عامل إزالة الميثيل

عوامل إزالة الميثيل هي مواد كيميائية تثبط عملية الميثيل ، مما يؤدي إلى تنشيط الجينات الصامتة التي كانت تعاني من فرط الميثيل (انظر قسم الميثيل#السرطان لمزيد من التفاصيل). تُعد نظائر السيتيدين، مثل 5-أزاسيتيدين (أزاسيتيدين) و5-أزاديوكسي سيتيدين ( ديسيتابين ) ، من أكثر عوامل إزالة الميثيل شيوعًا. تعمل هذه العوامل عن طريق تثبيط إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي . ^{[ 1 ]} وقد تمت الموافقة على كلا المركبين من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) . يُسوّق الأزاسيتيدين والديسيتابين تحت اسمي فيدازا وداكوجين على التوالي. يُعد الأزاسيتيدين أول دواء يُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج متلازمة خلل التنسج النخاعي، وقد مُنح صفة دواء اليتيم . ^{[ 2 ] [ 3 ]} أما البروكايين فهو عامل لإزالة الميثيل من الحمض النووي وله تأثيرات مثبطة للنمو في خلايا السرطان البشري. ^{[ 4 ]} وهناك العديد من عوامل إزالة الميثيل الأخرى التي يمكن استخدامها لتثبيط نمو أمراض أخرى. ^{[ 5 ]}

لا يُعرف الكثير عن آلية عمل هذه الأدوية. ومع ذلك، فقد أظهرت دراسة أجريت عام 2015 أن إحدى آليات عملها المحتملة في الخلايا المسببة لسرطان القولون والمستقيم تتمثل في تنشيط التعبير عن الحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة (dsRNA ) ، مما يؤدي إلى تنشيط مسار التعرف على الحمض النووي الريبي MDA5 / MAVS ، وبالتالي تحفيز نوع من المحاكاة الفيروسية داخل الخلية. ^{[ 5 ]}

يُعدّ إسكات الجينات الناتج عن مثيلة الحمض النووي غير الطبيعية عاملاً رئيسياً في تكوين الأورام السرطانية. وتُظهر الاختلافات في مثيلة الحمض النووي بين الخلايا الطبيعية والخلايا الخبيثة آليةً بارزةً في كيفية تكاثر الخلايا السرطانية. وتنتشر هذه الاختلافات بشكل خاص في تنظيم دورة الخلية، وإصلاح الحمض النووي، وآليات كبح الأورام الطبيعية. وتعتمد إحدى الاستراتيجيات العلاجية الرائدة في علاج الأورام الصلبة على استخدام عوامل إزالة المثيلة لكبح مثيلة الحمض النووي في الأورام السرطانية. ويُستخدم كل من أزاسيتيدين وديسيتابين بشكل شائع كعوامل لإزالة المثيلة، مع تميز ديسيتابين بفعاليته الأكبر في إزالة المثيلة. ويعمل كلا الدواءين كمثبطات لإنزيمات مثيلة الحمض النووي (DNMT)، وهي الإنزيمات المسؤولة عن مثيلة الحمض النووي. وفي سبعينيات القرن الماضي، أظهرت هذه الأدوية نتائج واعدة في علاج سرطانات الدم لدى كائنات حية مثل الفئران. وقد رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في البداية استخدام أزاسيتيدين سريرياً بسبب الآثار الجانبية السلبية الناتجة عن ارتفاع مستويات السمية. مع ذلك، أظهرت التجارب السريرية اللاحقة التي أُجريت على مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) فعالية دواء أزاسيتيدين ونتائج متسقة، مما أدى إلى حصوله على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام 2004. وأصبح اسمه التجاري فيدازا. تبعه دواء ديسيتابين، الذي يحمل الاسم التجاري داكوجين، وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2006. ومع استكمال المزيد من الأبحاث في مجال الطفرات الجينية، وتحديدًا تلك المتعلقة بمثيلة الحمض النووي، يمكن استخدام هذه الأدوية بأقصى كفاءة لعلاج الأورام السرطانية سريريًا. وحتى عام 2017، لم تكن هناك عوامل مُزيلة للمثيلة معتمدة لعلاج الأورام الصلبة، وهو ما يمكن أن يكون محورًا للبحث في المستقبل. ويمكن أن يكون للعلاج باستخدام عوامل مُزيلة للمثيلة استخدامات سريرية إضافية من خلال استهداف الخلايا الجذعية السرطانية وتحفيز موت الخلايا المبرمج. ويمكن الاطلاع على عوامل مُزيلة للمثيلة وأهميتها في الدراسات السريرية كعلاج لسرطان الدم الليمفاوي في المرجع ^{[ 6 ]} . كما يمكن استخدام البروكايين في تطوير علاجات لتثبيط نمو الخلايا السرطانية لدى البشر. هناك عالم جديد من الإمكانيات لاستخدام عوامل إزالة الميثيل لعلاج أمراض مختلفة مثل سرطان الدم والسرطان كعلاج علاجي. ^{[ 7 ]}

البروكايين (PCA) هو عامل مزيل للميثيل يُعتبر فعالاً في تثبيط نمو خلايا السرطان البشري. وقد استكشفت العديد من الدراسات تأثيرات البروكايين على خلايا سرطان الكبد وسرطان الثدي البشري، وكشفت عنها. أظهرت الدراسات أن البروكايين، كمثبط لميثيل الحمض النووي في خلايا سرطان الثدي، يُمكنه أن يُسبب نقصًا في الميثيل وإزالةً للميثيل من جينوم الحمض النووي لمجموعة خلايا سرطان الثدي بأكملها عن طريق تقليل محتوى 5-ميثيل سيتوزين في الحمض النووي. ^{[ 8 ]} بالإضافة إلى ذلك، يُمكن للبروكايين استعادة التعبير الجيني لجينات كابتة الأورام بفعالية عن طريق إزالة الميثيل من الحمض النووي الغني بمواقع CpG والمُفرط الميثيل بكثافة. ^{[ 8 ]} بالنسبة لخلايا سرطان الكبد البشري، فإن البروكايين قادر على تقليل حجم الورم عن طريق تثبيط حيوية خلايا HLE وHuH7 وHuH6، وقد أظهر تثبيطًا فعالًا لانتقال S/G2/M في خلايا HLE. ^{[ 9 ]}

• مثيلة الحمض النووي
• إزالة مثيلة الحمض النووي