أزاسيتيدين

الموسوعة الحرة

أزاسيتيدين
البيانات السريرية
الأسماء التجاريةفيدازا، أزادين، أونوريج
أسماء أخرى5-أزاسيتيدين، أزاسيتيدين، لاداكامايسين، 4-أمينو-1-β-د-ريبوفورانوسيل-س-تريازين-2(1 ساعة )-واحد، U-18496، CC-486
AHFS / Drugs.comدراسة أحادية
ميدلاين بلسأ607068
بيانات الترخيص

فئة الحمل
  • AU : X (خطر مرتفع) [1]
طرق
الإدارة		تحت الجلد ، عن طريق الوريد ، عن طريق الفم
رمز ATC
  • L01BC07 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • AU : S4 (وصفة طبية فقط) [2]
  • CA : ℞ فقط [3]
  • الولايات المتحدة : ℞ فقط [4] [5]
  • الاتحاد الأوروبي : وصفة طبية فقط [6] [7]
بيانات الحركية الدوائية
نصف عمر الإزالة4 ساعات. [8]
المعرفات
  • 4-أمينو-1-β- D- ريبوفورانوسيل-1,3,5-تريازين-2(1 H )-واحد
رقم CAS
  • 320-67-2 يفحصي
معرف PubChem
  • 9444
IUPHAR/BPS
  • 6796
بنك المخدرات
  • DB00928 يفحصي
كيم سبايدر
  • 9072 يفحصي
جامعة يوني
  • م801H13NRU
كيج
  • د03021 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:2038 يفحصي
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية الأوروبية 1489 يفحصي
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID9020116
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.005.711
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 8 ح 12 ن 4 أ 5
الكتلة المولية244.207  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • O=C1/N=C(\N=C/N1[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@H]2O)CO)N
  • InChI=1S/C8H12N4O5/c9-7-10-2-12(8(16)11-7)6-5(15)4(14)3(1-13)17-6/h2-6,13- 15H,1H2,(H2,9,11,16)/t3-,4-,5-,6-/m1/s1 يفحصي
  • المفتاح: NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N يفحصي
  (يؤكد)

الآزاسيتيدين ، المباع تحت الاسم التجاري فيدازا من بين أمور أخرى، هو دواء يستخدم لعلاج متلازمة خلل التنسج النقوي ، وسرطان الدم النقوي ، [5] [6] وسرطان الدم النقوي الوحيدي الشبابي . [4] [9] وهو نظير كيميائي للسيتيدين ، وهو نوكليوسيد في الحمض النووي والحمض النووي الريبي . [ بحاجة لمصدر طبي ] تم تصنيع الآزاسيتيدين ومشتقه منزوع الأكسجين، ديسيتابين (المعروف أيضًا باسم 5-aza-2'-deoxycytidine) لأول مرة في تشيكوسلوفاكيا كعوامل علاجية كيميائية محتملة للسرطان. [10]

تشمل أكثر الآثار الجانبية شيوعًا عند الأطفال المصابين بسرطان الدم النقوي المتعدد النوى اليافعيّ الحمى والطفح الجلدي وعدوى الجهاز التنفسي العلوي وفقر الدم. [9]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم الآزاسيتيدين لعلاج متلازمة خلل التنسج النقوي ، [4] حيث حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 19 مايو 2004. [11] [4] [12] في دراستين عشوائيتين محكومة قارنت بين الآزاسيتيدين والعلاج الداعم، كان لدى 16٪ من الأشخاص المصابين بمتلازمة خلل التنسج النقوي الذين تم اختيارهم عشوائيًا لتلقي الآزاسيتيدين تطبيعًا كاملاً أو جزئيًا لعدد خلايا الدم وشكل نخاع العظم ، مقارنة بعدم وجود من تلقوا رعاية داعمة، وحوالي ثلثي المرضى الذين احتاجوا إلى نقل الدم لم يعودوا بحاجة إليه بعد تلقي الآزاسيتيدين. [13]

يُشار أيضًا إلى الآزاسيتيدين لعلاج سرطان الدم النقوي [5] [6] [14] وسرطان الدم النقوي الوحيدي عند الأطفال. [4] [9] كما تمت الموافقة على مزيج الآزاسيتيدين والفينيتوكلاتس لعلاج سرطان الدم النقوي الحاد. [15]

آلية العمل

الآزاسيتيدين هو نظير كيميائي للنوكليوسيد السيتيدين ، الموجود في الحمض النووي والحمض النووي الريبي . يُعتقد أن له نشاطًا مضادًا للأورام من خلال آليتين - بجرعات منخفضة، عن طريق تثبيط ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، مما يتسبب في نقص ميثيل الحمض النووي، [16] وبجرعات عالية، عن طريق السمية الخلوية المباشرة للخلايا المكونة للدم غير الطبيعية في نخاع العظم من خلال دمجه في الحمض النووي والحمض النووي الريبي، مما يؤدي إلى موت الخلايا. الآزاسيتيدين هو ريبونوكليوزيد، لذلك يتم دمجه في الحمض النووي الريبي بدرجة أكبر من دمجه في الحمض النووي. على النقيض من ذلك، فإن الديسيتابين (5-aza-2'-deoxycytidine) هو ريبونوكليوزيد منقوص الأكسجين، لذلك لا يمكن دمجه إلا في الحمض النووي. يؤدي دمج الآزاسيتيدين في الحمض النووي الريبي إلى تفكك البوليريبوسومات، وخلل في الميثيل ووظيفة الاستقبال للحمض النووي الريبي الناقل، وتثبيط إنتاج البروتينات. يؤدي دمجه في الحمض النووي إلى الارتباط التساهمي مع ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، مما يمنع تخليق الحمض النووي ويؤدي لاحقًا إلى السمية الخلوية. وقد ثبتت فعاليته ضد فيروس نقص المناعة البشرية في المختبر [17] وفيروس T-lymphotropic البشري . [18]

تثبيط الميثلة

بعد استقلاب الأزاسيتيدين إلى ثلاثي فوسفات 5-أزا-2'-ديوكسيسيتيدين (المعروف أيضًا باسم ديسيتابين ثلاثي الفوسفات)، يمكن دمجها في الحمض النووي ويمكن استبدال السيتوزين بالأزاسيتوزين. يتم التعرف على ثنائيات نيوكليوتيد الأزاسيتوزين-جوانين كركيزة بواسطة ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، والتي تحفز تفاعل الميثيل من خلال هجوم نوكليوفيلي. يؤدي هذا إلى رابطة تساهمية بين ذرة الكربون 6 في حلقة السيتوزين والإنزيم. يتم حل الرابطة عادةً عن طريق إزالة بيتا من خلال ذرة الكربون 5، لكن هذا التفاعل الأخير لا يحدث مع الأزاسيتوزين لأن الكربون 5 الخاص به يتم استبداله بالنيتروجين، مما يجعل الإنزيم مرتبطًا تساهميًا بالحمض النووي ويمنع وظيفة ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي. بالإضافة إلى ذلك، فإن تقريب البروتين التساهمي يعرض أيضًا وظيفة الحمض النووي للخطر ويحفز إشارات تلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى تدهور ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي المحاصر. ونتيجة لذلك، يتم فقدان علامات الميثلة أثناء تكرار الحمض النووي. [19] [20]

سمية

يسبب الآزاسيتيدين فقر الدم (انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء)، وقلة العدلات (انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء)، وقلة الصفيحات (انخفاض عدد الصفائح الدموية)، ويجب على المرضى مراقبة تعداد الدم الكامل لديهم بشكل متكرر، على الأقل قبل كل دورة جرعات. قد يكون من الضروري تعديل الجرعة بناءً على عدد النقاط الدنيا والاستجابة الدموية. [4]

كما يمكن أن يكون سامًا للكبد لدى المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في الكبد ، والمرضى الذين يعانون من أورام كبدية واسعة النطاق بسبب المرض النقيلي أصيبوا بغيبوبة كبدية تدريجية ووفاة أثناء علاج الآزاسيتيدين، وخاصة عندما تكون مستويات الألبومين لديهم أقل من 30 جم / لتر. يُمنع استخدامه في المرضى الذين يعانون من أورام كبدية خبيثة متقدمة. [4]

تم الإبلاغ عن حدوث سمية كلوية تتراوح من ارتفاع نسبة الكرياتينين في المصل إلى الفشل الكلوي والوفاة، لدى المرضى الذين عولجوا باستخدام الآزاسيتيدين الوريدي بالاشتراك مع عوامل العلاج الكيميائي الأخرى لحالات أخرى غير متلازمة خلل التنسج النقوي. وقد تطورت الحماض الأنبوبي الكلوي لدى خمسة مرضى مصابين بسرطان الدم النقوي المزمن (استخدام غير معتمد) عولجوا باستخدام الآزاسيتيدين والإيتوبوسيد ، وقد يكون المرضى الذين يعانون من ضعف في وظائف الكلى معرضين لخطر متزايد للإصابة بالسمية الكلوية. يتم إفراز الآزاسيتيدين ومستقلباته في المقام الأول عن طريق الكلى، لذلك يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة عن كثب بحثًا عن آثار جانبية أخرى، حيث قد تزيد مستويات الآزاسيتيدين لديهم تدريجيًا. [4]

استنادًا إلى الدراسات التي أجريت على الحيوانات وآلية عملها، يمكن أن يسبب الآزاسيتيدين تلفًا شديدًا للجنين. يجب على النساء النشطات جنسيًا في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل أثناء تلقي الآزاسيتيدين ولمدة أسبوع بعد آخر جرعة، ويجب على الرجال النشطين جنسيًا الذين لديهم شريكات في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل أثناء العلاج ولمدة ثلاثة أشهر بعد آخر جرعة. [4]

وجدت دراسة أجريت لتقييم التأثيرات الفورية وطويلة الأمد للتعرض ليوم واحد لأزاسيتيدين (5-AzaC) على التشوهات العصبية السلوكية لدى الفئران، أن تثبيط مثيلة الحمض النووي عن طريق علاج 5-AzaC يسبب التنكس العصبي ويضعف تنشيط الكيناز المنظم للإشارات خارج الخلية (ERK1 / 2) والتعبير عن البروتين المرتبط بالهيكل الخلوي المنظم للنشاط (Arc) في الفئران حديثي الولادة ويحفز تشوهات سلوكية في الفئران البالغة ، حيث يبدو أن آليات مثيلة الحمض النووي ضرورية للنضج السليم للدوائر المشبكية أثناء التطور، وقد يؤدي تعطيل هذه العملية بواسطة 5-AzaC إلى خلل في الوظيفة الإدراكية. [21]

يمكن أن يسبب الآزاسيتيدين أيضًا الغثيان والقيء والحمى والإسهال واحمرارًا في مواقع الحقن والإمساك والكدمات والنزيف الدموي والتصلب والضعف وانخفاض مستويات البوتاسيوم بشكل غير طبيعي في مجرى الدم والعديد من الآثار الجانبية الأخرى، بعضها قد يكون شديدًا أو حتى مميتًا. [4]

تاريخ

تم تقييم فعالية الآزاسيتيدين لعلاج سرطان الدم النقوي النخاعي عند الأطفال في دراسة AZA-JMML-001 (NCT02447666)، وهي دراسة دولية مفتوحة متعددة المراكز لتقييم الحرائك الدوائية، والديناميكيات الدوائية، والسلامة، ونشاط الآزاسيتيدين قبل زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم في 18 مريضًا من الأطفال المصابين بسرطان الدم النقوي النخاعي عند الأطفال. [9]

بحث

يمكن استخدام الآزاسيتيدين في المختبر لإزالة مجموعات الميثيل من الحمض النووي . وقد يؤدي هذا إلى إضعاف تأثيرات آليات إسكات الجينات التي تحدث قبل الميثيل. ويُعتقد أن بعض الميثيلات تؤمن الحمض النووي في حالة إسكات، وبالتالي فإن إزالة الميثيل قد تقلل من استقرار إشارات الإسكات وتمنح تنشيطًا نسبيًا للجين. [22]

يحفز الآزاسيتيدين تراجع الورم في زراعة الخلايا الدبقية المتحولة من إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز-1 في الفئران. [23]

في الأبحاث، يستخدم 5-azacitidine بشكل شائع لتعزيز تمايز الخلايا العضلية القلبية للخلايا الجذعية البالغة. ومع ذلك، فقد اقترح أن هذا الدواء له فعالية ضعيفة كعامل تمايز القلب لأنه يعزز انتقال الخلايا القلبية إلى الخلايا العضلية الهيكلية. [24]

