الكروموسوم الاصطناعي البشري

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الكروموسوم البشري الاصطناعي ( HAC ) هو كروموسوم صغير يمكنه أن يحل محل كروموسوم جديد في مجموعة من الخلايا البشرية . أي أنه بدلاً من 46 كروموسومًا، يمكن أن تحتوي الخلية على 47 كروموسومًا، يكون الكروموسوم 47 صغيرًا جدًا، يتراوح حجمه بين 6 و10 ميغابايت (Mb) تقريبًا، مقارنةً بـ 50 إلى 250 ميغابايت للكروموسومات الطبيعية، وقادرًا على حمل جينات جديدة يُدخلها الباحثون. ومن الناحية المثالية، يمكن للباحثين دمج جينات مختلفة تؤدي وظائف متنوعة، بما في ذلك الدفاع ضد الأمراض .  

تؤدي الطرق البديلة لإنشاء الجينات المحورة ، مثل استخدام الكروموسومات الاصطناعية للخميرة والكروموسومات الاصطناعية للبكتيريا ، إلى مشاكل غير متوقعة. فالمادة الوراثية التي تُدخلها هذه النواقل لا تؤدي فقط إلى مستويات تعبير مختلفة، بل تُخلّ أيضًا بالجينوم الأصلي. [ 1 ] تختلف الكروموسومات الاصطناعية البشرية (HACs) في هذا الصدد، فهي كروموسومات منفصلة تمامًا. ويفترض هذا الانفصال عن المادة الوراثية الموجودة عدم ظهور أي طفرات إدخالية . [ 2 ] هذا الاستقرار والدقة يجعلان الكروموسومات الاصطناعية البشرية (HACs) مفضلة على الطرق الأخرى مثل النواقل الفيروسية ، والكروموسومات الاصطناعية للخميرة، والكروموسومات الاصطناعية للبكتيريا. [ 3 ] تسمح الكروموسومات الاصطناعية البشرية (HACs) بإدخال كمية أكبر من الحمض النووي (بما في ذلك المحفزات وتغير عدد النسخ ) مقارنةً بما هو ممكن مع النواقل الفيروسية. [ 4 ]

تم ابتكار الكروموسومات الاصطناعية الخميرية والكروموسومات الاصطناعية البكتيرية قبل الكروموسومات الاصطناعية البشرية، التي طُوّرت لأول مرة عام 1997. وتُعدّ الكروموسومات الاصطناعية البشرية مفيدة في دراسات التعبير الجيني كناقلات لنقل الجينات ، وكأداة لتوضيح وظيفة الكروموسوم البشري، وكطريقة لشرح الجينوم البشري بشكل فعّال . [ 5 ]

تاريخ

تم بناء الكروموسومات الاصطناعية البشرية (HACs) لأول مرة من الصفر عام 1997 بإضافة الحمض النووي ألفا-ساتلايت إلى الحمض النووي التيلوميري والجينومي في خلايا HT1080 البشرية . نتج عن ذلك كروموسوم صغير جديد تمامًا يحتوي على الحمض النووي المطلوب، بالإضافة إلى عناصر تسمح له بالاستقرار البنيوي والانقسامي، مثل التسلسلات التيلوميرية والسنتروميرية. [ 6 ] ونظرًا لصعوبة تكوين الكروموسومات الاصطناعية البشرية من الصفر ، فقد تم التخلي عن هذه الطريقة إلى حد كبير.

أساليب البناء

يوجد حاليًا نموذجان مقبولان لإنشاء نواقل الكروموسومات الاصطناعية البشرية. يتمثل النموذج الأول في إنشاء كروموسوم مصغر عن طريق تعديل كروموسوم بشري طبيعي. ويتم ذلك عن طريق اقتطاع جزء من الكروموسوم الطبيعي، ثم إدخال مادة وراثية فريدة عبر نظام إعادة التركيب Cre-Lox . أما النموذج الثاني فيتضمن إنشاء كروموسوم جديد تمامًا . [ 7 ] وقد كان التقدم المحرز في تكوين الكروموسومات الاصطناعية البشرية من الصفر محدودًا، نظرًا لعدم قدرة العديد من الشظايا الجينومية الكبيرة على الاندماج بنجاح في النواقل المُنشأة من الصفر . [ 5 ] ومن العوامل الأخرى التي تحد من تكوين هذه النواقل محدودية المعرفة بالعناصر المطلوبة للبناء، وتحديدًا تسلسلات السنترومير . [ 2 ] ويجري حاليًا التغلب على التحديات المتعلقة بتسلسلات السنترومير. [ 8 ]

التطبيقات

أظهرت دراسة أجريت عام ٢٠٠٩ فوائد إضافية للكروموسومات الاصطناعية البشرية (HACs)، وتحديدًا قدرتها على احتواء أجزاء جينومية كبيرة جدًا بشكل مستقر. قام الباحثون بدمج  جين الديستروفين الذي يبلغ حجمه ٢.٤ ميجابايت، والذي تُعد طفرته عنصرًا سببيًا رئيسيًا لضمور دوشين العضلي . كان الكروموسوم الاصطناعي البشري الناتج مستقرًا انقساميًا، وعبر عن الديستروفين بشكل صحيح في الفئران الكيميرية. وقد باءت المحاولات السابقة للتعبير عن الديستروفين بشكل صحيح بالفشل. نظرًا لحجمه الكبير، لم يسبق دمجه بنجاح في ناقل من قبل. [ ٩ ]

في عام ٢٠١٠، تم الإبلاغ عن كروموسوم اصطناعي بشري مُحسَّن يُسمى ٢١HAC. يعتمد ٢١HAC على نسخة مُقتطعة من الكروموسوم البشري ٢١، مما ينتج عنه كروموسوم  بطول ٥ ميجابايت. أدى اقتطاع الكروموسوم ٢١ إلى الحصول على كروموسوم اصطناعي بشري مستقر انقساميًا. كما أمكن نقل ٢١HAC إلى خلايا من أنواع مختلفة (فئران، دجاج، بشر). باستخدام ٢١HAC، تمكن الباحثون من إدخال جين مُشفِّر لإنزيم ثيميدين كيناز لفيروس الهربس البسيط في الخلايا السرطانية. هذا "الجين الانتحاري" ضروري لتفعيل العديد من الأدوية المضادة للفيروسات. تم القضاء بنجاح وبشكل انتقائي على هذه الخلايا السرطانية المُستهدفة بواسطة دواء غانسيكلوفير المضاد للفيروسات في مجموعة من الخلايا تشمل خلايا سليمة. يفتح هذا البحث آفاقًا واسعة لاستخدام الكروموسومات الاصطناعية البشرية في العلاج الجيني. [ ١٠ ]

في عام 2011، قام باحثون بتكوين كروموسوم بشري اصطناعي عن طريق اقتطاع جزء من الكروموسوم 14. ثم أُدخلت المادة الوراثية باستخدام نظام إعادة التركيب Cre-Lox . ركزت هذه الدراسة تحديدًا على التغيرات في مستويات التعبير الجيني من خلال الإبقاء على أجزاء من الحمض النووي الجينومي الموجود. وبإبقاء التسلسلات التيلوميرية وشبه التيلوميرية الموجودة، تمكن الباحثون من تضخيم مستويات التعبير الجيني للجينات المسؤولة عن إنتاج الإريثروبويتين بأكثر من 1000 ضعف. ولهذا العمل أيضًا آثار كبيرة على العلاج الجيني، حيث يتحكم الإريثروبويتين في تكوين خلايا الدم الحمراء. [ 11 ]

استُخدمت الكروموسومات الاصطناعية البشرية (HACs) لإنشاء حيوانات معدلة وراثيًا لاستخدامها كنماذج حيوانية للأمراض البشرية ولإنتاج المنتجات العلاجية. [ 4 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ^ كاتوه إم، أيابي إف، نوريكاني إس، أوكادا تي، ماسوموتو إتش، هوريك إس، شيرايوشي واي، أوشيمورا إم (أغسطس 2004). “بناء ناقلات كروموسوم اصطناعية بشرية جديدة لتوصيل الجينات”. الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 321 (2): 280– 90. بيب كود : 2004BBRC..321..280K . دوى : 10.1016/j.bbrc.2004.06.145 . بميد 15358173 . 
  2. 1 2 غرايمز، بي آر، رودز، إيه إيه، ويلارد، إتش إف (يونيو 2002). "يؤثر تركيب الحمض النووي ألفا-ساتلايت والناقل على معدلات تكوين الكروموسوم الاصطناعي البشري" . العلاج الجزيئي . 5 (6): 798-805 . doi : 10.1006/mthe.2002.0612 . PMID 12027565 . 
  3. ↑ ميخيا، جيه إي، ويلموت، إيه، ليفي، إي، إيرنشو، دبليو سي، لارين، زد (أغسطس 2001). " التكامل الوظيفي لنقص وراثي باستخدام كروموسومات اصطناعية بشرية" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 69 (2): 315-326 . doi : 10.1086/321977 . PMC 1235305. PMID 11452360 .  
  4. 1 2 Kouprina N, Earnshaw WC, Masumoto H, Larionov V (أبريل 2013). "جيل جديد من الكروموسومات البشرية الاصطناعية لعلم الجينوم الوظيفي والعلاج الجيني" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 70 (7): 1135-48 . doi : 10.1007/s00018-012-1113-3 . PMC 3522797. PMID 22907415 .  
  5. 1 2 باسو ج، كومبيتيلو ج، سترومبرغ ج، ويلارد هـ ف، فان بوكيلين ج (يوليو 2005). "التجميع الفعال للكروموسومات البشرية الاصطناعية الجديدة من مواقع جينومية كبيرة" . بي إم سي للتكنولوجيا الحيوية . 5 21. doi : 10.1186/1472-6750-5-21 . PMC 1182356. PMID 15998466 .  
  6. ↑ هارينغتون جيه جيه، فان بوكيلين جي، مايز آر دبليو، غوستاشاو كيه، ويلارد إتش إف (أبريل 1997). "تكوين السنتروميرات الجديدة وبناء الجيل الأول من الكروموسومات الدقيقة الاصطناعية البشرية". علم الوراثة الطبيعية . 15 (4): 345-355 . doi : 10.1038/ng0497-345 . PMID 9090378. S2CID 9150827 .  
  7. ^ كاكيدا م، هيراتسوكا م، ناجاتا ك، كورويوا واي، كاكيتاني م، كاتوه م، أوشيمورا م، توميزوكا ك (مايو 2005). "يوفر ناقل الكروموسوم الاصطناعي البشري (HAC) تعبيرًا علاجيًا طويل الأمد للجينات في الخلايا الليفية الأولية البشرية الطبيعية" . العلاج الجيني . 12 (10): 852-6 . دوى : 10.1038/sj.gt.3302483 . بميد 15750614 . 
  8. ↑ لوغسدون، غلينيس أ.؛ غامبوغي، كريغ و.؛ ليسكوفيخ، ميخائيل أ.؛ باري، إيفلين ج.؛ لاريونوف، فلاديمير؛ ميغا، كارين هـ.؛ هيون، باتريك؛ بلاك، بن إي. (25 يوليو 2019). "كروموسومات اصطناعية بشرية تتجاوز الحمض النووي المركزي" . مجلة الخلية . 178 (3): 624-639.e19. doi : 10.1016/j.cell.2019.06.006 . ISSN 0092-8674 . PMC 6657561. PMID 31348889 .   
  9. ↑ هوشيا هـ، كازوكي ي، آبي س، تاكيغوتشي م، كاجيتاني ن، واتانابي ي، يوشينو ت، شيرايوشي ي، هيغاكي ك، ميسينا ج، كوسو ج، أوشيمورا م (فبراير 2009). "كروموسوم اصطناعي بشري (HAC) عالي الاستقرار وغير متكامل يحتوي على جين الديستروفين البشري الكامل بطول 2.4 ميجابايت" . العلاج الجزيئي . 17 (2): 309-317 . doi : 10.1038/mt.2008.253 . PMC 2835068. PMID 19034264 .  
  10. ↑ كازوكي واي، هوشيا إتش، تاكيجوتشي إم، آبي إس، إيدا واي، أوساكي إم، كاتوه إم، هيراتسوكا إم، شيرايوشي واي، هيراماتسو ك، أوينو إي، كاجيتاني إن، يوشينو تي، كازوكي ك، إيشيهارا سي، تاكيهارا إس، تسوجي إس، إيجيما إف، تويودا أ، ساكاكي واي، لاريونوف الخامس، كوبرينا إن، أوشيمورا إم (أبريل) 2011). "ناقلات الكروموسومات الاصطناعية البشرية المكررة للعلاج الجيني ونقل الجينات الحيوانية" . العلاج الجيني . 18 (4): 384-93 . دوى : 10.1038/GT.2010.147 . بمك 3125098 . بميد 21085194 .  
  11. ^ كاكيدا م، ناجاتا ك، أوساوا ك، ماتسونو إتش، هيراتسوكا إم، سانو أ، أوكازاكي أ، شيتارا إس، نيشيكاوا إس، ماسويا أ، هاتا تي، واكو إس، أوساكي إم، كازوكي واي، أوشيمورا إم، توميزوكا ك (نوفمبر 2011). "نظام ناقل كروموسوم اصطناعي بشري جديد (HAC) يعتمد على 14 كروموسوم للتعبير الفعال عن الجينات في الخلايا الأولية البشرية". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 415 (3): 439– 44. بيب كود : 2011BBRC..415..439K . دوى : 10.1016/j.bbrc.2011.10.088 . بميد 22051050 .