ليباز البروتين الدهني

إنزيم الليباز البروتيني الدهني ( LPL ) (EC 3.1.1.34، الاسم النظامي: أسيل هيدرولاز ثلاثي أسيل جليسرول ( المعتمد على البروتين الدهني )) هو أحد أفراد عائلة جينات الليباز ، والتي تشمل الليباز البنكرياسي ، والليباز الكبدي ، والليباز البطاني . وهو إنزيم قابل للذوبان في الماء يقوم بتحليل الدهون الثلاثية الموجودة في البروتينات الدهنية ، مثل تلك الموجودة في الكيلوميكرونات والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًا (VLDL) ، إلى حمضين دهنيين حرين وجزيء واحد من أحادي أسيل جليسرول .

ثلاثي أسيل جليسرول + H₂O ₌ ثنائي أسيل جليسرول + مجموعة كربوكسيلية

كما يساهم في تعزيز امتصاص الخلايا لبقايا الكيلوميكرونات ، والبروتينات الدهنية الغنية بالكوليسترول، والأحماض الدهنية الحرة. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يتطلب إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) البروتين الشحمي C-II كعامل مساعد. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يرتبط بروتين LPL بالسطح الداخلي للخلايا البطانية في الشعيرات الدموية بواسطة بروتين ربط غليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول HDL 1 ( GPIHBP1 ) وبواسطة ببتيدوغليكانات كبريتات الهيباران. ^{[ 10 ]} وهو منتشر على نطاق واسع في الأنسجة الدهنية، وعضلة القلب، والعضلات الهيكلية ، وكذلك في الغدد الثديية المرضعة. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

باختصار، يُفرز إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) من خلايا القلب والعضلات والنسيج الدهني على شكل ثنائي متجانس مُغلّف بالسكريات ، ثم ينتقل عبر المادة الخلوية خارج الخلية وعبر الخلايا البطانية إلى تجويف الشعيرات الدموية. بعد عملية الترجمة، يُغلّف البروتين المُصنّع حديثًا بالسكريات في الشبكة الإندوبلازمية . مواقع الغلكوزيل في LPL هي Asn-43 وAsn-257 وAsn-359. ^{[ 5 ]} تقوم إنزيمات الغلوكوزيداز بإزالة بقايا الغلوكوز الطرفية؛ وكان يُعتقد سابقًا أن هذا التعديل مسؤول عن التغيير البنيوي اللازم لـ LPL لتكوين ثنائيات متجانسة وتفعيل نشاطه التحفيزي. ^{[ 5 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} في جهاز غولجي ، تُعدّل السكريات قليلة الوحدات بشكل إضافي لتُنتج إما سلسلتين معقدتين، أو سلسلتين معقدتين وسلسلة واحدة غنية بالمانوز. ^{[ 5 ] [ 13 ]} في البروتين النهائي، تشكل الكربوهيدرات حوالي 12% من الكتلة الجزيئية (55-58 كيلو دالتون). ^{[ 5 ] [ 13 ] [ 16 ]}

يُعدّ تكوين ثنائي متجانس ضروريًا قبل إفراز إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) من الخلايا. ^{[ 16 ] [ 17 ]} بعد الإفراز، يُنقل إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) عبر الخلايا البطانية ويُقدّم إلى تجويف الشعيرات الدموية بواسطة البروتين المرتبط بالبروتين الدهني عالي الكثافة 1 المرتبط بالجليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

تم نشر البنى البلورية لمركب LPL مع GPIHBP1. ^{[ 20 ] [ 21 ]} يتكون LPL من منطقتين متميزتين: نطاق الطرف الأميني الأكبر الذي يحتوي على الموقع النشط لتحلل الدهون، ونطاق الطرف الكربوكسيلي الأصغر . ترتبط هاتان المنطقتان برابط ببتيدي. يتميز نطاق الطرف الأميني بطية هيدرولاز α/β ، وهي بنية كروية تحتوي على صفيحة β مركزية محاطة بحلزونات α . أما نطاق الطرف الكربوكسيلي فهو عبارة عن بنية شطيرة β تتكون من طبقتين من صفائح β، ويشبه أسطوانة ممدودة.

يتكون الموقع النشط لإنزيم ليباز البروتين الدهني (LPL) من ثلاثية الأحماض الأمينية المحفوظة: سيرين-132، أسبارتات-156، وهيستيدين-241. تشمل المناطق المهمة الأخرى في النطاق الطرفي الأميني (N-terminal) للحفز: تجويف الأوكسي أنيون (تريبتوفان-55، ليوسين-133)، ومنطقة غطاء (بقايا الأحماض الأمينية 216-239)، بالإضافة إلى حلقة β5 (بقايا الأحماض الأمينية 54-64). ^{[ 5 ] [ 11 ] [ 15 ]} موقع ارتباط البروتين الشحمي C-II (ApoC-II) غير معروف حاليًا، ولكن يُتوقع أن تكون بقايا الأحماض الأمينية في كل من النطاقين الطرفيين الأميني والكربوكسيلي (N-terminal) ضرورية لحدوث هذا التفاعل. يبدو أن النطاق الطرفي الكربوكسيلي (C-terminal) هو المسؤول عن تحديد نوعية الركيزة لإنزيم LPL؛ إذ يتمتع بألفة أعلى للبروتينات الدهنية الكبيرة الغنية بالدهون الثلاثية مقارنةً بالبروتينات الدهنية الغنية بالكوليسترول. ^{[ 22 ]} كما أن النطاق الطرفي الكربوكسيلي (C-terminal) مهم أيضًا للارتباط بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL ). ^{[ 23 ]} يحتوي كل من نطاقي النهاية الأمينية والنهاية الكربوكسيلية على مواقع ارتباط بالهيبارين بعيدة عن مواقع ارتباط الدهون؛ ولذلك، يعمل إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) كجسر بين سطح الخلية والبروتينات الدهنية. ومن المهم ذكره أن ارتباط LPL بسطح الخلية أو المستقبلات لا يعتمد على نشاطه التحفيزي. ^{[ 24 ]}

يتميز ثنائي الوحدات المتجانس غير التساهمي لإنزيم LPL بترتيب رأسي-ذيلي للوحدات الفرعية. يقع ثلاثي سيرين/أسبارتات/هيستيدين في أخدود كاره للماء محجوب عن المذيب بواسطة الغطاء. ^{[ 5 ] [ 11 ]} عند ارتباطه بـ ApoC-II والدهون الموجودة في البروتين الدهني، يقدم النطاق الطرفي الكربوكسيلي ركيزة الدهون إلى منطقة الغطاء. تتفاعل الدهون مع كل من منطقة الغطاء والأخدود الكاره للماء في الموقع النشط؛ مما يؤدي إلى حركة الغطاء، وبالتالي إتاحة الوصول إلى الموقع النشط. تنطوي حلقة β5 عائدةً إلى لب البروتين، مما يجعل أحد الإلكتروفيلات في تجويف الأوكسي أنيون في موضعه المناسب لتحلل الدهون. ^{[ 5 ]} بعد ذلك، يصبح العمود الفقري للجليسرول في الدهون قادرًا على دخول الموقع النشط والتحلل المائي.

يمكن لجزيئين من ApoC-II الارتباط بكل ثنائي من LPL. ^{[ 25 ]} ويُقدّر أن ما يصل إلى أربعين ثنائيًا من LPL قد تعمل في وقت واحد على بروتين دهني واحد. ^{[ 5 ]} وفيما يتعلق بالحركية، يُعتقد أن إطلاق المنتج في الدورة الدموية هو الخطوة المحددة لمعدل التفاعل. ^{[ 11 ]}

يشفر جين LPL إنزيم الليباز البروتيني الدهني، الذي يُعبر عنه في القلب والعضلات والأنسجة الدهنية. ^{[ 26 ] [ 27 ]} يعمل LPL كمتجانس ثنائي، وله وظيفتان: هيدرولاز الدهون الثلاثية وعامل ربط/جسر لامتصاص البروتينات الدهنية بوساطة المستقبلات. من خلال التحفيز، يتحول البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL) إلى بروتين دهني متوسط ​​الكثافة ( IDL) ثم إلى بروتين دهني منخفض الكثافة (LDL). تؤدي الطفرات الشديدة التي تسبب نقص LPL إلى فرط بروتينات الدم من النوع الأول، بينما ترتبط الطفرات الأقل حدة في LPL بالعديد من اضطرابات استقلاب البروتينات الدهنية. ^{[ 28 ]}

يتم تنظيم إنزيم LPL على مستوى النسخ وما بعد النسخ. ^{[ 29 ]} قد تكون الساعة البيولوجية مهمة في تنظيم مستويات mRNA الخاص بإنزيم LPL في الأنسجة الطرفية. ^{[ 30 ]}

تختلف آليات تنظيم إنزيمات LPL باختلاف الأنسجة. فعلى سبيل المثال، من المعروف أن الأنسولين يُنشّط إنزيم LPL في الخلايا الدهنية وفي بطانة الشعيرات الدموية. في المقابل، ثبت أن الأنسولين يُقلل من تعبير إنزيم LPL في العضلات. ^{[ 31 ]} أما إنزيم LPL في العضلات وعضلة القلب فيُنشّط بواسطة الجلوكاجون والأدرينالين. وهذا يُفسّر سبب زيادة نشاط إنزيم LPL في الأنسجة العضلية وانخفاضه في الأنسجة الدهنية أثناء الصيام، بينما يحدث العكس بعد تناول الطعام. ^{[ 5 ] [ 13 ]}

وبناءً على ذلك، تؤثر المغذيات الكبرى في النظام الغذائي بشكلٍ متفاوت على نشاط إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) في الأنسجة الدهنية والعضلية. فبعد 16 يومًا من اتباع نظام غذائي غني بالكربوهيدرات أو غني بالدهون، ازداد نشاط إنزيم LPL بشكلٍ ملحوظ في كلا النسيجين بعد 6 ساعات من تناول وجبة من أيٍّ من النوعين، ولكن لوحظ ارتفاعٌ أكبر بكثير في نشاط إنزيم LPL في الأنسجة الدهنية استجابةً للنظام الغذائي الغني بالكربوهيدرات مقارنةً بالنظام الغذائي الغني بالدهون. ولم يُلاحظ أي فرق بين تأثير النظامين الغذائيين على حساسية الأنسولين أو نشاط إنزيم LPL أثناء الصيام في أيٍّ من النسيجين. ^{[ 32 ]}

لا تستطيع الخلايا البطانية تنظيم تركيز إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) المعروض على سطحها، لأنها لا تُصنّعه ولا تُحلّله. بدلاً من ذلك، يتم هذا التنظيم من خلال إدارة تدفق إنزيم LPL الواصل إلى موقع تحلل الدهون، وتنظيم نشاطه الموجود على البطانة. يُعدّ بروتين ANGPTL4 بروتينًا رئيسيًا يُشارك في التحكم بنشاط إنزيم LPL ، حيث يعمل كمثبط موضعي له. يُفسّر تحفيز إنتاج ANGPTL4 تثبيط نشاط إنزيم LPL في النسيج الدهني الأبيض أثناء الصيام. وتشير أدلة متزايدة إلى دور ANGPTL4 في التنظيم الفيزيولوجي لنشاط إنزيم LPL في أنسجة متنوعة. ^{[ 33 ]}

تم اقتراح نموذج ANGPTL3-4-8 لتفسير تغيرات نشاط إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) خلال دورة الصيام والتغذية. ^{[ 34 ]} فعلى وجه التحديد، تحفز التغذية إنتاج ANGPTL8، مما يُفعّل مسار ANGPTL8–ANGPTL3، الذي بدوره يُثبّط إنزيم LPL في عضلة القلب والعضلات الهيكلية، مما يجعل الدهون الثلاثية المتداولة متاحة للامتصاص من قِبل النسيج الدهني الأبيض، حيث يرتفع نشاط إنزيم LPL نتيجة انخفاض ANGPTL4؛ ويحدث العكس أثناء الصيام، الذي يُثبّط ANGPTL8 ولكنه يحفز ANGPTL4، وبالتالي يوجه الدهون الثلاثية إلى العضلات. ويُقدّم هذا النموذج إطارًا عامًا لكيفية تنظيم حركة الدهون الثلاثية. ^{[ 34 ]}

يؤدي نقص إنزيم الليبوبروتين ليباز إلى فرط ثلاثي غليسيريد الدم (ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية في مجرى الدم). ^{[ 35 ]} في الفئران، ثبت أن الإفراط في التعبير عن إنزيم الليبوبروتين ليباز يسبب مقاومة الأنسولين ، ^{[ 36 ] [ 37 ]} ويعزز السمنة. ^{[ 30 ]}

قد يؤدي ارتفاع استجابة إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) في الأنسجة الدهنية لنظام غذائي غني بالكربوهيدرات إلى زيادة الوزن. أشارت إحدى الدراسات إلى أن المشاركين اكتسبوا المزيد من دهون الجسم خلال السنوات الأربع التالية إذا استجابوا، بعد اتباع نظام غذائي غني بالكربوهيدرات وتناول وجبة غنية بالكربوهيدرات، بزيادة في نشاط إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) في الأنسجة الدهنية لكل خلية دهنية، أو بانخفاض في نشاط إنزيم الليباز البروتيني الدهني (LPL) في العضلات الهيكلية لكل غرام من الأنسجة. ^{[ 38 ]}

ثبت أن تعبير LPL يُعد مؤشرًا تنبؤيًا في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن . ^{[ 39 ]} في هذا الاضطراب الدموي، يبدو أن LPL يُوفر الأحماض الدهنية كمصدر للطاقة للخلايا الخبيثة. ^{[ 40 ]} لذا، تُعتبر المستويات المرتفعة من mRNA أو بروتين LPL مؤشرات على سوء التشخيص. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}

ثبت أن إنزيم الليباز البروتيني الدهني يتفاعل مع LRP1 . ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]} وهو أيضًا ربيطة لمستقبلات α2M و GP330 وVLDL. ^{[ 23 ]} كما ثبت أن LPL ربيطة لـ LRP2 ، وإن كان بألفة أقل من المستقبلات الأخرى؛ ومع ذلك، يُعزى معظم تحلل VLDL المعتمد على LPL إلى مسار LRP2. ^{[ 23 ]} في كل حالة، يعمل LPL كجسر بين المستقبل والبروتين الدهني. بينما يُنشط LPL بواسطة ApoC-II، يُثبط بواسطة ApoCIII . ^{[ 11 ]}

يُعدّ جين LPL محفوظًا بدرجة عالية عبر الفقاريات. ويشارك إنزيم الليباز البروتيني الدهني في نقل الدهون في مشيمة السحالي الولودة ( Pseudemoia entrecasteauxii ). ^{[ 54 ]}

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. ^{[ § 1 ]}

[[ملف:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

تعديل مسار الستاتين

1. ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول نقص الليباز البروتيني الدهني العائلي
• العلاج الجيني لنقص الليباز البروتيني الدهني
• البروتين الدهني + الليباز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب