرو ك. "الدواء الذي تبلغ قيمته مليون دولار" . سي بي سي نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 نوفمبر 2018 .
  5. 1 2 وارنر إي (20 أبريل 2017). "وداعًا جليبيرا! سيتم سحب أول علاج جيني في العالم" . لابيوتك . تم الاسترجاع في 23 يونيو 2019 .
  6. ↑ ستروس إي إس، نيرمان إم سي، ميولنبرغ جيه جيه، فرانسين آر، تويسك جيه، هيني سي بي، وآخرون . (ديسمبر 2008). "يؤدي الحقن العضلي لـ AAV1-lipoprotein lipase S447X إلى خفض مستويات الدهون الثلاثية لدى المرضى الذين يعانون من نقص إنزيم ليباز البروتين الدهني" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 28 (12): 2303-2304 . doi : 10.1161/ATVBAHA.108.175620 . PMID 18802015 .  {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  7. ↑ سكوت إل جيه (فبراير 2015). "أليبوجين تيبارفوفيك: مراجعة لاستخدامه لدى البالغين المصابين بنقص الليباز البروتيني العائلي". الأدوية . 75 ( 2): 175-182 . doi : 10.1007/s40265-014-0339-9 . PMID 25559420. S2CID 31609061 .  
  8. 1 2 3 ريغالادو أ (4 مايو 2016). "أغلى دواء في العالم فشل فشلاً ذريعاً" . مجلة إم آي تي ​​للتكنولوجيا . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 يوليو 2020 .
  9. ↑ ويلين ج (2 نوفمبر 2012). "الموافقة على العلاج الجيني تمثل علامة فارقة" . صحيفة وول ستريت جورنال .
  10. ↑ موريسون ، سي (3 مارس 2015). "تحديد سعر مليون دولار لعلاج جين غليبيرا". أسرار التجارة . 33 (3): 217-218 . doi : 10.1038/nbt0315-217 . PMID 25748892. S2CID 205266596 .  
  11. ↑ هاريس ل (5 نوفمبر 2012). "الموافقة على العلاج الجيني في أوروبا لأول مرة" . بينساكولا، فلوريدا: بيونيوز. مؤرشف من الأصل في 4 يناير 2014.
  12. ↑ ساغونوفسكي إي (20 أبريل 2017). "مع فشل إطلاقها، تتخلى شركة يونيكور عن علاجها الجيني غليبيرا الذي تزيد قيمته عن مليون دولار" . فيرس فارما . مؤرشف من الأصل في 1 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 7 أغسطس 2017 .
  13. ↑ فالدمانيس، بي. إن.، ليسوفسكي ، إل.، كاي، إم. إيه. (نوفمبر 2012). "التسرطن بوساطة الفيروسات الغدية المرتبطة المؤتلفة: لا يزال غير محسوم بعد هجوم الفيروسات الغدية المرتبطة" . العلاج الجزيئي . 20 (11): 2014-2017 . doi : 10.1038/mt.2012.220 . PMC 3498811. PMID 23131853 .  
  14. ^ Chirmule N، Propert K، Magosin S، Qian Y، Qian R، Wilson J (سبتمبر 1999). “الاستجابات المناعية للفيروس الغدي والفيروس المرتبط بالأدينو لدى البشر”. العلاج الجيني . 6 (9): 1574–1583 . دوى : 10.1038/sj.gt.3300994 . بميد 10490767 . S2CID 35335515 .  
  15. ↑ هيرنانديز واي جيه، وانغ جيه، كيرنز دبليو جي، لويلر إس، بوارييه إيه، فلوت تي آر (أكتوبر 1999). " يُثير عدوى الفيروس الغدي المرتبط الكامن استجابات مناعية خلطية، وليس خلوية، في نموذج حيواني غير بشري" . مجلة علم الفيروسات . 73 (10): 8549-8558 . doi : 10.1128/JVI.73.10.8549-8558.1999 . PMC 112875. PMID 10482608 .  
  16. ↑ بونازهاجان إس، موخيرجي بي، يودر إم سي، وانغ إكس إس، تشو إس زد، كابلان جيه، وآخرون (أبريل 1997). "نقل الجينات بوساطة الفيروس الغدي المرتبط 2 في الجسم الحي: التوجه العضوي وتعبير التسلسلات المنقولة في الفئران". جين . 190 (1): 203-210 . doi : 10.1016/S0378-1119(96)00576-8 . PMID 9185868 .  {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )