متلازمة خلل التنسج النقوي

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

متلازمة خلل التنسج النخاعي ( MDS ) هي إحدى أنواع السرطانات التي لا تنضج فيها خلايا الدم في نخاع العظم ، وبالتالي لا تتطور إلى خلايا دم سليمة. [ 3 ] في المراحل المبكرة، لا تظهر عادةً أي أعراض. ​​[ 3 ] قد تشمل الأعراض اللاحقة التعب ، وضيق التنفس ، واضطرابات النزيف ، وفقر الدم ، أو العدوى المتكررة . [ 3 ] قد تتطور بعض أنواعها إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد . [ 3 ]

تشمل عوامل الخطر العلاج الكيميائي أو الإشعاعي السابق ، والتعرض لبعض المواد الكيميائية مثل دخان التبغ والمبيدات الحشرية والبنزين ، والتعرض للمعادن الثقيلة مثل الزئبق أو الرصاص . [ 3 ] تؤدي مشاكل تكوين خلايا الدم إلى انخفاض في عدد خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء . [ 3 ] تسبب بعض أنواع متلازمة خلل التنسج النخاعي زيادة في إنتاج خلايا الدم غير الناضجة (تسمى الخلايا الأرومية ) في نخاع العظم أو الدم . [ 3 ] يتم تحديد أنواع متلازمة خلل التنسج النخاعي المختلفة بناءً على الخصائص المحددة للتغيرات في خلايا الدم ونخاع العظم. [ 3 ]

قد تشمل العلاجات الرعاية الداعمة ، والعلاج الدوائي، وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم . [ 3 ] قد تشمل الرعاية الداعمة عمليات نقل الدم ، وأدوية لزيادة إنتاج خلايا الدم الحمراء ، والمضادات الحيوية . [ 3 ] قد يشمل العلاج الدوائي أدوية مثل ليناليدوميد ، والغلوبولين المضاد للخلايا التائية ، وأزاسيتيدين . [ 3 ] يمكن شفاء بعض المرضى عن طريق العلاج الكيميائي متبوعًا بزرع الخلايا الجذعية من متبرع. [ 3 ]

متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) تصيب كبار السن بشكل رئيسي. يبلغ متوسط ​​العمر عند التشخيص حوالي 73 عامًا، وتزداد نسبة الإصابة مع التقدم في السن. [ 4 ] يتم تشخيص حوالي 86% من الحالات لدى الأفراد الذين تبلغ أعمارهم 60 عامًا أو أكثر، بينما تبلغ نسبة الحالات لدى من تبلغ أعمارهم 50 عامًا أو أكثر حوالي 6%. [ 5 ] على الرغم من ندرتها لدى الأطفال، إلا أن معدل الإصابة السنوي يُقدر بحالة إلى أربع حالات لكل مليون شخص سنويًا، ويبلغ متوسط ​​العمر 6.8 سنوات في حالات الأطفال. [ 6 ]

في الولايات المتحدة، يُشخَّص ما يُقدَّر بنحو 10,000 إلى 15,000 حالة جديدة من متلازمة خلل التنسج النخاعي سنويًا. [ 7 ] ويُقدَّر أن ما بين 60,000 إلى 170,000 شخص مصابون حاليًا بهذه المتلازمة في الولايات المتحدة. [ 8 ] ويبلغ معدل الإصابة السنوي الإجمالي حوالي 4.0 إلى 4.9 لكل 100,000 نسمة بين عامة السكان، ويرتفع إلى أكثر من 60 لكل 100,000 نسمة بين الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 85 عامًا. [ 9 ] ومع ذلك، يُعتقد أن هذه الأرقام تُقلِّل من حجم الإصابة الحقيقي نظرًا لقلة تشخيص بعض الحالات أو عدم الإبلاغ عنها.

يُعدّ متلازمة خلل التنسج النخاعي أكثر شيوعًا بين الذكور منه بين الإناث، حيث تبلغ نسبة الإصابة بين الذكور والإناث حوالي 4.5:2 لكل 100,000 فرد. [ 10 ] كما يظهر المرض بشكل أكثر تكرارًا بين السكان البيض مقارنةً بالمجموعات العرقية والإثنية الأخرى. [ 11 ]

تحدث معظم الوفيات بين مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) نتيجة لتفاقم المرض وتحوله إلى سرطان الدم (اللوكيميا). وقد يتحول إلى سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) عندما تتسبب الطفرات الجينية المتراكمة في توقف نضوج خلايا الدم غير الناضجة، فتتكاثر بشكل غير منضبط في نخاع العظم. [ 12 ] أُجريت دراسة على 137 مريضًا بمتلازمة خلل التنسج النخاعي ممن توفوا. كانت معظم الوفيات (27.4%) ناتجة عن تفاقم متلازمة خلل التنسج النخاعي بسرعة، وتحولها إلى سرطان الدم النخاعي الحاد (21.7%)، والالتهاب الرئوي (16%)، والإنتان (8.5%) في المجموعات عالية الخطورة. [ 13 ]

العلامات والأعراض

تضخم الطحال نتيجة متلازمة خلل التنسج النخاعي؛ صورة مقطعية تاجية بالأشعة المقطعية، الطحال باللون الأحمر، والكلية اليسرى باللون الأخضر

لا تظهر أعراض ملحوظة على العديد من المصابين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي عند تشخيصهم. وغالبًا ما يتم اكتشاف الحالة لأول مرة بعد أن تُظهر تحاليل الدم انخفاضًا في عدد خلايا الدم.

يُعدّ فقر الدم، الناجم عن نقص خلايا الدم الحمراء، العرض الأكثر شيوعًا في متلازمة خلل التنسج النخاعي. ولأن خلايا الدم الحمراء تنقل الأكسجين إلى جميع أنحاء الجسم، فإن انخفاض عددها قد يؤدي إلى أعراض مثل التعب والضعف وضيق التنفس والدوار وشحوب الجلد. كما قد يعاني بعض الأشخاص من ألم في الصدر نتيجة انخفاض مستوى الأكسجين في الجسم.

يؤدي نقص العدلات، وهو انخفاض في عدد العدلات (نوع من خلايا الدم البيضاء التي تحارب العدوى البكتيرية)، إلى زيادة خطر الإصابة بالعدوى. غالبًا ما يعاني الأشخاص المصابون بنقص العدلات من العدوى والحمى . في بعض الأحيان، قد تكون العدوى هي العرض الذي يؤدي إلى التشخيص.

انخفاض عدد الصفائح الدموية، المعروف باسم نقص الصفيحات، قد يُؤثر سلبًا على عملية تخثر الدم الطبيعية، مما يجعل الكثيرين أكثر عرضة للكدمات والنزيف لفترات أطول. وتظهر بقع حمراء أو أرجوانية صغيرة على الجلد، تُعرف باسم النمشات، نتيجةً للنزيف تحت الجلد. [ 14 ] [ 15 ]

كثير من الأفراد لا تظهر عليهم أعراض، ويتم تحديد نقص خلايا الدم أو مشاكل أخرى كجزء من تعداد الدم الروتيني: [ 16 ]

يُعاني المرضى المصابون بمتلازمة خلل التنسج النخاعي من خطر إجمالي يقارب 30% للإصابة بسرطان الدم النخاعي الحاد. [ 17 ]

يُهيمن فقر الدم على المراحل المبكرة. يشكو معظم المرضى الذين تظهر عليهم الأعراض من ظهور التعب والضعف تدريجيًا، وضيق التنفس ، وشحوب الجلد . يكون نصف المرضى على الأقل بدون أعراض، ويتم اكتشاف متلازمة خلل التنسج النخاعي لديهم مصادفةً أثناء فحوصات الدم الروتينية. تشير الحمى، وفقدان الوزن، وتضخم الطحال إلى احتمال الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي/التكاثر النخاعي (MDS/MPN) بدلاً من مجرد الإصابة بخلل التنسج النخاعي. [ 18 ]

سبب

تبدأ متلازمة خلل التنسج النخاعي بتغير في خلية جذعية واحدة في نخاع العظم؛ حيث تبدأ هذه الخلايا المتحولة بالتراكم، تاركةً مساحة ضئيلة للخلايا السليمة. [ 19 ] صُمم نخاع العظم لإنتاج خلايا جديدة تتطور بمرور الوقت؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي هي نتيجة خلل في هذه العملية. [ 20 ] لا تُورث متلازمة خلل التنسج النخاعي عادةً من الآباء أو الأجداد؛ بل هي طفرة تحدث خلال حياة الشخص. على الرغم من إمكانية وراثتها جينيًا، إلا أنها نادرة للغاية. يُمثل كل من نقص GATA2 ومتلازمتي SAMD9/9L حوالي 15% من حالات متلازمة خلل التنسج النخاعي لدى الأطفال. [ 18 ]

أسباب متلازمة خلل التنسج النخاعي غير معروفة، ولكن علاجات السرطان مثل العلاج الكيميائي (وخاصة العوامل المؤلكلة مثل ميلفالان، سيكلوفوسفاميد، بوسلفان، وكلورامبوسيل) والعلاج الإشعاعي يمكن أن تؤثر على نخاع العظم لدى الشخص، مما قد يؤدي في النهاية إلى الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي.

رش العامل البرتقالي خلال حرب فيتنام (1962-1971)

يمكن أن تزيد حالات الدم مثل تكوين الدم النسيلي ذي الأهمية غير المحددة ، أو نقص الخلايا مجهول السبب ذي الأهمية غير المعروفة ، أو نقص الخلايا النسيلي ذي الأهمية غير المعروفة من خطر الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي. [ 21 ]

قد يزيد التعرض طويل الأمد للمواد الكيميائية من خطر الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS)؛ وتشمل بعض هذه المواد البنزين (دخان التبغ/صناعته)، والمبيدات الحشرية، والأسمدة الكيميائية، أو الإشعاع. [ 20 ] [ 21 ] ويُعدّ العاملون في بعض الصناعات التي تتعرض بكثافة للهيدروكربونات، مثل صناعة البترول، أكثر عرضةً للإصابة بهذا المرض. وقد رُبط التعرض للزيلين والبنزين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي. كما أن الأشخاص الذين تعرضوا للعامل البرتقالي معرضون لخطر الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي. [ 15 ] وقد يكون هناك ارتباط بين الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي لدى الناجين من القنبلة الذرية بعد مرور 40 إلى 60 عامًا من التعرض للإشعاع. [ 16 ]

الفيزيولوجيا المرضية

غالبًا ما يتطور متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) دون سبب واضح. تشمل عوامل الخطر التعرض لعامل معروف بتسببه في تلف الحمض النووي، مثل الإشعاع والبنزين وبعض العلاجات الكيميائية؛ بينما تم الإبلاغ عن عوامل خطر أخرى بشكل غير متسق. قد يكون إثبات وجود صلة بين التعرض المشتبه به وتطور متلازمة خلل التنسج النخاعي أمرًا صعبًا، ولكن وجود تشوهات جينية قد يوفر بعض المعلومات الداعمة. يمكن أن تحدث متلازمة خلل التنسج النخاعي الثانوية كأثر جانبي متأخر لعلاج السرطان (متلازمة خلل التنسج النخاعي المرتبطة بالعلاج، t-MDS). عادةً ما تحدث متلازمة خلل التنسج النخاعي بعد التعرض للإشعاع أو عوامل الألكلة مثل البوسلفان أو النيتروزويوريا أو البروكاربازين بعد 3-7 سنوات من التعرض، وغالبًا ما تُظهر فقدانًا للكروموسوم 5 أو 7. تحدث متلازمة خلل التنسج النخاعي بعد التعرض لمثبطات توبويزوميراز الحمض النووي II بعد فترة كمون أقصر تتراوح بين 1-3 سنوات فقط، وقد يكون مصحوبًا بانتقال 11q23. يمكن أن تتطور اضطرابات نخاع العظم الأخرى الموجودة مسبقًا، مثل فقر الدم اللاتنسجي المكتسب بعد العلاج المثبط للمناعة وفقر الدم فانكوني ، إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي. [ 22 ]

يُعتقد أن متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) تنشأ من طفرات في الخلايا الجذعية متعددة القدرات في نخاع العظم ، إلا أن العيوب المحددة المسؤولة عن هذه الأمراض لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. يتأثر تمايز خلايا الدم الأولية، ويحدث ارتفاع ملحوظ في مستويات موت الخلايا المبرمج في خلايا نخاع العظم. يؤدي التوسع النسيلي للخلايا غير الطبيعية إلى إنتاج خلايا فقدت القدرة على التمايز. إذا تجاوزت النسبة المئوية الإجمالية للخلايا النخاعية الأولية في نخاع العظم عتبة معينة (20% وفقًا لمنظمة الصحة العالمية و30% وفقًا لتصنيف FAB )، يُقال حينها إن التحول إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد قد حدث. يُعد تطور متلازمة خلل التنسج النخاعي إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد مثالًا جيدًا على نظرية المراحل المتعددة للتسرطن ، حيث تحدث سلسلة من الطفرات في خلية طبيعية في البداية وتحولها إلى خلية سرطانية. [ 23 ]

على الرغم من الأهمية التاريخية لتشخيص التحول إلى ابيضاض الدم (انظر التاريخ )، فإن نسبة كبيرة من الأمراض والوفيات الناجمة عن متلازمة خلل التنسج النخاعي لا تنتج عن التحول إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد، بل عن نقص خلايا الدم الذي يُلاحظ لدى جميع مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي. وبينما يُعد فقر الدم أكثر أنواع نقص خلايا الدم شيوعًا لدى مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي، إلا أنه نظرًا لسهولة نقل الدم ، نادرًا ما يتعرض هؤلاء المرضى لأضرار ناجمة عن فقر الدم الحاد. أما أخطر المضاعفات التي قد تحدث لدى مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي نتيجة نقص خلايا الدم فهي النزيف (بسبب نقص الصفائح الدموية) أو العدوى (بسبب نقص خلايا الدم البيضاء). ويؤدي نقل خلايا الدم الحمراء المكدسة لفترات طويلة إلى تراكم الحديد في الجسم . [ 24 ]

علم الوراثة

لقد ساهم اكتشاف التغيرات اللاجينية في بنية الحمض النووي في متلازمة خلل التنسج النخاعي في تفسير نجاح اثنين من الأدوية الثلاثة المتاحة تجاريًا (وهما عاملا نقص مثيلة الحمض النووي 5-أزاسيتيدين وديسيتابين ) من أصل ثلاثة أدوية (الثالث هو ليناليدوميد ) معتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج هذه المتلازمة. يُعدّ مثيلة الحمض النووي السليمة أمرًا بالغ الأهمية في تنظيم جينات التكاثر، ويمكن أن يؤدي فقدان السيطرة على مثيلة الحمض النووي إلى نمو غير منضبط للخلايا ونقص في تعداد خلايا الدم. تستفيد مثبطات ناقلة مثيل الحمض النووي، التي تمت الموافقة عليها مؤخرًا، من هذه الآلية من خلال إنشاء نمط مثيلة أكثر انتظامًا للحمض النووي في نواة الخلايا الجذعية المكونة للدم ، وبالتالي استعادة تعداد الدم الطبيعي وإبطاء تطور متلازمة خلل التنسج النخاعي إلى ابيضاض الدم الحاد . [ 25 ]

اقترح بعض الباحثين أن فقدان وظيفة الميتوكوندريا مع مرور الوقت يؤدي إلى تراكم طفرات الحمض النووي في الخلايا الجذعية المكونة للدم، وهذا ما يفسر ارتفاع معدل الإصابة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي لدى المرضى الأكبر سنًا. ويشير الباحثون إلى تراكم رواسب الحديد في الميتوكوندريا الموجودة في الخلايا الأرومية الحديدية الحلقية كدليل على خلل وظيفة الميتوكوندريا في متلازمة خلل التنسج النخاعي. [ 26 ]

تلف الحمض النووي

يُعتقد أن شيخوخة الخلايا الجذعية المكونة للدم مرتبطة بتراكم العديد من التشوهات الجينية والوراثية، مما يُشير إلى أن متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) ترتبط جزئيًا بعدم القدرة على التعامل بكفاءة مع تلف الحمض النووي . [ 27 ] ويُطرح منظور جديد مفاده أن الآلية الكامنة وراء متلازمة خلل التنسج النخاعي قد تكون خللًا في مسار واحد أو أكثر من المسارات المشاركة في إصلاح الحمض النووي التالف . [ 28 ] وفي متلازمة خلل التنسج النخاعي، يُشير ازدياد تواتر كسور الكروموسومات إلى وجود خلل في عمليات إصلاح الحمض النووي. [ 29 ] كما وُجدت مستويات مرتفعة من 8-أوكسوجوانين في الحمض النووي لنسبة كبيرة من مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي، مما يُشير إلى أن مسار إصلاح استئصال القاعدة ، المسؤول عن معالجة تلف الحمض النووي التأكسدي، قد يكون معيبًا في هذه الحالات. [ 29 ]

متلازمة 5q-

منذ عام 1974 على الأقل، عُرف أن حذف جزء من الذراع الطويلة للكروموسوم 5 يرتبط بتشوهات خلل التنسج في الخلايا الجذعية المكونة للدم. [ 30 ] [ 31 ] وبحلول عام 2005، ثبتت فعالية دواء ليناليدوميد ، وهو دواء للعلاج الكيميائي ، في علاج مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي المصابين بمتلازمة حذف 5q ، [ 32 ] وفي ديسمبر 2005، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الدواء لهذا الغرض. يستجيب المرضى المصابون بحذف 5q المعزول، والذين لديهم خطر منخفض وفقًا لمؤشر IPSS ، والذين يعتمدون على نقل الدم، بشكل أفضل لدواء ليناليدوميد. عادةً ما يكون مآل هؤلاء المرضى جيدًا، حيث يبلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 63 شهرًا. يتميز ليناليدوميد بتأثير مزدوج، فهو يقلل من عدد الخلايا السرطانية في المرضى المصابين بحذف 5q، ويحفز تمايزًا أفضل للخلايا الحمراء السليمة، كما هو الحال في المرضى غير المصابين بحذف 5q.

طفرات عامل التضفير

تم العثور على طفرات في عوامل التضفير في 40-80% من الأشخاص المصابين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي، مع ارتفاع نسبة حدوث الطفرات التي تم اكتشافها لدى الأشخاص الذين لديهم المزيد من الأرومات الحديدية الحلقية . [ 33 ]

طفرات IDH1 و IDH2

تحدث طفرات في الجينات المشفرة لإنزيمي إيزوسيترات ديهيدروجينيز 1 و2 ( IDH1 و IDH2 ) لدى 10-20% من مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS)، [ 34 ] وتؤدي إلى تفاقم التشخيص في حالات MDS منخفضة الخطورة. [ 35 ] ولأن نسبة حدوث طفرات IDH1/2 تزداد مع ازدياد خباثة المرض، فإن هذه النتائج مجتمعة تشير إلى أن طفرات IDH1/2 تُعدّ من العوامل المهمة في تطور MDS إلى حالة مرضية أكثر خباثة. [ 35 ]

نقص GATA2

يُعدّ نقص GATA2 مجموعة من الاضطرابات الناتجة عن خلل، سواء كان وراثيًا أو عشوائيًا ، في أحد جيني GATA2 . تُقلّل هذه الطفرات السائدة المرتبطة بالصبغي الجسدي من مستويات GATA2، وهو بروتين عامل نسخ بالغ الأهمية لنمو الجنين ، والحفاظ على وظائف الخلايا الجذعية المكونة للدم والليمف والأنسجة الأخرى . نتيجةً لهذه الطفرات، تنخفض مستويات GATA2 الخلوية، ويُصاب الأفراد بأعراض دموية أو مناعية أو لمفاوية أو غيرها. من أبرز هذه الأعراض متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) التي غالبًا ما تتطور إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد، أو في حالات أقل شيوعًا، إلى ابيضاض الدم النخاعي الأحادي المزمن . [ 36 ] [ 37 ]

مرض تكاثر نخاع العظم العابر

مرض التكاثر النخاعي العابر ، الذي أعيد تسميته إلى فرط تكوين النخاع غير الطبيعي العابر (TAM)، [ 38 ] هو تكاثر غير طبيعي لمجموعة من الخلايا النخاعية الكبيرة غير السرطانية في الكبد ونخاع العظم. يقتصر هذا المرض على الأفراد المصابين بمتلازمة داون أو بتغيرات جينية مشابهة لتلك الموجودة في متلازمة داون، ويتطور أثناء الحمل أو بعد الولادة بفترة وجيزة، ويشفى في غضون 3 أشهر، أو يتطور في حوالي 10% من الحالات إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد . [ 39 ] [ 36 ] [ 40 ]

تشخبص

يتطلب تشخيص متلازمة خلل التنسج النخاعي استبعاد الأسباب الأخرى لنقص خلايا الدم، بالإضافة إلى وجود خلل في نخاع العظم، لذا يُعدّ التمييز بين هذه المتلازمة وأسباب فقر الدم، ونقص الصفيحات، ونقص الكريات البيضاء الأخرى أمرًا بالغ الأهمية. [ 41 ] يتم تشخيص متلازمة خلل التنسج النخاعي عند وجود أي نقص في خلايا الدم (فقر الدم، أو نقص الصفيحات، أو نقص العدلات) لمدة ستة أشهر على الأقل، ووجود ما لا يقل عن 10% من الخلايا غير الناضجة أو الخلايا الأرومية في سلالة خلوية واحدة، بالإضافة إلى التغيرات الجينية، أو المؤشرات الجزيئية، أو التشوهات الكروموسومية المرتبطة بهذه المتلازمة. [ 42 ]

يشمل الفحص التشخيصي النموذجي ما يلي:

تشمل السمات المستخدمة بشكل عام لتحديد متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) نقص خلايا الدم، وعدم فعالية تكوين الدم، وخلل تكوين الكريات الحمراء ، وخلل تكوين الخلايا المحببة، وخلل تكوين الخلايا العملاقة، وزيادة الخلايا النخاعية الأولية.

يمكن أن يؤثر خلل التنسج على جميع السلالات الثلاث الموجودة في نخاع العظم. وأفضل طريقة لتشخيص خلل التنسج هي الفحص المورفولوجي والصبغات الخاصة ( PAS ) المستخدمة على عينة نخاع العظم ومسحة الدم المحيطي. ويُعرَّف خلل التنسج في السلسلة النخاعية بما يلي:

في خزعة نخاع العظم، قد تُظهر حالات خلل التنسج عالي الدرجة (RAEB-I وRAEB-II) توضعًا غير نمطي للخلايا السلفية غير الناضجة ، وهي عبارة عن تجمعات من الخلايا السلفية غير الناضجة (الخلايا النخاعية الأولية والخلايا النخاعية المحفزة) متمركزة في مركز الفراغ بين العوارض العظمية بدلًا من أن تكون مجاورة للعوارض أو محيطة بالشرايين الصغيرة. يصعب التمييز بين هذا الشكل المورفولوجي وبين اللوكيميا المعالجة وعناصر نخاع العظم الطبيعية غير الناضجة في طور التعافي. كما يمكن ملاحظة تغيرات موضعية في خلايا الدم الحمراء النواة في المراحل المبكرة من خلل التنسج النخاعي ( RA وRARS)، حيث تُرى الخلايا النخاعية الطبيعية بجوار العوارض العظمية بدلًا من تكوين تجمعات طبيعية من خلايا الدم الحمراء في الفراغ الخلالي .

تصنيف

تصنيف منظمة الصحة العالمية والتوافق الدولي

في أواخر التسعينيات، قام فريق من أخصائيي علم الأمراض والأطباء العاملين تحت مظلة منظمة الصحة العالمية بتعديل هذا التصنيف، حيث أضافوا عدة فئات جديدة للأمراض وألغوا فئات أخرى. وفي أعوام 2008 و2016 و2022، طورت منظمة الصحة العالمية أنظمة تصنيف جديدة دمجت النتائج الجينية (5q-) إلى جانب مورفولوجيا الخلايا في الدم المحيطي ونخاع العظم. واعتبارًا من عام 2024، لا يزال كل من الإصدار الخامس لمنظمة الصحة العالمية ونظام التصنيف الدولي المتفق عليه (ICC) [ 46 ] قيد الاستخدام الفعلي. [ 17 ]

تضمنت قائمة متلازمات خلل التنسج وفقًا لنظام منظمة الصحة العالمية لعام 2008 ما يلي:

متلازمة خلل التنسج النقويالوصف وما يقابله في الطبعة الخامسة من منظمة الصحة العالمية
نقص الخلايا المقاوم للعلاج مع خلل التنسج أحادي السلالةفقر الدم المقاوم للعلاج، وقلة العدلات المقاومة للعلاج ، وقلة الصفيحات المقاومة للعلاج . تم تعديل التشخيص إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي مع انخفاض عدد الخلايا الأرومية.
فقر الدم المقاوم للعلاج مع وجود أرومات حديدية حلقية (RARS)تمت مراجعته إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي مع أجسام ليوي وخلايا ريسفيراترول أو متلازمة خلل التنسج النخاعي مع أجسام ليوي وطفرة SF3B1

يشمل ذلك المجموعة الفرعية من اضطراب خلل التنسج النخاعي/التكاثر النخاعي (MDS/MPN-T)

نقص الخلايا المقاوم للعلاج مع خلل التنسج متعدد السلالات (RCMD)يشمل ذلك المجموعة الفرعية "نقص الخلايا المقاوم للعلاج مع خلل التنسج متعدد السلالات والأرومات الحديدية الحلقية" (RCMD-RS). تم تعديله إلى "متلازمة خلل التنسج النخاعي مع داء ليفي".
فقر الدم المقاوم للعلاج مع زيادة الخلايا الأرومية من النوع الأول والثانيتم تقسيم RAEB إلى RAEB-I (5-9٪ انفجارات) و RAEB-II (10-19٪) انفجارات، والتي لها تشخيص أسوأ من RAEB-I.

تمت مراجعته إلى MDS مع IB1 و MDS مع IB2. (زيادة في الخلايا الأرومية)

متلازمة 5q-يُلاحظ هذا عادةً لدى النساء الأكبر سناً اللواتي لديهن عدد طبيعي أو مرتفع من الصفائح الدموية وحذف معزول للذراع الطويلة للكروموسوم 5 في خلايا نخاع العظم.
خلل التنسج النخاعي غير المصنفيُلاحظ ذلك في حالات خلل التنسج النخاعي الضخم المصحوب بالتليف وغيرها.
نقص الخلايا المقاوم للعلاج في مرحلة الطفولة (خلل التنسج في مرحلة الطفولة)–

متلازمة خلل التنسج النخاعي مع خلل التنسج أحادي السلالة

قد تظهر متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) بنقص العدلات أو نقص الصفيحات المعزول دون فقر دم، مع تغيرات خلل التنسج محصورة في سلالة واحدة. ويُطلق على هذه الحالة اسم MDS-Low Blasts في الطبعة الخامسة لمنظمة الصحة العالمية. [ 17 ]

متلازمة خلل التنسج النخاعي مع ارتفاع عدد خلايا الدم

قد يُصاب مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي أحيانًا بكثرة الكريات البيضاء أو كثرة الصفيحات الدموية بدلًا من نقص الخلايا المعتاد. وقد يُمثل هذا تداخلًا بين متلازمات الأورام التكاثرية النخاعية . [ 17 ]

متلازمة خلل التنسج النخاعي غير قابلة للتصنيف

تُعتبر معظم حالات متلازمة خلل التنسج النخاعي غير المصنفة وفقًا لإصدار منظمة الصحة العالمية لعام 2008 حالات نقص الخلايا النسيلي ذات الأهمية غير المحددة (CCUS) وفقًا للطبعة الخامسة من منظمة الصحة العالمية. [ 17 ] ويُعرّف نقص الخلايا النسيلي ذو الأهمية غير المحددة [ 47 ] على النحو التالي:

  • طفرة جسدية واحدة أو أكثر توجد عادةً لدى مرضى الأورام النخاعية، ويتم الكشف عنها في نخاع العظم أو خلايا الدم المحيطية بحمل أليلي ≥ 2%
  • نقص مستمر في خلايا الدم (≥ 4 أشهر) في سلالة واحدة أو أكثر من سلالات خلايا الدم المحيطية
  • لم يتم استيفاء المعايير التشخيصية للأورام النخاعية.
  • تم استبعاد جميع الأسباب الأخرى لنقص الخلايا والتشوهات الجزيئية.

فئات جديدة في الطبعة الخامسة لمنظمة الصحة العالمية.

أُضيفت متلازمة خلل التنسج النخاعي ناقصة التنسج، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي المصحوبة بالتليف، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي المصحوبة بتعطيل ثنائي الأليل لجين TP53، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي مجهولة السبب إلى الطبعة الخامسة لمنظمة الصحة العالمية. [ 17 ] ويشمل نوع فرعي آخر يُسمى الأورام النخاعية ذات الاستعداد الوراثي واختلال وظائف الأعضاء اضطرابات CEBPA / DDX41 / RUNX1 ، ونقص GATA2، ومتلازمات SAMD9 /9L. [ 48 ]

إدارة

تتمثل أهداف العلاج في السيطرة على الأعراض، وتحسين نوعية الحياة، وتحسين معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام، وتقليل تطور المرض إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد.

يُمكن لنظام تسجيل نقاط IPSS أن يُساعد في توجيه علاج مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS). [ 49 ] [ 50 ] في المرضى المصابين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي منخفضة الخطورة (المُصنفين بدرجة IPSS أقل من 3.5)، لم يُثبت أن أي علاج مُحدد للمرض مُفيد، ويركز العلاج على الرعاية الداعمة من خلال الحفاظ على تعداد الدم. [ 42 ] يُمكن استخدام عوامل تحفيز تكوين كريات الدم الحمراء، مثل داربوبويتين ألفا أو إريثروبويتين، لرفع تعداد كريات الدم الحمراء. يبلغ متوسط ​​مدة الاستجابة لعوامل تحفيز تكوين كريات الدم الحمراء من 8 إلى 23 شهرًا، ويبلغ معدل الاستجابة حوالي 39% (حيث تُعرّف الاستجابة بأنها ارتفاع مستوى الهيموجلوبين بمقدار 1 ملغم/ديسيلتر أو عدم حاجة المريض إلى نقل دم). [ 42 ]

يُعدّ كلٌّ من روميبلوستيم وإلترومبوباغ من مُنشِّطات مستقبلات الثرومبوبويتين، حيث يعملان على الخلايا النواءية (الخلايا السلفية للصفائح الدموية) لزيادة إنتاج الصفائح الدموية. يُستخدمان لزيادة عدد الصفائح الدموية، وقد ثبت أنهما يُقلّلان الحاجة إلى نقل الصفائح الدموية. [ 42 ] مع ذلك، يزيد هذان الدواءان من خطر تطوّر المرض إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد، لذا لا يُستخدمان في متلازمة خلل التنسج النخاعي المصحوبة بزيادة في الخلايا الأرومية. [ 42 ]

بالنسبة للمرضى المصابين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي عالية الخطورة (المميزة بدرجة IPSS أعلى من 3.5)، أظهر دواء أزاسيتيدين، وهو عامل مثبط للميثيل، تحسنًا في معدل البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالرعاية القياسية (الرعاية الداعمة، أو سيتارابين، أو العلاج الكيميائي)، ويُعتبر العلاج القياسي المعتمد. [ 42 ] [ 51 ] وقد حقق أزاسيتيدين تحسنًا في معدل البقاء على قيد الحياة (24 شهرًا مقابل 15 شهرًا) ومعدلات استجابة علاجية جزئية أو كاملة أعلى (29% مقابل 12%) مقارنةً بالرعاية التقليدية. [ 36 ] أما دواء ديسيتابين، وهو عامل مثبط للميثيل، فقد أظهر فائدة مماثلة لأزاسيتيدين في تحسين معدل البقاء على قيد الحياة، وبلغ معدل الاستجابة له 43%. [ 42 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] يتوفر دواء ديسيتابين مع سيدازوريدين تحت اسم ديسيتابين/سيدازوريدين (إنكوفي)، وهو دواء مركب بجرعة ثابتة لعلاج البالغين المصابين بمتلازمات خلل التنسج النخاعي (MDS) وسرطان الدم النخاعي الأحادي المزمن (CMML). [ 55 ]

يُعدّ دواء ليناليدوميد فعالاً في تقليل الحاجة إلى نقل خلايا الدم الحمراء لدى المرضى المصابين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي من النوع الفرعي لحذف الكروموسوم 5q ( متلازمة 5q- )، ويبلغ متوسط ​​مدة الاستجابة أكثر من سنتين. [ 56 ] [ 42 ]

لوسباتيرسيبت هو ربيطة TGFβ تعمل على تقليل إشارات SMAD2 و SMAD3 المشاركة في تكوين خلايا الدم الحمراء ، ويمكن استخدامه في متلازمة خلل التنسج النخاعي المصحوبة بفقر دم لا يستجيب لعوامل تحفيز تكوين خلايا الدم الحمراء، أو في حالات متلازمة خلل التنسج النخاعي الخفيفة المصحوبة بخلايا أرومية حلقية. وقد ثبت أن لوسباتيرسيبت يقلل الحاجة إلى عمليات نقل الدم، واستمر هذا التأثير لمدة متوسطة قدرها 30.6 أسبوعًا. [ 57 ] [ 42 ] [ 58 ]

يُعد زرع الخلايا الجذعية الخيفية المتوافقة مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) ، وخاصةً لدى المرضى الأصغر سنًا (أي أقل من 40 عامًا) والأكثر تضررًا، علاجًا شافيًا محتملاً. وقد وُجد أن نجاح زرع نخاع العظم يرتبط بشدة متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) كما يُحددها مؤشر IPSS، حيث يميل المرضى ذوو مؤشر IPSS الأفضل إلى تحقيق نتائج أفضل بعد الزرع. [ 59 ]

مستويات الحديد

قد يحدث فرط الحديد في مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي نتيجةً لعمليات نقل الدم المتكررة ، والتي تُعدّ جزءًا أساسيًا من الرعاية الداعمة لمرضى هذه المتلازمة المصابين بفقر الدم. ورغم أن العلاجات المُحددة التي يتلقاها المرضى قد تُغني عن نقل الدم، إلا أن العديد منهم قد لا يستجيبون لهذه العلاجات، وبالتالي قد يُصابون بداء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي نتيجةً لفرط الحديد الناتج عن عمليات نقل الدم المتكررة. ويمكن أن يُعاني المرضى المصابون بفرط الحديد المزمن من ترسبات الحديد في الكبد والقلب والغدد الصماء.

بالنسبة للمرضى الذين يحتاجون إلى عمليات نقل دم متكررة، ينبغي مراقبة مستويات الفيريتين في الدم ، وعدد عمليات نقل الدم، وأي خلل وظيفي في الأعضاء المصاحبة (القلب، والكبد، والبنكرياس) لتحديد مستويات الحديد. والهدف هو الحفاظ على مستويات الفيريتين أقل من 1000 ميكروغرام/لتر . يتوفر حاليًا في الولايات المتحدة نوعان من عوامل استخلاب الحديد، وهما ديفيروكسامين للاستخدام الوريدي، وديفيراسيروكس للاستخدام الفموي. كما يتوفر عامل استخلاب ثالث، وهو ديفيريبرون ، لكن فائدته محدودة لدى مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي بسبب أحد آثاره الجانبية الرئيسية: نقص العدلات. [ 60 ]

أظهرت الدراسات أن العلاج باستخلاب الحديد يُساهم في عكس بعض عواقب فرط الحديد في متلازمة خلل التنسج النخاعي. لا يؤدي فرط الحديد إلى تلف الأعضاء فحسب، بل يُسبب أيضًا عدم استقرار جيني ويُغير بيئة تكوين الدم، مما يُهيئ لتطور المرض إلى ابيضاض الدم الحاد. لذا، يُنصح باللجوء إلى العلاج باستخلاب الحديد لتقليل فرط الحديد لدى بعض مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي. [ 60 ] على الرغم من أن دواء ديفيراسيروكس يُتحمل جيدًا بشكل عام (باستثناء نوبات اضطرابات الجهاز الهضمي واختلال وظائف الكلى)، إلا أنه يرتبط بخطر نادر للإصابة بالفشل الكلوي أو الكبدي. ونظرًا لهذه المخاطر، يلزم المراقبة الدقيقة.

التكهن

تتفاوت التوقعات في متلازمة خلل التنسج النخاعي، حيث يتطور المرض لدى حوالي 30% من المرضى إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد المقاوم للعلاج. ترتبط متلازمة خلل التنسج النخاعي منخفضة الخطورة، والتي ترتبط بوجود متغيرات جينية مواتية، وانخفاض نسبة الخلايا النخاعية الأرومية (أقل من 5% من الخلايا الأرومية)، وفقر دم أقل حدة، وقلة الصفيحات، أو قلة العدلات، أو انخفاض درجات نظام التنبؤ الدولي ، بمتوسط ​​عمر متوقع يتراوح بين 3 و10 سنوات. في المقابل، ترتبط متلازمة خلل التنسج النخاعي عالية الخطورة بمتوسط ​​عمر متوقع أقل من 3 سنوات. [ 42 ]

يوفر زرع الخلايا الجذعية علاجاً محتملاً، مع معدلات بقاء على قيد الحياة تصل إلى 50% بعد 3 سنوات، على الرغم من أن المرضى الأكبر سناً تكون حالتهم سيئة. [ 61 ]

مؤشرات التنبؤ الجيد : صغر السن؛ تعداد طبيعي أو منخفض بشكل معتدل للخلايا المتعادلة أو الصفائح الدموية؛ انخفاض عدد الخلايا الأرومية في نخاع العظم (<  20%) وعدم وجود خلايا أرومية في الدم؛ عدم وجود أجسام أور؛ وجود خلايا أرومية حديدية حلقية الشكل؛ نمط نووي طبيعي أو مختلط بدون تشوهات كروموسومية معقدة؛ وزراعة نخاع العظم في المختبر بنمط نمو غير سرطاني

مؤشرات سوء التشخيص : التقدم في السن؛ نقص حاد في العدلات أو الصفيحات الدموية؛ ارتفاع عدد الخلايا الأرومية في نخاع العظم (20-29%) أو وجودها في الدم؛ وجود أجسام آوير؛ غياب الأرومات الحديدية الحلقية؛ تموضع غير طبيعي أو وجود سلائف غير ناضجة للخلايا المحببة في مقطع نخاع العظم؛ أنماط نووية غير طبيعية كليًا أو جزئيًا، أو تشوهات كروموسومية معقدة في نخاع العظم، وزراعة نخاع العظم في المختبر بنمط نمو يشبه اللوكيميا

العوامل التنبؤية للنمط النووي :

  • جيد: عادي، -Y، ديل (5q)، ديل (20q)
  • متوسط ​​أو متغير: +8، شذوذات مفردة أو مزدوجة أخرى
  • ضعيف: معقد (>3 انحرافات كروموسومية)؛ تشوهات الكروموسوم 7 [ 62 ]

يمكن الكشف عن التشوهات الخلوية الوراثية عن طريق علم الوراثة الخلوية التقليدي، أو لوحة FISH لمتلازمة خلل التنسج النخاعي، أو النمط النووي الافتراضي .

يُلاحظ أفضل مآل في حالات فقر الدم الروماتويدي (RA) وفقر الدم الروماتويدي الحلقي المقاوم للعلاج (RARS)، حيث يعيش بعض المرضى الذين لم يخضعوا لزراعة نخاع العظم لأكثر من عقد (عادةً ما تتراوح أعمارهم بين ثلاث إلى خمس سنوات، مع إمكانية تحقيق هدأة طويلة الأمد في حال نجاح زراعة نخاع العظم). أما أسوأ مآل فهو في حالات فقر الدم الروماتويدي مع زيادة الخلايا الأرومية (RAEB-T)، حيث يقل متوسط ​​العمر المتوقع عن عام واحد. يُصاب حوالي ربع المرضى بسرطان الدم الصريح، بينما يتوفى الباقون نتيجة مضاعفات انخفاض تعداد الدم أو أمراض أخرى غير ذات صلة. يُعد نظام التقييم الدولي للتنبؤ بمآل المرض (IPSS) الأداة الأكثر شيوعًا لتحديد مآل متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS)، وقد نُشر لأول مرة في مجلة Blood عام 1997، [ 63 ] ثم نُقّح إلى IPSS-R وIPSS-M. [ 17 ] يأخذ هذا النظام في الاعتبار نسبة الخلايا الأرومية في النخاع، وعلم الوراثة الخلوية، وعدد حالات نقص الخلايا، بالإضافة إلى الخصائص الجزيئية في حالة IPSS-M. وتشمل الأدوات التنبؤية الأخرى نظام تسجيل النقاط التنبؤي لمنظمة الصحة العالمية لعام 2007 (WPSS)، ونظام تسجيل النقاط التنبؤي لمتلازمة خلل التنسج النخاعي منخفض الخطورة (MDA-LR)، ونظام EuroMDS، وأنظمة تسجيل النقاط الخاصة بمؤسسة كليفلاند كلينك/مختبر ميونيخ لسرطان الدم. [ 64 ]

المؤشرات الجينية

يُدمج نظام IPSS-M 31 جينًا جسديًا في نموذج تصنيف المخاطر الخاص به. وقد حدد هذا النظام أن طفرات TP53 المتعددة، وطفرات FLT3، وطفرات التكرار الترادفي الجزئي لـ KMT2A (MLL) تُعد مؤشرات قوية على سوء المآل. وارتبطت بعض طفرات SF3B1 بمآل جيد، بينما لم ترتبط بها مجموعات فرعية جينية معينة من طفرات SF3B1. [ 17 ] في متلازمة خلل التنسج النخاعي منخفضة الخطورة، ترتبط طفرات IDH1 و IDH2 بتدهور معدل البقاء على قيد الحياة. [ 35 ]

علم الأوبئة

لا يُعرف العدد الدقيق للأشخاص المصابين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) نظرًا لإمكانية عدم تشخيصها، وعدم وجود نظام إلزامي لتتبعها. وتشير بعض التقديرات إلى وجود ما بين 10,000 و20,000 حالة جديدة سنويًا في الولايات المتحدة وحدها. ومن المرجح أن يزداد عدد الحالات الجديدة سنويًا مع ارتفاع متوسط ​​عمر السكان، ويقترح بعض الباحثين أن عدد الحالات الجديدة لدى من تزيد أعمارهم عن 70 عامًا قد يصل إلى 15 حالة لكل 100,000 نسمة سنويًا. [ 65 ]

يتراوح العمر النموذجي لتشخيص متلازمة خلل التنسج النخاعي بين 60 و75 عامًا؛ ونادرًا ما يُشخّص المرض في سن أصغر من 50 عامًا، كما أن التشخيص نادر لدى الأطفال. ويُصاب الذكور بالمرض أكثر بقليل من الإناث.

تاريخ

منذ أوائل القرن العشرين، لوحظ أن بعض المصابين بابيضاض الدم النخاعي الحاد يعانون من فقر دم واضطراب في إنتاج خلايا الدم قبل الإصابة. وقد صُنفت هذه الحالات مع أمراض أخرى تحت مسمى "فقر الدم المقاوم للعلاج". نُشر أول وصف لـ"مرحلة ما قبل ابيضاض الدم" كحالة مرضية مستقلة عام 1953 من قِبل بلوك وآخرون [ 66 ] . كانت عملية تحديد هذا الاضطراب وتوصيفه وتصنيفه في بداياته معقدة، وحملت المتلازمة أسماءً عديدة حتى نُشر تصنيف FAB عام 1976، والذي شاع استخدام مصطلح متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS).

التصنيف الفرنسي الأمريكي البريطاني (FAB)

في عامي 1974 و1975، وضع فريق من أخصائيي علم الأمراض من فرنسا والولايات المتحدة وبريطانيا أول تصنيف واسع الانتشار لهذه الأمراض. نُشر هذا التصنيف الفرنسي الأمريكي البريطاني عام 1976، [ 67 ] ونُقّح عام 1982. وقد استخدمه الأطباء وأخصائيو علم الأمراض لما يقرب من 20 عامًا. صُنّفت الحالات إلى خمس فئات:

ICD-Oاسموصف
M9980/3فقر الدم المقاوم للعلاج (RA)يتميز بوجود أقل من 5% من خلايا الدم الأولية ( الخلايا النخاعية ) في نخاع العظم، وتشوهات مرضية تُرى بشكل أساسي في سلائف خلايا الدم الحمراء.
M9982/3فقر الدم المقاوم للعلاج المصحوب بأرومات حديدية حلقية (RARS)كما تتميز بوجود أقل من 5٪ من الخلايا النخاعية في نخاع العظم، ولكنها تتميز بوجود 15٪ أو أكثر من سلائف خلايا الدم الحمراء في النخاع، وهي خلايا غير طبيعية مليئة بالحديد تسمى "الخلايا الحديدية الحلقية".
M9983/3فقر الدم المقاوم للعلاج مع زيادة الخلايا الأرومية (RAEB)يتميز بوجود 5-19% من الخلايا النخاعية الأولية في النخاع
M9984/3فقر الدم المقاوم للعلاج مع زيادة الخلايا الأرومية في طور التحول (RAEB-T)يتميز بوجود 5-19% من الخلايا النخاعية الأولية في نخاع العظم (يُعرف وجود أكثر من 20% من الخلايا النخاعية الأولية بأنه ابيضاض الدم النخاعي الحاد ).
M9945/3ابيضاض الدم النخاعي الأحادي المزمن (CMML)، لا ينبغي الخلط بينه وبين ابيضاض الدم النخاعي المزمن أو CMLتتميز بوجود أقل من 20% من الخلايا النخاعية في نخاع العظم وأكثر من 1*10 9 /لتر من الخلايا الوحيدة (نوع من خلايا الدم البيضاء) التي تدور في الدم المحيطي.

(يتوفر جدول مقارنة بين هذه من عيادة كليفلاند . [ 68 ] )

الأشخاص المصابون بمتلازمة خلل التنسج النخاعي

مراجع

  1. ↑ "خلل التنسج النخاعي" . برنامج مراقبة الأوبئة والنتائج النهائية (SEER) . مؤرشف من الأصل بتاريخ 27 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 أكتوبر 2016 .
  2. ↑ "متلازمات خلل التنسج النخاعي" . المنظمة الوطنية للأمراض النادرة (NORD) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 مايو 2019 .
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 "علاج متلازمات خلل التنسج النخاعي (PDQ®) - نسخة المريض" . المعهد الوطني للسرطان. 12 أغسطس 2015. مؤرشف من الأصل في 5 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 27 أكتوبر 2016 .
  4. ↑ ما إكس (1 يوليو 2012). "علم أوبئة متلازمات خلل التنسج النخاعي" . المجلة الأمريكية للطب . متلازمات خلل التنسج النخاعي. 125 (7، ملحق): S2– S5. doi : 10.1016/j.amjmed.2012.04.014 . ISSN 0002-9343 . PMC 3394456 .  
  5. ↑ ما إكس (1 يوليو 2012). "علم أوبئة متلازمات خلل التنسج النخاعي" . المجلة الأمريكية للطب . متلازمات خلل التنسج النخاعي. 125 (7، ملحق): S2– S5. doi : 10.1016/j.amjmed.2012.04.014 . ISSN 0002-9343 . PMC 3394456 .  
  6. ↑ ما إكس (1 يوليو 2012). "علم أوبئة متلازمات خلل التنسج النخاعي" . المجلة الأمريكية للطب . متلازمات خلل التنسج النخاعي. 125 (7، ملحق): S2– S5. doi : 10.1016/j.amjmed.2012.04.014 . ISSN 0002-9343 . PMC 3394456 .  
  7. ↑ "ما هو متلازمة خلل التنسج النخاعي | مؤسسة متلازمة خلل التنسج النخاعي" . www.mds-foundation.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2026 .
  8. ↑ "ما هو متلازمة خلل التنسج النخاعي | مؤسسة متلازمة خلل التنسج النخاعي" . www.mds-foundation.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2026 .
  9. ↑ "ما هو متلازمة خلل التنسج النخاعي | مؤسسة متلازمة خلل التنسج النخاعي" . www.mds-foundation.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2026 .
  10. ↑ "ما هو متلازمة خلل التنسج النخاعي | مؤسسة متلازمة خلل التنسج النخاعي" . www.mds-foundation.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2026 .
  11. ↑ "ما هو متلازمة خلل التنسج النخاعي | مؤسسة متلازمة خلل التنسج النخاعي" . www.mds-foundation.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2026 .
  12. ↑ www.tandfonline.com . doi : 10.3109/07853890.2015.1009156 https://www.tandfonline.com/action/cookieAbsent . تاريخ الاسترجاع: 10 أبريل 2026 .{{cite web}}: مفقود أو فارغ |title=( مساعدة )
  13. ↑ داياني ف، كونلي أ ب، ستروم س س، ستيفنسون و، كورتيس ج إ، بورثاكور ج، وآخرون . (1 مايو 2010). "أسباب الوفاة لدى مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي منخفضة الخطورة" . مجلة السرطان . 116 (9): 2174-2179 . doi : 10.1002/cncr.24984 . ISSN 0008-543X . PMC 3753205. PMID 20162709 .    
  14. ↑ "متلازمات خلل التنسج النخاعي - الأعراض والأسباب" . مايو كلينك . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 أبريل 2026 .
  15. 1 2 "علامات وأعراض متلازمات خلل التنسج النخاعي" . www.cancer.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 أبريل 2026 .
  16. 1 2 "متلازمات خلل التنسج النخاعي" . مكتبة ليكتوري للمفاهيم الطبية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 أغسطس 2021 .
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 هاسيرجيان آر بي، جيرمينغ يو، مالكوفاتي إل (ديسمبر 2023). "تشخيص وتصنيف متلازمات خلل التنسج النخاعي". مجلة الدم . 142 (26): 2247-2257 . doi : 10.1182/blood.2023020078 . PMID 37774372 . 
  18. 1 2 باتنايك إم إم، ولاشو تي (4 ديسمبر 2020). "مراجعة موجزة قائمة على الأدلة: متلازمات تداخل متلازمة خلل التنسج النخاعي/أورام التكاثر النخاعي: مراجعة مركزة" . علم الدم . 2020 (1): 460-464 . doi : 10.1182/hematology.2020000163 . PMC 7727594. PMID 33275673 .  
  19. ↑ "متلازمات خلل التنسج النخاعي - الأعراض والأسباب" . مايو كلينك . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أبريل 2026 .
  20. 1 2 "متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS): الأسباب وعوامل الخطر" . موفيت . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أبريل 2026 .
  21. 1 2 "سرطان الدم في المملكة المتحدة | أسباب متلازمات خلل التنسج النخاعي (MDS)" . سرطان الدم في المملكة المتحدة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أبريل 2026 .
  22. ↑ دوكال ، إي.، وفولامي، ت. (أغسطس 2010). "متلازمات فشل نخاع العظم الوراثية" . مجلة هيماتولوجيكا . 95 (8): 1236-1240 . doi : 10.3324/haematol.2010.025619 . PMC 2913069. PMID 20675743 .  
  23. ↑ بيجار ر (ديسمبر 2018). "ما هي العوامل البيولوجية التي تتنبأ بالتحول إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد؟". أفضل الممارسات والبحوث. أمراض الدم السريرية . 31 (4): 341-345 . doi : 10.1016/j.beha.2018.10.002 . PMID 30466744. S2CID 53712886 .  
  24. ↑ راسل م، محبوبي س ك (2022)، "فرط الحديد الناتج عن نقل الدم" ، ستات بيرلز ، تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر، PMID 32965817 ، تم الاطلاع عليه في 3 فبراير 2022 
  25. ↑ وولاش أو، ستون آر إم (2015). "كيف أعالج ابيضاض الدم الحاد ذو النمط الظاهري المختلط" . مجلة الدم . 125 (16): 2477-85 . doi : 10.1182/blood-2014-10-551465 . PMID 25605373 . 
  26. ↑ كازولا إم، إنفيرنيزي آر، بيرغاماشي جي، ليفي إس، كورسي بي، ترافاجلينو إي، وآخرون . (مارس 2003). "تعبير الفيريتين الميتوكوندريا في خلايا الدم الحمراء من المرضى الذين يعانون من فقر الدم الحديدي الأرومات" . دم . 101 (5): 1996-2000 . دوى : 10.1182/دم-2002-07-2006 . بميد 12406866 . S2CID 5729203 .   
  27. ↑ تشو تي، تشين بي، غو جيه، بيشوب إيه جيه، سكوت إل إم، هاستي بي، وآخرون . (يناير 2015). " العلاقة المحتملة بين الاستجابة غير الكافية لتلف الحمض النووي وتطور متلازمة خلل التنسج النخاعي" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 16 (1): 966-989 . doi : 10.3390/ijms16010966 . PMC 4307285. PMID 25569081 .   
  28. ↑ تشو تي، هاستي بي، والتر سي إيه، بيشوب إيه جيه، سكوت إل إم، ريبل في آي (أغسطس 2013). "متلازمة خلل التنسج النخاعي: هل هي عدم القدرة على الاستجابة بشكل مناسب للحمض النووي التالف؟" . مجلة علم الدم التجريبي . 41 (8): 665-74 . doi : 10.1016/j.exphem.2013.04.008 . PMC 3729593. PMID 23643835 .  
  29. 1 2 Jankowska AM, Gondek LP, Szpurka H, ​​Nearman ZP, Tiu RV, Maciejewski JP (مارس 2008). "خلل إصلاح استئصال القاعدة في مجموعة فرعية من المرضى المصابين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي". مجلة اللوكيميا . 22 (3): 551-558 . doi : 10.1038/sj.leu.2405055 . PMID 18059482 . 
  30. ↑ بان إتش إف (نوفمبر 1986). "متلازمة 5q- واضطراب تكوين الدم". عيادات أمراض الدم . 15 (4): 1023-35 . PMID 3552346 . 
