كالانوليد أ

كالانوليد أ هو مثبط تجريبي غير نيوكليوزيدي للنسخ العكسي (NNRTI). استُخلص هذا المركب من شجرة كالوفيلوم لانيجيروم، من صنف أوستروكورياسيوم، في لوندو ، بولاية ساراواك الماليزية عام 1992 من قِبل المعهد الوطني للسرطان في الولايات المتحدة . ونظرًا لندرة المواد الخام وانخفاض إنتاجية المادة الفعالة، طُورت طريقة التخليق الكلي للمركب عام 1996. وللسبب نفسه، رُوِّج لمركبه الشقيق (-)-كالانوليد ب (المعروف أيضًا باسم كوستاتوليد) كبديل. ونتيجةً لاكتشاف كالانوليد أ، تأسست شركة ساراواك ميديكيم للأدوية كمشروع مشترك بين شركة ميديكيم ريسيرش الأمريكية وشركة كراون ريسيرش، المملوكة لحكومة ولاية ساراواك. وفي عام 2006، استحوذت كراون ريسيرش على ساراواك ميديكيم. وفي عام 2016، أعلنت كراون ريسيرش عن إتمام المرحلة الأولى من التجارب السريرية لكالانوليد أ.

في ديسمبر/كانون الأول 1986، طلب مشتل أرنولد التابع لجامعة هارفارد في ماساتشوستس، إذنًا من حكومة ساراواك للتعاون مع إدارة الغابات في ساراواك لجمع نباتات من ساراواك لإجراء تحليل كيميائي نباتي. وقد مُنح الإذن في مايو/أيار 1987. ^{[ 1 ]} كان مشروع جمع النباتات جزءًا من العديد من الرحلات الاستكشافية التي أطلقها المعهد الوطني للسرطان في الولايات المتحدة (NCI) للعثور على مواد طبيعية جديدة لعلاج السرطان والإيدز. في سبتمبر/أيلول 1987، انطلق عالم النباتات جون بيرلي في مهمة لجمع عينات نباتية من غابة مستنقعية في لوندو، ساراواك، ماليزيا. جمع هو وفريقه بشكل روتيني كيلوغرامًا من الثمار والأوراق والأغصان من كل نوع من النباتات التي صادفوها. أُرسل جزء من العينات إلى المعهد الوطني للسرطان لتحليلها، بينما أُرسل الجزء الآخر إلى متاحف النباتات بجامعة هارفارد لحفظها لأغراض البحث المستقبلي. على الرغم من أن عينة تحمل اسم "Burley-and-Lee-351" لم تُظهر أي تأثير عند اختبارها على الخلايا السرطانية في المزارع الخلوية، إلا أنها تمكنت من إيقاف تكاثر الفيروس عند اختبارها على فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV -1). وقد تبين لاحقًا أن العينة مأخوذة من شجرة تُعرف باسم Calophyllum lanigerum ^{[ 2 ]} (المعروفة محليًا باسم شجرة بينتانجور) ^{[ 1 ]} من صنف austrocoriaceum . ^{[ 2 ]} وقد أُبلغت إدارة غابات ساراواك بالنتيجة في أواخر عام 1991. ^{[ 1 ]}

في رحلة العودة إلى ساراواك في مارس 1992، ^{[ 1 ]} تبيّن أن السكان المحليين قد قطعوا الشجرة على الأرجح لاستخدامها كوقود ومواد بناء. لم تكن هناك أشجار أخرى من نفس النوع في منطقة لوندو. عاد الجامعون إلى ديارهم بعينات من أنواع أخرى من نبات كالوفيلوم لانيجيروم ، والتي لم يُظهر معظمها أي خصائص مضادة لفيروس نقص المناعة البشرية. بعد ذلك، تم العثور على عدد قليل من الأنواع الموجودة في حدائق سنغافورة النباتية . وبوجود كميات كافية من المواد الخام، تمكن العلماء من عزل المكون النشط على أنه (+)-كالانوليد أ. ^{[ 2 ]} ولأن المصدر النباتي نادر نسبيًا، طُوّرت طريقة للتخليق الكلي في عام 1996، والتي أظهرت فعالية مماثلة ضد فيروس نقص المناعة البشرية عند مقارنتها بالمركب الأصلي. ^{[ 3 ]} بالإضافة إلى ذلك، أسفرت العينات التي جُمعت من رحلة مارس 1992 عن نتيجة إيجابية أخرى. تم عزل مركب شقيق، هو (-)-كالانوليد ب (المعروف أيضًا باسم كوستاتوليد)، من عصارة أشجار كالوفيلوم تيسيماني فار. إنوفيلويد . وقد تعاونت إدارة الغابات في ساراواك مع جامعة إلينوي في شيكاغو (UIC) من أجل حصاد مستدام لـ (-)-كالانوليد ب. ^{[ 4 ] [ 5 ]} على الرغم من أن كوستاتوليد أقل فعالية من كالانوليد أ، إلا أن نسبة استخلاصه من المواد الخام أعلى بكثير (20 إلى 25%) مقارنةً بكالانوليد أ (0.05%). لذلك، تم اعتماد كوستاتوليد كبديل لكالانوليد أ. ^{[ 1 ]} في يونيو 1993، أصدرت حكومة ولاية ساراواك أمرًا خاصًا بأنواع كالوفيلوم (حظر القطع وتقييد التصدير) لضمان توفير كميات كافية من الأشجار للأغراض الطبية. ^{[ 1 ] [ 6 ]} في العام نفسه، دخلت اتفاقية التنوع البيولوجي الدولية حيز التنفيذ، ووقعت عليها 179 دولة. إلا أن الولايات المتحدة لم توقع على الاتفاقية. ولذلك، أنشأت حكومة ولاية ساراواك مركز ساراواك للتنوع البيولوجي عام 1997 لتنظيم أنشطة التنقيب البيولوجي في الولاية. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

