إيتونيتازين

إيتونيتازين ، المعروف أيضاً باسم EA-4941 أو CS-4640 ، ^{[ 2 ]} هو مسكن ألم أفيوني من فئة البنزيميدازول ، تم الإبلاغ عنه لأول مرة في عام 1957، ^{[ 3 ]} وقد ثبت أن فعاليته تفوق فعالية المورفين بحوالي 1000 إلى 1500 مرة في الحيوانات. ^{[ 4 ]}

نظراً لكونه يتميز بإمكانية الإدمان الشديدة وميله لإحداث تثبيط تنفسي حاد ، فإنه لا يُستخدم في البشر. ومع ذلك، فهو مفيد في النماذج الحيوانية لدراسات الإدمان ، لا سيما تلك التي تتطلب من الحيوانات شرب أو تناول المادة، لأنه ليس مراً مثل أملاح الأفيون مثل كبريتات المورفين .

توجد عدة نظائر معروفة، والمركب الوحيد الآخر المعروف الذي انبثق من أبحاث الخمسينيات هو الكلونيتازين ، وهو أضعف بكثير من الإيتونيتازين (حوالي ثلاثة أضعاف المورفين). ومؤخراً، منذ أواخر عام ٢٠١٨ تقريباً، بدأ عدد من النظائر المصممة بالظهور في الأسواق غير المشروعة حول العالم، وأبرزها الميتونيتازين والإيزوتونيتازين والإيتازين ، مع استمرار ظهور مركبات أخرى. ^{[ ٦ ] [ ٧ ]}

من بين هذه المواد المماثلة، يُدرج إيتونيترازين وكلونيتازين فقط صراحةً ضمن اتفاقيات الأمم المتحدة، وبالتالي يخضعان للرقابة في جميع أنحاء العالم. أما البقية، فهي غير قانونية فقط في دول مثل الولايات المتحدة وأستراليا ونيوزيلندا التي لديها قوانين مماثلة لقانون المواد المماثلة الفيدرالي . في الولايات المتحدة، يُصنّف إيتونيترازين ضمن الجدول الأول للمواد المخدرة الخاضعة للرقابة ، ويحمل رقم تصنيف مكافحة المخدرات (ACSCN) 9624، وحصة تصنيع تبلغ 25 غرامًا ( 7/8 أونصة ) اعتبارًا من عام 2022.

كان إنتاج وبيع الإيتونيترازين غير المشروع محدودًا. تم رصده في سوق المخدرات غير المشروعة في موسكو عام 1998، وكان يُدخن بشكل أساسي في السجائر المخلوطة. ^{[ 8 ]} قام كيميائي في شركة مورتون ثيوكول بتصنيع المركب لاستخدامه الشخصي. ^{[ 9 ]} تم إنتاج المخدر في روسيا عام 1996 وبيعه تحت اسم "القزم الصيني". تسبب المخدر في عدد غير مؤكد من الوفيات بسبب فعاليته غير المؤكدة. ^{[ 10 ]}

يبدو أن الإيتونيتازين له منحنى استجابة حاد للجرعة ، وحركية دوائية غير متوقعة خاصة عند حقنه، على غرار بعض المواد الأفيونية القوية الأخرى مثل ديكستروموراميد ، مما قد يجعل الإيتونيتازين خطيرًا بشكل خاص عند مقارنته بالمواد الأفيونية ذات الفعالية المماثلة مثل الفنتانيل . ^{[ 11 ]}

تم اكتشاف الإيتونيتازين ومشتقاته الأفيونية النيتازينية في أواخر خمسينيات القرن الماضي، ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} على يد فريق من الباحثين السويسريين العاملين في شركة الأدوية سيبا ( نوفارتيس حاليًا ). وكان من أوائل المركبات التي درسها الفريق السويسري مركب 1-(β-ثنائي إيثيل أمينوإيثيل )-2-بنزيل بنز إيميدازول ، والذي وُجد أنه يمتلك 10% من فعالية المورفين المسكنة عند اختباره في التجارب الحيوية على القوارض.

شجعت هذه النتيجة المجموعة على البدء بدراسة منهجية شاملة لمركبات 2-بنزيل بنزإيميدازول، وتحديد العلاقة بين التركيب والفعالية لهذه العائلة الجديدة من المسكنات. وقد طُوّرت طريقتان تركيبيتان عامتان لتحضير هذه المركبات.

تضمنت الطريقة الأولى تكثيف ثنائي أمين أورثو -فينيلين معبارا -إيثوكسي- فينيل أسيتونيتريل لتكوين 2-بنزيل بنز إيميدازول . ثم يُضاف إلى البنز إيميدازول ألكلة باستخدام 1-كلورو-2-ثنائي ألكيل أمينو إيثان ، لتكوين الناتج النهائي. كانت هذه الطريقة مفيدة للغاية لتحضير بنز إيميدازولات خالية من البدائل على حلقات البنزين. يظهر رسم تخطيطي لهذه الطريقة أدناه. [18 ^]

تضمنت أكثر طرق التخليق تنوعًا ^{[ 13 ]} التي طورها الفريق السويسري في البداية ألكلة 2،4 -ثنائي نيترو كلوروبنزين باستخدام 1-أمينو-2-ثنائي إيثيل أمينو إيثان لتكوين N-(β- ثنائي إيثيل أمينو إيثيل )-2،4 - ثنائي نيترو أنيلين ( المعروف أيضًا باسم N′-(2،4- ثنائي نيترو فينيل)-N، N- ثنائي إيثيلإيثان -1،2-ثنائي أمين). ثم يتم اختزال مجموعة النيترو في الموضع 2 على مركب 2،4-ثنائي نيترو أنيلين بشكل انتقائي إلى الأمين الأولي المقابلباستخدام كبريتيد الأمونيوم كعامل مختزل .

يمكن تكوين كبريتيد الأمونيوم في الموقع بإضافة محلول هيدروكسيد الأمونيوم المائي المركز ، ثم تشبيع المحلول بغاز كبريتيد الهيدروجين . بعد ذلك، يتفاعل المركب الوسيط الناتج عن الاختزال الانتقائي لمجموعة النيترو في الموضع 2، وهو 2-(β-ثنائي إيثيل أمينوإيثيلأمينو ) -5-نيترو أنيلين ، مع ملح هيدروكلوريد إيثر إيمينو إيثيل لـ 4- إيثوكسي فينيلأسيتونيتريل ( المعروف أيضًا باسم سيانيد بارا-إيثوكسي بنزيل ) .

يُحضّر إيثر الإيمينو، هيدروكلوريد إيثيل فينيلإستر ، بإذابة سيانيد البنزيل المُستبدل في الموضع 4 في مزيج من الإيثانول اللامائي والكلوروفورم ، ثم تشبيع هذا المحلول بغاز كلوريد الهيدروجين الجاف. ينتج عن تفاعل 2-(β-ثنائي ألكيل أمينوألكيل أمين ) -5 -نيترو أنيلين مع ملح هيدروكلوريد إيثر الإيمينو الإيثيلي تكوين إيتونيتازين. يُعدّ هذا الإجراء مفيدًا بشكل خاص في تحضير بنز إيميدازولات .

يؤدي تغيير اختيار إيثر إيمينو حمض فينيل أسيتيك ^{12 ]}

طوّر كلٌّ من إف آي كارول وإم سي كولمان في منتصف سبعينيات القرن الماضي طريقةً جديدةً وفعّالةً لتخليق الإيتونيترازين ^{[ 19 ].} كُلِّف الباحثان بتحضير كميات كبيرة من الإيتونيترازين، لكنهما وجدا أن الطريقة التقليدية غير كافية. تكمن مشكلة الطريقة التقليدية في عدم استقرار مُتفاعل إيثر الإيمينو، وهو إستر إيثيل حمض 2-(4-إيثوكسي فينيل فينيلأسيتونيتريل مع حمض الهيدروكلوريك الإيثانولي). استلزم استخدام إيثر الإيمينو ظروف تفاعل لا مائية، وكان تحضيره بكميات كبيرة غير عملي. دفع هذا الباحثين إلى تجربة استخدام عامل اقتران، وهو EEDQ ( N- إيثوكسي كاربونيل -2-إيثوكسي-1،2-ثنائي هيدرو كينولين )، لتحفيز تكثيف 2-(2-ثنائي إيثيل أمينو إيثيل أمينو ) -5 - نيترو أنيلين مع حمض 4-إيثوكسي فينيل أسيتيك . اكتشف الباحثون أنه عند إجراء هذا التكثيف بوجود مكافئين مولاريين أو أكثر من EEDQ (مضافين على دفعات في 3 خطوات) في رباعي هيدروفيوران عند 50 درجة مئوية لمدة 192 ساعة  (8 أيام)، تم الحصول على مردود شبه كمي (100%) من إيتونيترازين. إضافةً إلى التحسن الملحوظ في المردود مقارنةً بالطريقة التقليدية، تم تبسيط إجراءات المعالجة بشكل كبير، حيث كانت الكينولين وثاني أكسيد الكربون والإيثانول هي النواتج الثانوية الوحيدة المتكونة. يوضح الرسم التخطيطي لهذه العملية أدناه.

• إيتازين (إيتوديسنيتازين، وهو مركب ذو بنية مشابهة ولكن بدون مجموعة النيترو)