كما أن الآزاسيتيدين له تأثيرات مضادة للفيروسات في الدراسات التي أجريت على الحيوانات بالإضافة إلى تأثيراته المضادة للسرطان، ولكن لم يتم اختباره للاستخدام السريري. [25] [26]

مراجع

  1. ^ "استخدام أزاسيتيدين (فيدازا) أثناء الحمل". Drugs.com . 5 مايو 2020 . تم الاسترجاع في 12 أغسطس 2020 .
  2. ^ "الأدوية الموصوفة طبيًا: تسجيل الأدوية العامة الجديدة والأدوية الحيوية المماثلة، 2017". إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. تم الاسترجاع في 30 مارس 2024 .
  3. ^ "أبرز المنتجات الصحية لعام 2021: ملاحق المنتجات المعتمدة في عام 2021". وزارة الصحة الكندية . 3 أغسطس 2022. تم الاسترجاع في 25 مارس 2024 .
  4. ^ abcdefghij "Vidaza- azacitidine injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed . 2 مارس 2020 . تم الاسترجاع في 27 سبتمبر 2020 .
  5. ^ abc "أقراص أونوريج- أزاسيتيدين المغلفة بغشاء". DailyMed . 20 مايو 2021 . تم الاسترجاع في 24 مايو 2022 .
  6. ^ abc "Onureg EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية . 20 أبريل 2021. تم الاسترجاع في 6 سبتمبر 2021 .
  7. ^ "معلومات عن منتج Onureg". السجل الاتحادي للمنتجات الطبية . تم استرجاعه في 3 مارس 2023 .
  8. ^ فاليراند آه، ديجلين جيه إتش (2009). دليل المخدرات ديفيس للممرضات . فيلادلفيا: شركة FA Davis. ص 204-206. رقم ISBN 978-0-8036-1912-8.
  9. ^ abcd "FDA approved azacitidine". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 20 مايو 2022. تم الاسترجاع في 24 مايو 2022 . المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، والذي ينتمي إلى المجال العام .
  10. ^ Cihák A (1974). "التأثيرات البيولوجية لـ 5-azacytidine في حقيقيات النوى". علم الأورام . 30 (5): 405-22. doi :10.1159/000224981. PMID  4142650.
  11. ^ "حزمة موافقة الدواء: Vidaza (Azacitidine) NDA #050794". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 14 يوليو 2004. تم الاسترجاع في 26 سبتمبر 2020 .
  12. ^ "الكتاب البرتقالي: منتجات دوائية معتمدة مع تقييمات التكافؤ العلاجي". fda.gov . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاسترجاع في 20 مايو 2016 .
  13. ^ Kaminskas E، Farrell AT، Wang YC، Sridhara R، Pazdur R (مارس 2005). "ملخص موافقة إدارة الغذاء والدواء على عقار أزاسيتيدين (5-أزاسيتيدين، فيدازا) للحقن المعلق". The Oncologist . 10 (3): 176–82. doi :10.1634/theoncologist.10-3-176. PMID  15793220. S2CID  11375964.
  14. ^ Molica M, Mazzone C, Niscola P, Carmosino I, Di Veroli A, De Gregoris C, et al. (أكتوبر 2022). "تحديد العوامل التنبؤية للبقاء الكلي والاستجابة أثناء العلاج بنقص الميثيل لدى مرضى سرطان الدم النقوي الحاد المسنين جدًا (≥75 عامًا): تجربة واقعية متعددة المراكز". Cancers . 14 (19): 4897. doi : 10.3390/cancers14194897 . PMC 9564161. PMID  36230820 . 
  15. ^ DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH, et al. (أغسطس 2020). "Azacitidine and Venetoclax in Formerly Untreated Acute Myeloid Leukemia". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 383 (7): 617–629. doi : 10.1056/NEJMoa2012971 . PMID  32786187. S2CID  221121486.
  16. ^ Martens UM, ed. (2010). "11 5-Azacytidine/Azacitidine". جزيئات صغيرة في علم الأورام . نتائج حديثة في أبحاث السرطان. المجلد 184. هايدلبرغ: سبرينغر. ص 159-170. doi :10.1007/978-3-642-01222-8. ISBN 978-3-642-01222-8.