  31. ^ Van den Berghe H، Cassiman JJ، David G، Fryns JP، Michaux JL، Sokal G (أكتوبر 1974). "اضطراب دموي مميز مع حذف الذراع الطويلة للكروموسوم رقم 5". طبيعة . 251 (5474): 437– 38. بيب كود : 1974Natur.251..437V . دوى : 10.1038/251437a0 . بميد 4421285 . S2CID 4286311 .  
  32. ↑ ليست أ، كورتين س، رو دي جيه، بوريش أ، ماهاديفان د، فوكس د، وآخرون . (فبراير 2005). "فعالية ليناليدوميد في متلازمات خلل التنسج النخاعي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 352 (6): 549-557 . doi : 10.1056/NEJMoa041668 . PMID 15703420 .  
  33. ↑ روزوفسكي يو، كيتينغ إم، إستروف زد (يوليو 2013). "أهمية طفرات الجسيم الرابط في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن" . مجلة سرطان الدم والأورام اللمفاوية . 54 (7): 1364-1366 . doi : 10.3109/10428194.2012.742528 . PMC 4176818. PMID 23270583 .  
  34. ^ مولينار آر جيه، راديفوييفيتش تي، ماسيجوسكي جي بي، فان نوردين سي جيه، بليكر إف إي (ديسمبر 2014). “تأثيرات السائق والركاب لطفرات هيدروجيناز إيزوسيترات 1 و 2 في تكوين الأورام وإطالة البقاء على قيد الحياة”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1846 (2): 326–41 . دوى : 10.1016/j.bbcan.2014.05.004 . بميد 24880135 . 
  35. مولينار آر جيه، ثوتا إس، ناجاتا واي، باتيل بي، كليمنتي إم، برزيكودزن بي، وآخرون (نوفمبر 2015). "الآثار السريرية والبيولوجية لطفرات IDH1 وIDH2 السلفية وغير السلفية في الأورام النخاعية" . مجلة اللوكيميا . 29 ( 11 ): 2134-2142 . doi : 10.1038 / leu.2015.91 . PMC 5821256. PMID 25836588 .   
  36. 1 2 3 كريسبينو ، جيه دي، وهورويتز، إم إس (أبريل 2017). "طفرات عامل GATA في أمراض الدم" . مجلة الدم . 129 (15): 2103-10 . doi : 10.1182/blood-2016-09-687889 . PMC 5391620. PMID 28179280 .  
  37. ↑ هيراباياشي إس، ولودارسكي إم دبليو، وكوزيرا إي، ونيمير سي إم (أغسطس 2017). "عدم تجانس الأورام النخاعية المرتبطة بـ GATA2" . المجلة الدولية لأمراض الدم . 106 (2): 175-182 . doi : 10.1007/s12185-017-2285-2 . PMID 28643018 . 
  38. ↑ تاكاساكي ك، تشو إس تي (2024). "GATA1 في تكوين الخلايا النواءية الطبيعية والمرضية وتطور الصفائح الدموية". عوامل النسخ في تطور خلايا الدم . مجلة الطب التجريبي والبيولوجيا المتقدمة. المجلد 1459. الصفحات 261-287 . doi : 10.1007/978-3-031-62731-6_12 . ISBN   978-3-031-62730-9PMID 39017848​​ 
  39. ↑ بهاتناغار ن، نيزيري ل، تونستال أ، فياس ب، روبرتس إ (أكتوبر 2016). "اضطراب تكوين النخاع العابر وسرطان الدم النخاعي الحاد في متلازمة داون: تحديث" . تقارير الأورام الدموية الخبيثة الحالية . 11 (5): 333-41 . doi : 10.1007/s11899-016-0338-x . PMC 5031718. PMID 27510823 .  
  40. ↑ سيوالد إل، تاوب جيه دبليو، مالوني كيه دبليو، مكابي إي آر (سبتمبر 2012). "ابيضاض الدم الحاد لدى الأطفال المصابين بمتلازمة داون". علم الوراثة الجزيئية والأيض . 107 ( 1-2 ): 25-30 . doi : 10.1016/j.ymgme.2012.07.011 . PMID 22867885 . 
  41. ↑ ميكام ب، دريسي و، بروميل ج، دادي ن، مارتن دي إي (مايو 2024). "نقص حاد في فيتامين ب12 يسبب خللاً في النضج يحاكي متلازمة خلل التنسج النخاعي مع زيادة في الخلايا الأرومية" . كيوريوس . 16 ( 5) e60837. doi : 10.7759/cureus.60837 . PMC 11191413. PMID 38910768 .  
  42. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 سيكيريس إم إيه، تايلور جيه (6 سبتمبر 2022). "تشخيص وعلاج متلازمات خلل التنسج النخاعي: مراجعة". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 328 (9): 872-880 . doi : 10.1001/jama.2022.14578 . PMID 36066514 . 
  43. ↑ غونديك إل بي، تيو آر، أوكيف سي إل، سيكيريس إم إيه، ثيل كيه إس، ماسيجيفسكي جيه بي (فبراير 2008). "الآفات الكروموسومية واختلال التوازن الصبغي أحادي الأصل المكتشف بواسطة مصفوفات SNP في متلازمة خلل التنسج النخاعي، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي/اضطراب التكاثر النخاعي، وابيضاض الدم النخاعي الحاد المشتق من متلازمة خلل التنسج النخاعي" . مجلة الدم . 111 (3): 1534-1542 . doi : 10.1182/blood-2007-05-092304 . PMC 2214746. PMID 17954704 .  
  44. ↑ هاف جيه دي، كيونغ واي كيه، ثاكوري إم، بيتي إم دبليو، هيرد دي دي، أوين جيه، وآخرون . (يوليو 2007). "نقص النحاس يسبب خلل التنسج النخاعي العكوس" . المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 82 (7): 625-30 . doi : 10.1002/ajh.20864 . PMID 17236184. S2CID 44398996 .   
  45. ↑ لو تي، زوركو جيه، أستل جيه، شاه إن إن (2021). " محاكاة متلازمة خلل التنسج النخاعي: أهمية التشخيص التفريقي" . تقارير حالات أمراض الدم . 2021 9661765. doi : 10.1155/2021/9661765 . PMC 8648467. PMID 34881068 .  
  46. ↑ أربر دي إيه، أورازي إيه، هاسيرجيان آر بي، بورويتز إم جيه، كالف كيه آر، كفاسنيكا إتش إم، وآخرون . (سبتمبر 2022). " التصنيف الدولي المتفق عليه لأورام النخاع العظمي وسرطانات الدم الحادة: دمج البيانات المورفولوجية والسريرية والجينومية" . مجلة الدم . 140 (11): 1200-28 . doi : 10.1182/blood.2022015850 . PMC 9479031. PMID 35767897 .   
  47. ↑ ديزيرن إيه إي، مالكوفاتي إل، إيبرت بي إل (يناير 2019). "CHIP، CCUS، وغيرها من الاختصارات: التعريف، والآثار المترتبة، والتأثير على الممارسة". كتاب الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري التعليمي . 39 (39): 400-410 . doi : 10.1200/EDBK_239083 . PMID 31099654 . 
  48. ↑ هول تي، غوربوكساني إس، كريسبينو جيه دي (مايو 2024). "التطور الخبيث لاضطرابات ما قبل اللوكيميا" . مجلة الدم . 143 (22): 2245-2255 . doi : 10.1182/blood.2023020817 . PMC 11181356. PMID 38498034 .  
  49. ↑ كاتلر سي إس، لي إس جيه، غرينبيرغ بي، ديغ إتش جيه، بيريز دبليو إس، أناسيتي سي، وآخرون (يوليو 2004). "تحليل قرار زرع نخاع العظم الخيفي لمتلازمات خلل التنسج النخاعي: يرتبط تأخير الزرع في حالات خلل التنسج النخاعي منخفضة الخطورة بتحسن النتائج" . مجلة الدم . 104 (2): 579-85 . doi : 10.1182/blood-2004-01-0338 . PMID 15039286. S2CID 17907118 .   
  50. ↑ برنارد إي، توشلر إتش، غرينبيرغ بي إل، هاسيرجيان آر بي، أرانغو أوسا جيه إي، نانيا واي، وآخرون . (يوليو 2022). "نظام التقييم الدولي الجزيئي للتنبؤ بمتلازمات خلل التنسج النخاعي". مجلة نيو إنجلاند الطبية للأدلة . 1 (7) EVIDoa2200008. doi : 10.1056/EVIDoa2200008 . PMID 38319256 .  
  51. ↑ فينو، ب.، مفتي، ج. ج.، هيلستروم-ليندبرغ، إ.، سانتيني، ف.، فينيلي، س.، جياغونيديس، أ.، وآخرون . (مارس 2009). "فعالية أزاسيتيدين مقارنةً ببروتوكولات العلاج التقليدية في علاج متلازمات خلل التنسج النخاعي عالية الخطورة: دراسة عشوائية مفتوحة التسمية من المرحلة الثالثة" . مجلة لانسيت للأورام . 10 (3): 223-232 . doi : 10.1016/S1470-2045(09)70003-8 . PMC 4086808. PMID 19230772 .   
  52. ↑ كانتارجان إتش إم، أوبراين إس، شان جيه، أريبى إيه، غارسيا-مانيرو جي، جبور إي، وآخرون . (يناير 2007). " تحديث لتجربة ديسيتابين في متلازمة خلل التنسج النخاعي عالية الخطورة وتحليل العوامل التنبؤية المرتبطة بالنتائج" . مجلة السرطان . 109 (2): 265-273 . doi : 10.1002/cncr.22376 . PMID 17133405. S2CID 41205800 .   
  53. ↑ كانتارجيان إتش، عيسى جي بي، روزنفيلد سي إس، بينيت جي إم، البيتار إم، ديبيرسيو جي، وآخرون . (أبريل 2006). "ديسيتابين يحسن نتائج المرضى في متلازمات خلل التنسج النقوي: نتائج المرحلة الثالثة من الدراسة العشوائية" . سرطان . 106 (8): 1794-803 . دوى : 10.1002 / cncr.21792 . بميد 16532500 . S2CID 9556660 .   
  54. ↑ كانتارجان هـ، أوكي ي، غارسيا-مانيرو ج، هوانغ إكس، أوبراين إس، كورتيس ج، وآخرون . (يناير 2007). "نتائج دراسة عشوائية لثلاثة جداول جرعات منخفضة من ديسيتابين في متلازمة خلل التنسج النخاعي عالية الخطورة وسرطان الدم النخاعي الأحادي المزمن" . مجلة الدم . 109 (1): 52-57 . doi : 10.1182/blood-2006-05-021162 . PMID 16882708 .  
  55. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على علاج جديد لمتلازمات خلل التنسج النخاعي (MDS) يمكن تناوله في المنزل» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) (بيان صحفي). 7 يوليو 2020. مؤرشف من الأصل في 7 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 7 يوليو 2020 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  56. ↑ ليست أ، ديوالد ج، بينيت ج، جياغونيديس أ، رضا أ، فيلدمان إ، وآخرون . (أكتوبر 2006). "ليناليدوميد في متلازمة خلل التنسج النخاعي المصحوبة بحذف الكروموسوم 5q" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 355 (14): 1456-1465 . doi : 10.1056/NEJMoa061292 . PMID 17021321 .  
  57. ↑ فينو، ب.، بلاتزبيكر، يو.، مفتي، ج. ج. (9 يناير 2020). "لوسباتيرسيبت في المرضى المصابين بمتلازمات خلل التنسج النخاعي منخفضة الخطورة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 382 (2): 140-151 . doi : 10.1056/NEJMoa1908892 . hdl : 2158/1193441 . PMID 31914241 . 
  58. ↑ هيلستروم-ليندبرغ إي إس، كروجر إن (ديسمبر 2023). "اتخاذ القرارات السريرية وعلاج متلازمات خلل التنسج النخاعي". مجلة الدم . 142 (26): 2268-2281 . doi : 10.1182/blood.2023020079 . PMID 37874917 . 
  59. ↑ أوسترفيلد م، ويتيبول ش.هـ، ليمينز و.أ، كيميني ب.أ، كاتيك أ، موس ب، وآخرون . (أكتوبر 2003). "تأثير استراتيجيات العلاج المكثف المضاد للسرطان على تشخيص مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي الذين تقل أعمارهم عن 61 عامًا وفقًا لمجموعات المخاطر في نظام التقييم الدولي للتنبؤ بالتشخيص" . المجلة البريطانية لأمراض الدم . 123 (1): 81-89 . doi : 10.1046/j.1365-2141.2003.04544.x . PMID 14510946. S2CID 24037285 .   
  60. 1 2 باريسي إس، فينيلي سي (ديسمبر 2021). " العوامل التنبؤية والاعتبارات السريرية لعلاج استخلاب الحديد لدى مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي" . مجلة طب الدم . 12 : 1019-30 . doi : 10.2147/JBM.S287876 . PMC 8651046. PMID 34887690 .  
  61. ↑ كاسبر، دينيس ل، براونوالد ، يوجين، فوتشي، أنتوني، وآخرون . (2005). مبادئ هاريسون في الطب الباطني ( الطبعة السادسة عشرة). نيويورك: ماكجرو هيل. ص 625. ISBN    978-0-07-139140-5.
  62. ↑ سولي إف، إسبينيت ب، سانز جي إف، سيرفيرا جي، كالاسانز إم جي، لونيو إي، وآخرون . (فبراير 2000). “حدوث وتوصيف وأهمية النذير لتشوهات الكروموسومات في 640 مريضا يعانون من متلازمات خلل التنسج النقوي الأولي. Grupo Cooperativo Español de Citogenética Hematológica “. المجلة البريطانية لأمراض الدم . 108 (2): 346–56 . دوى : 10.1046/j.1365-2141.2000.01868.x . بميد 10691865 . S2CID 10149222 .   
  63. ↑ غرينبيرغ ب، كوكس س، لوبو م م، فينو ب، موريل ب، سانز ج، وآخرون . (مارس 1997). "نظام التقييم الدولي لتقييم مآل متلازمات خلل التنسج النخاعي" . مجلة الدم . 89 (6): 2079-2088 . doi : 10.1182/blood.V89.6.2079 . PMID 9058730 .  
  64. ↑ ديزيرن إيه إي، غرينبيرغ بي إل (ديسمبر 2023). "مسار التنبؤ وتصنيف المخاطر لمرضى متلازمات خلل التنسج النخاعي". مجلة الدم . 142 (26): 2258-2267 . doi : 10.1182/blood.2023020081 . PMID 37562001 . 
  65. ↑ أول سي، جياغونيديس أ، جيرمينغ يو (يونيو 2001). "الخصائص الوبائية لمتلازمات خلل التنسج النخاعي: نتائج من مسوحات السرطان الإقليمية والإحصاءات المستندة إلى المستشفيات". المجلة الدولية لأمراض الدم . 73 (4): 405-10 . doi : 10.1007/BF02994001 . PMID 11503953. S2CID 24340387 .  
  66. ↑ بلوك م، جاكوبسون ل.و، بيثارد و.ف (يوليو 1953). "ابيضاض الدم الحاد ما قبل اللوكيميا لدى الإنسان". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 152 (11): 1018-28 . doi : 10.1001/jama.1953.03690110032010 . PMID 13052490 . 
  67. ↑ بينيت جيه إم، كاتوفسكي دي، دانيال إم تي، فلاندري جي، غالتون دي إيه، غرالنيك إتش آر، وآخرون (أغسطس 1976). " مقترحات لتصنيف اللوكيميا الحادة. المجموعة التعاونية الفرنسية الأمريكية البريطانية (FAB)". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 33 (4): 451-458 . doi : 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x . PMID 188440. S2CID 9985915 .   
  68. ↑ "الجدول 1: التصنيف الفرنسي الأمريكي البريطاني (FAB) لمتلازمة خلل التنسج النخاعي" . مؤرشف من الأصل في 17 يناير 2006.
  69. ↑ "وفاة عازف الساكسفون بريكر بسبب متلازمة خلل التنسج النخاعي" . مجلة فارايتي . 14 يناير 2007. تاريخ الاطلاع: 23 سبتمبر 2018 .
  70. ↑ «بنما تقول إن الرئيس كورتيزو لا يزال في حالة تعافٍ من اضطراب دموي نادر» . رويترز . 6 ديسمبر 2023. تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 ديسمبر 2023 .
  71. ↑ "الوفيات في إنجلترا وويلز 1984-2006" . Findmypast.com. مؤرشف من الأصل بتاريخ 28 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 يناير 2011 .
  72. ↑ فريق التحرير (4 يناير 2009). "وفاة الممثل المخضرم بات هينجل عن عمر يناهز 84 عامًا في منزله بولاية كارولاينا الشمالية" . صحيفة وينستون-سالم جورنال .
  73. ↑ ماكليلان د (24 نوفمبر 2011). "وفاة بول موتيان عن عمر يناهز 80 عامًا؛ عازف طبول وملحن موسيقى الجاز" . صحيفة لوس أنجلوس تايمز . مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2016. تم الاطلاع عليه في 22 فبراير 2020 .
  74. ↑ "صحيفة ذا تريبيون، تشانديغار، الهند - الأخبار الرئيسية" . Tribuneindia.com. مؤرشف من الأصل بتاريخ 11 ديسمبر 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 يونيو 2019 .
  75. ↑ "إحياء ذكرى كارل ساجان" . يونيفرس توداي . 9 نوفمبر 2012. مؤرشف من الأصل في 12 مارس 2017. تم الاطلاع عليه في 10 مارس 2017 .
  76. ↑ "المرض أكثر من مجرد استعارة" . مجلة نيويورك تايمز . 4 ديسمبر 2005. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 ديسمبر 2017 .
  77. ↑ إدجرز جي (29 مايو 2022). "كان لدى نورم ماكدونالد سر أخير" . صحيفة واشنطن بوست . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 مايو 2025 .
  • فينو، ب.، هاس، د.، سانز، ج. ف.، سانتيني، ف.، بوسكي، س. (سبتمبر 2014). "متلازمات خلل التنسج النخاعي: المبادئ التوجيهية السريرية للجمعية الأوروبية للأورام الطبية للتشخيص والعلاج والمتابعة". حوليات علم الأورام . 25 (ملحق 3): III57– III69. doi : 10.1093/annonc/mdu180 . hdl : 2158/1078046 . PMID 25185242 .