في عام ١٩٩٤، وقّع المعهد الوطني للسرطان (NCI) اتفاقية مع حكومة ولاية ساراواك. ^{[ ٤ ]} كما دخل المعهد في شراكة مع شركة أدوية أمريكية صغيرة تُدعى MediChem Research Inc ^{[ ٩ ]،} ومقرها ليمونت، إلينوي، لتطوير مركب الكالانوليد. ^{[ ٤ ]} وفي عام ١٩٩٥، منح المعهد الوطني للسرطان شركة MediChem جميع حقوق تطوير المركب. ^{[ ٤ ]} ونظرًا لنقص التمويل، ^{[ ٩ ]} دخلت MediChem في مشروع مشترك مع حكومة ولاية ساراواك عام ١٩٩٦، حيث قدّمت الأولى الخبرة الفنية والمرافق لعلماء ساراواك. وفي الوقت نفسه، قدّمت حكومة الولاية تمويلًا إضافيًا لتطوير المركب. ونتيجةً لهذا المشروع المشترك، تأسست شركة ساراواك MediChem للأدوية. ويمتلك الشريكان حصة متساوية (٥٠:٥٠) في جميع حقوق الملكية الفكرية للمشروع. ^{[ 4 ]} دخلت حكومة ساراواك في المشروع المشترك من خلال شركتها المملوكة لها بالكامل والتي تحمل اسم "كراون ريسيرش إس دي إن بي إتش دي". تأسست الشركة عام 1993 لإجراء أبحاث حول تسويق نبات الساغو . ^{[ 10 ] [ 11 ]}

في ديسمبر 2006، استحوذت شركة كراون للأبحاث على شركة ساراواك ميديكيم للأدوية. ^{[ 12 ]} تتعاون كراون للأبحاث مع العديد من منظمات الأبحاث التعاقدية في مجال تطوير الأدوية، ^{[ 13 ]} مثل مختبرات نوفا (التابعة لمجموعة نوفا ويلنس). ^{[ 14 ]} في عام 2016، أعلنت كراون للأبحاث عن إتمام المرحلة الأولى من التجارب السريرية للدواء بنجاح. ^{[ 15 ]} في عام 2019، أقرّ الدكتور أنور راباي ، مساعد وزير التعليم والعلوم والبحوث التكنولوجية في ساراواك، ببطء التقدم في تطوير الدواء وتسويقه. ^{[ 16 ]}

منذ اكتشاف الكالانوليد أ، وُصفت كالانوليدات أخرى مشابهة (من الكالانوليد ب إلى الكالانوليد و). جميع هذه المركبات مشتقة طبيعيًا من نباتات جنس الكالوفيلوم . ^{[ 17 ]} إضافةً إلى ذلك، وُجد أن نباتات أخرى تُنتج الكالانوليد أ غير الكالوفيلوم لانيجيروم فار. أوستروكورياسيوم ، وهي: الكالوفيلوم برازيلينس ، والكالوفيلوم إينوفيلوم ، والكالوفيلوم تايسماني ، والكلاوسينا إكسكافاتا . يوجد الكالانوليد أ في حالته الفيزيائية الطبيعية على شكل زيت. ^{[ 17 ]}

توجد عدة علاقات بين التركيب والنشاط تُكسب الكالانوليد أ فعاليته المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية. ويتطلب هذا النشاط بنية فراغية ودورانًا ضوئيًا محددين للغاية. علاوة على ذلك، فإن المزيج الراسيمي من الكالانوليد أ مع نظيره المتماثل (±)-12-أوكسو كالانوليد أ يكون أكثر فعالية من الكالانوليد أ وحده. كما أن وجود ذرة غير متجانسة في الموضع C-12 ضروري للفعالية، بينما قد يؤثر تعديل الموضع C-4 على خصائصه المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية. أما هدرجة الموضعين C-7 وC-8 فلها تأثير طفيف على فعاليته. ^{[ 17 ]} في عام 2017، أظهر المركب F18، وهو نظير بنيوي للكالانوليد أ، فعالية مضادة لفيروس نقص المناعة البشرية أقوى من الجزيء الأصلي. ^{[ 18 ]}

لا تزال عملية التخليق الحيوي لمركب كالانوليد أ في النباتات غير مفهومة تمامًا. يُصنّع الكالانوليد أ من جزيء طليعي هو ل-فينيل ألانين ، والذي يتحول بدوره إلى أومبليفيرون . بعد ذلك، يمر جزيء الأومبليفيرون بمسارين: إما أن يتحول إلى 5،7-ثنائي هيدروكسي كومارين أو أوستينول قبل أن يتحول إلى ديبيتالولاكتون (بيرانوكومارين). ثم يتحول ديبيتالولاكتون إلى وسيط 3-بروبيل. ومن خلال تفاعل إعادة ترتيب فاغنر-ميرفاين ، يتحول وسيط البروبيل إلى كالانوليد أ أو ب أو ج بمساعدة إنزيم أحادي أوكسيجيناز P450 . ^{[ 17 ]}

يبلغ نصف عمر الدواء 20 ساعة. ويتم استقلاب الدواء بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 CYP3A. ^{[ 19 ]}

يُعدّ كالانوليد أ فريدًا بين مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية (NNRTIs) لقدرته على الارتباط بموقعين مختلفين على إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية . قد يرتبط بأحد الموقعين فقط ، وليس كليهما في الوقت نفسه. هذان الموقعان هما الموقع النشط (موقع ارتباط 1-إيثوكسي ميثيل-5-إيثيل-6-فينيل ثيو-2-ثيويوراسيل) وموقع ارتباط فوسكارنيت (المعروف أيضًا باسم حمض الفوسفونوفورميك ) على إنزيم النسخ العكسي. كما يعمل الدواء بالتآزر مع نيفيرابين في تثبيط فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 20 ]} إضافةً إلى ذلك، يُعدّ كالانوليد أ مثبطًا تنافسيًا جزئيًا لموقع ارتباط dNTP (ثلاثي فوسفات ديوكسي ريبونوكليوتيد) على الإنزيم. مع ذلك، فإن إنزيم النسخ العكسي المتحوّر T139I مقاوم لتأثير كالانوليد أ. ^{[ 17 ]}

يُعدّ الكالانوليد أ فعالاً ضد فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1)، ولكنه غير فعال ضد النوع الثاني (HIV-2). كما أنه فعال ضد سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المقاومة، مثل سلالة G-9106 المقاومة لـ eAZT من فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، وسلالة A17 المقاومة للبيريدينون. وهو فعال أيضاً ضد الطفرات المرتبطة بمثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية (NNRTI) من نوع K103N وY181C. يمكن استخدام الكالانوليد أ، والكوستاتوليد، والديهيدروكوستاتوليد مع أزيدوثيميدين (AZT)، وإندينافير، ونيلفينافير، وساكوينافير لتعزيز فعاليته ضد فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 17 ]}

على الرغم من أن الكالانوليد أ لم يُظهر في البداية أي نشاط ضد خطوط الخلايا السرطانية في ثمانينيات القرن الماضي، إلا أن التجارب اللاحقة في عام 2003 أظهرت خصائص مضادة للتكاثر ومضادة لنمو الأورام من خلال تثبيط تنشيط مستضد إبشتاين-بار المبكر (EBV-EA) الناتج عن TPA في خطوط خلايا راجي . يُعد TPA ( 12-O-تتراديكانويلفوربول-13-أسيتات ) مُحفزًا للأورام يُستخدم في البحوث الطبية الحيوية. EBV-EA هو المستضد المبكر لفيروس إبشتاين-بار . ^{[ 17 ]}

في عام 2003، وُجد أن مركب كالانوليد أ يمتلك فعالية مضادة للسل . ^{[ 21 ]} وهو فعال ضد سلالات المتفطرات الحساسة والمقاومة للأدوية، مثل سلالتي H37Ra وH37Rv. وتُضاهي فعالية كالانوليد أ المضادة للسل فعالية الإيزونيازيد، كما أنه فعال ضد سلالات المتفطرة السلية المقاومة للريفامبيسين والستربتومايسين . ^{[ 17 ]}

يتمتع الكالانوليد أ بملف أمان جيد نسبياً. أظهرت تجربة سريرية من المرحلة الأولى أجريت عام 2001 على 47 شخصاً سليماً أن الآثار الجانبية تمثلت في تغير حاسة التذوق، والصداع، والتجشؤ، والغثيان. ^{[ 22 ]}