  17. ^ Dapp MJ, Clouser CL, Patterson S, Mansky LM (نوفمبر 2009). "5-Azacytidine can induce deadtal mutagenesis in human immunodeficiency virus type 1". مجلة علم الفيروسات . 83 (22): 11950–8. doi :10.1128/JVI.01406-09. PMC 2772699. PMID  19726509 . 
  18. ^ Diamantopoulos PT, Michael M, Benopoulou O, Bazanis E, Tzeletas G, Meletis J, Vayopoulos G, Viniou NA (يناير 2012). "النشاط المضاد للفيروسات القهقرية لـ 5-azacytidine أثناء علاج متلازمة خلل التنسج النقوي الإيجابي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 مع المظاهر المناعية الذاتية". مجلة علم الفيروسات . 9 : 1. doi : 10.1186/1743-422X-9-1 . PMC 3305386. PMID  22214262 . 
  19. ^ Stresemann C, Lyko F (يوليو 2008). "طرق عمل مثبطات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي أزاسيتيدين وديسيتابين". المجلة الدولية للسرطان . 123 (1): 8-13. doi : 10.1002/ijc.23607 . PMID  18425818. S2CID  14125490.
  20. ^ Navada SC, Steinmann J, Lübbert M, Silverman LR (يناير 2014). "التطوير السريري لعوامل إزالة الميثيل في أمراض الدم". مجلة التحقيقات السريرية . 124 (1): 40–6. doi :10.1172/JCI69739. PMC 3871232. PMID  24382388 . 
  21. ^ Subbanna S, Nagre NN, Shivakumar M, Basavarajappa BS (ديسمبر 2016). "يوم واحد من التعرض لـ 5-azacytidine أثناء النمو يحفز التنكس العصبي لدى الفئران حديثي الولادة والعجز السلوكي العصبي لدى الفئران البالغة". علم وظائف الأعضاء والسلوك . 167 : 16-27. doi : 10.1016/j.physbeh.2016.08.036. PMC 5159185. PMID  27594097 . 
  22. ^ Whitelaw E, Garrick D (2005). "الفصل 7: الجينوم الجيني". في Ruvinsky A, Marshall Graves JA (المحرران). علم الجينوم الثديي . والينجفورد، المملكة المتحدة: دار نشر CABI. رقم ISBN 0-85199-910-7.
  23. ^ Borodovsky A, Salmasi V, Turcan S, Fabius AW, Baia GS, Eberhart CG, et al. (أكتوبر 2013). "5-azacytidine يقلل من الميثلة ويعزز التمايز ويحفز تراجع الورم في زراعة الورم الدبقي المشتقة من المريض والمتحورة بجين IDH1". Oncotarget . 4 (10): 1737–47. doi :10.18632/oncotarget.1408. PMC 3858560. PMID  24077805 . 
  24. ^ Kaur K, Yang J, Eisenberg CA, Eisenberg LM (أكتوبر 2014). "5-azacytidine promotes the transdifferentiation of heart cells to skeletal myocytes". Cellular Reprogramming . 16 (5): 324–30. doi :10.1089/cell.2014.0021. PMID  25090621.
  25. ^ Wang X, Zou P, Wu F, Lu L, Jiang S (ديسمبر 2017). "تطوير مثبطات فيروسية جزيئية صغيرة تستهدف مراحل مختلفة من دورة حياة الفيروسات الناشئة والمعاودة الظهور". Frontiers of Medicine . 11 (4): 449–461. doi : 10.1007/s11684-017-0589-5 . PMC 7089273. PMID  29170916 . 
  26. ^ Ianevski A, Zusinaite E, Kuivanen S, Strand M, Lysvand H, Teppor M, et al. (يونيو 2018). "أنشطة جديدة لعوامل مضادة للفيروسات واسعة النطاق آمنة على البشر". Antiviral Research . 154 : 174–182. doi :10.1016/j.antiviral.2018.04.016. hdl : 10138/301108 . PMC 7113852. PMID  29698664 . 
  • رقم التجربة السريرية NCT02447666 لـ "دراسة باستخدام الآزاسيتيدين في الأطفال المصابين حديثًا بمتلازمة خلل التنسج النقوي المتقدم (MDS) وسرطان الدم النقوي النخاعي الشبابي (JMML)" على ClinicalTrials.gov
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=أزاسيتيدين&oldid=1216434769"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate