نظرية الشبكة المناعية

نظرية الشبكة المناعية هي نظرية تشرح آلية عمل الجهاز المناعي التكيفي ، وقد طُوّرت منذ عام 1974 بشكل رئيسي على يد نيلز جيرن ^{[ 1 ]} وجيفري دبليو هوفمان ^{[ 2 ] [ 3 ]} . تنص هذه النظرية على أن الجهاز المناعي عبارة عن شبكة متفاعلة من الخلايا الليمفاوية والجزيئات التي تحتوي على مناطق متغيرة (V). لا ترتبط هذه المناطق المتغيرة (V) فقط بالأجسام الغريبة عن الفقاريات، بل ترتبط أيضًا بمناطق متغيرة أخرى داخل الجهاز المناعي. ولذلك، يُنظر إلى الجهاز المناعي على أنه شبكة، حيث ترتبط مكوناته ببعضها البعض من خلال تفاعلات VV.

وقد أشير إلى أن الظواهر التي تصفها النظرية من حيث الشبكات يمكن تفسيرها أيضاً بنظرية الانتقاء الاستنساخي . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

يشمل نطاق نظرية الشبكة المتناظرة التي طورها هوفمان ظاهرتي تحمل الجرعات المنخفضة والجرعات العالية، والتي أبلغ عنها أفريون ميتشيسون لأول مرة لمستضد واحد ، [ 6 ] ^{وأكدها جيفري شيلام} والسير غوستاف نوسال ، ^{[ 7 ]} ودور الخلايا التائية المساعدة ^{[ 8 ]} والمثبطة ^{[ 9 ]} ، ودور الخلايا المساعدة غير المتخصصة في الاستجابات المناعية، ^{[ 10 ]} والظاهرة المهمة للغاية المسماة IJ. مُنح جيرن جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1984 جزئيًا لعمله في نظرية الانتقاء النسيلي، بالإضافة إلى اقتراحه لمفهوم الشبكة المناعية. ^{[ 11 ]}

وقد ألهمت نظرية الشبكة المناعية أيضًا مجالًا فرعيًا من خوارزميات التحسين المشابهة للشبكات العصبية الاصطناعية . ^{[ 12 ]}

شارك هاينز كولر في الأبحاث المبكرة حول الشبكات المناعية، وكان أول من اقترح أن تفاعلات هذه الشبكات متناظرة. ^{[ 13 ] [ 3 ]} وقد وضع نظرية مفصلة للشبكات المناعية، تستند إلى تفاعلات تحفيزية وتثبيطية وقتلية متناظرة. وتقدم هذه النظرية إطارًا لفهم عدد كبير من الظواهر المناعية، بالاعتماد على عدد قليل من الفرضيات. وتشمل هذه النظرية أدوارًا للخلايا البائية التي تُنتج الأجسام المضادة، والخلايا التائية التي تُنظم إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البائية، والخلايا المساعدة غير المتخصصة (الخلايا أ).

تحتوي الأجسام المضادة من نوع IgG على منطقتين متغيرتين (V) ووزن جزيئي يبلغ 150,000. وتلعب عوامل الخلايا التائية النوعية، التي يبلغ وزنها الجزيئي حوالي 50,000، دورًا محوريًا في هذه النظرية، حيث يُفترض أنها تحتوي على منطقة متغيرة واحدة فقط. ^{[ 14 ] [ 10 ] [ 15 ]} وقد اقترح هوفمان، اختصارًا، تسمية عوامل الخلايا التائية النوعية بـ "عوامل التنشيط" (tables). ^{[ 3 ]} وتستطيع عوامل التنشيط هذه تثبيط إنتاج الأجسام المضادة من نوع IgG استجابةً للمواد الغريبة (المستضدات)، كما أثبت ذلك تاكيموري وتادا بدقة. ^{[ 14 ]} وقد أعاد هوفمان وغورتشينسكي تجربة تاكيموري وتادا، مؤكدين وجود عوامل الخلايا التائية النوعية. ^{[ 16 ]} وفي نظرية الشبكة المتناظرة، تستطيع عوامل التنشيط حجب المناطق المتغيرة، كما أنها قادرة على القيام بدور تحفيزي عند ارتباطها بمستقبلات عوامل التنشيط على الخلايا A. تترتب التفاعلات التحفيزية المتناظرة على فرضية أن تنشيط الخلايا البائية والخلايا التائية والخلايا أ يتضمن الربط المتقاطع للمستقبلات.

طُوِّرت نظرية الشبكة المتناظرة بمساعدة النمذجة الرياضية. ولإظهار ذاكرة مناعية تجاه أي توليفة من عدد كبير من مسببات الأمراض المختلفة، يمتلك النظام عددًا كبيرًا من الحالات المستقرة. كما أن النظام قادر على الانتقال بين هذه الحالات، كما لوحظ تجريبيًا. فعلى سبيل المثال، يمكن للجرعات المنخفضة أو العالية من مستضد ما أن تُحوِّل النظام إلى حالة تثبيط تجاه هذا المستضد، بينما يمكن للجرعات المتوسطة أن تُحفِّز الاستجابة المناعية.

تُفسر هذه النظرية قدرة الخلايا التائية على القيام بأدوار تنظيمية في كلٍ من دعم الاستجابات المناعية وكبحها. في عام ١٩٧٦، أبلغ كلٌ من مورفي وآخرون وتادا وآخرون، بشكلٍ مستقل، عن ظاهرةٍ في الفئران تُسمى IJ. ^{[ ١٧ ] [ ١٨ ]} من منظور نظرية الشبكة المتناظرة، تُعد IJ إحدى أهم الظواهر في علم المناعة ، بينما يرى العديد من علماء المناعة غير الملمين بتفاصيل النظرية أن IJ "غير موجودة". عمليًا، تُعرَّف IJ بالأجسام المضادة لـ IJ، والتي تُنتَج عند تحصين فئران من سلالاتٍ مُعينة بأنسجةٍ من سلالاتٍ أخرى مُعينة؛ انظر مورفي وآخرون وتادا وآخرون، المرجع السابق. وجد هؤلاء الباحثون أن IJ تقع ضمن مُركب التوافق النسيجي الرئيسي ، ولكن لم يتم العثور على أي جين في الموقع الذي حُدِّدت فيه IJ في العديد من التجارب. ^{[ 19 ]} عُرف غياب جين (جينات) IJ ضمن معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) في الموضع الذي رُسمت فيه خريطة IJ باسم "مفارقة IJ". وقد أدت هذه المفارقة إلى تراجع أهمية الخلايا التائية التنظيمية وبروتينات tabs، التي تُعبّر عن محددات IJ، إلى جانب نظرية الشبكة المتناظرة القائمة على وجود بروتينات tabs. ومع ذلك، فقد ثبت في الوقت نفسه إمكانية حل مفارقة IJ في سياق نظرية الشبكة المتناظرة. ^{[ 20 ]}

يتضمن حل مفارقة IJ عملية انتقاء متبادل (أو "انتقاء مشترك") للخلايا التائية التنظيمية والخلايا التائية المساعدة ، بمعنى أن: (أ) يتم انتقاء الخلايا التائية التنظيمية التي تمتلك مناطق V متكاملة مع أكبر عدد ممكن من الخلايا التائية المساعدة، و(ب) يتم انتقاء الخلايا التائية المساعدة ليس فقط بناءً على امتلاك مناطق V الخاصة بها بعض الألفة لجزيئات MHC من الفئة الثانية ، بل أيضًا بناءً على امتلاك مناطق V الخاصة بها بعض الألفة لمناطق V الخاصة بالخلايا التائية التنظيمية المنتقاة. تشكل الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية التنظيمية المنتقاة معًا بنية مستقرة متبادلة، وبالنسبة لجينوم فأر معين، يمكن أن توجد أكثر من مجموعة واحدة مستقرة متبادلة. يؤدي هذا الحل لمفارقة IJ إلى بعض التنبؤات القابلة للاختبار.

ومع ذلك، وبالنظر إلى أهمية المحدد (غير الموجود) IJ للنظرية، فإن حل مفارقة IJ لا يزال عرضة لانتقادات قوية، على سبيل المثال قابلية التكذيب .

نُشر نموذجٌ لشبكة المناعة لتفسير آلية إمراض فيروس نقص المناعة البشرية عام 1994، يفترض أن الخلايا التائية النوعية لفيروس نقص المناعة البشرية تُصاب بالعدوى بشكلٍ تفضيلي (هوفمان، 1994، المرجع السابق). وتلا نشر هذه الورقة البحثية عام 2002 نشر ورقة بحثية بعنوان "فيروس نقص المناعة البشرية يُصيب بشكلٍ تفضيلي الخلايا التائية CD4+ النوعية لفيروس نقص المناعة البشرية". ^{[ 21 ]}

وفقًا لنظرية الشبكة المناعية، فإن السبب الرئيسي لتطور المرض إلى الإيدز بعد الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ليس القتل المباشر للخلايا التائية المساعدة المصابة بواسطة الفيروس. فبعد الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية الذي ينجح في الاستقرار، يحدث تفاعل معقد بين الفيروس والخلايا التائية المساعدة التي يصيبها والخلايا التائية التنظيمية . ^{[ 22 ]} تمارس هذه الأنواع الثلاثة ضغطًا انتقائيًا على بعضها البعض وتتطور معًا بطريقة تجعل الحواتم الفيروسية في النهاية تحاكي المناطق المتغيرة (V) للخلايا التائية التنظيمية الرئيسية. بمجرد حدوث ذلك، يمكن للأجسام المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية أن ترتبط بمعظم الخلايا التائية التنظيمية لدى المضيف وتقتلها. ينتج عن ذلك خلل في تنظيم الجهاز المناعي، وفي النهاية إلى تفاعلات مناعية أخرى ضد الذات، بما في ذلك ضد الخلايا التائية المساعدة. عند هذه النقطة، ينهار الجهاز المناعي التكيفي تمامًا ويحدث الإيدز. وبالتالي، في هذا النموذج، فإن بداية الإيدز هي في الأساس رد فعل مناعي ذاتي ناتج عن التفاعل المتبادل للأجسام المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية مع الخلايا التائية التنظيمية. بمجرد بدء استجابة المناعة الذاتية المُستحثة، لن يكون القضاء على فيروس نقص المناعة البشرية نفسه (على سبيل المثال، عن طريق العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية ) كافيًا لاستعادة وظيفة المناعة السليمة. يستغرق التطور المشترك للأنواع الفرعية المذكورة أعلاه وقتًا متفاوتًا اعتمادًا على الظروف الأولية وقت الإصابة (أي محددات المستضدات للعدوى الأولى والحالة المستقرة لخلايا المناعة لدى المضيف)، مما يفسر وجود فترة زمنية متغيرة، تختلف اختلافًا كبيرًا بين المرضى، بين الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية وبداية الإيدز. ويشير هذا أيضًا إلى أن اللقاحات التقليدية من غير المرجح أن تكون ناجحة، لأنها لن تمنع رد فعل المناعة الذاتية. في الواقع، قد تُسبب هذه اللقاحات ضررًا أكبر في بعض الحالات، لأنه إذا كانت العدوى الأصلية من مصدر مصاب بعدوى "ناضجة"، فسيكون لتلك الفيروسات ألفة عالية للخلايا التائية المساعدة المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية (انظر أعلاه)، وبالتالي فإن زيادة عدد الخلايا المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية عن طريق التطعيم لا يُؤدي إلا إلى توفير أهداف أسهل للفيروس.

تم وصف مفهوم افتراضي للقاح فيروس نقص المناعة البشرية قائم على نظرية الشبكة المناعية. ^{[ 23 ]} استند هذا المفهوم إلى حل نظرية الشبكة لمفارقة أودين-كازيناف . ^{[ 24 ]} وهي ظاهرة لا معنى لها في سياق الانتقاء النسيلي، دون الأخذ في الاعتبار تفاعلات الشبكة المناعية. يتألف مفهوم اللقاح من مركبات من جسم مضاد مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية ومستضد الفيروس، وقد صُمم لتحفيز إنتاج أجسام مضادة واسعة النطاق مضادة للفيروس. يُعد الجسم المضاد أحادي النسيلة 1F7 ، الذي اكتشفه سيبيل مولر وهاينز كولر وزملاؤهما، جسمًا مضادًا مناسبًا مضادًا لفيروس نقص المناعة البشرية للاستخدام في هذا اللقاح. ^{[ 25 ]} يرتبط هذا الجسم المضاد أحادي النسيلة بجميع الأجسام المضادة الستة واسعة النطاق المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية والموصوفة جيدًا. ^{[ 26 ]}

وصف ريجينالد غوركزينسكي وجيفري دبليو هوفمان مفهومًا للقاح قائمًا على امتداد حديث لنظرية الشبكة المناعية، ومستندًا أيضًا إلى بيانات أكثر بكثير. ^{[ 27 ]} يتضمن اللقاح عادةً ثلاثة أنظمة مناعية، A وB وC، يمكن دمجها لتكوين نظام مناعي قوي للغاية في الفقاريات المعالجة (C). في نماذج الفئران، أثبت اللقاح فعاليته في الوقاية من داء الأمعاء الالتهابي ، ومنع نمو الأورام وانتشارها في سرطان الثدي القابل للزرع ، وفي علاج الحساسية. يُحفز النظام المناعي (C) بمزيج من الأجسام المضادة A المضادة لـB (الموجهة ضد المستضد) والأجسام المضادة B المضادة لـB (المضادة للنمط). تحفز الأجسام المضادة A خلايا T المضادة لـB، بينما تحفز الأجسام المضادة B خلايا T المضادة لـB داخل (C). يؤدي الانتقاء المتبادل ("الانتقاء المشترك") لخلايا T المضادة لـB والمضادة لـB إلى وصول النظام إلى حالة استقرار جديدة، حيث ترتفع مستويات هاتين المجموعتين من خلايا T. يُعتقد أن الفقاريات غير المعالجة التي تحمل مستضدات ذاتية يُرمز لها بـ C تمتلك محورًا أحادي البعد للخلايا اللمفاوية، يتحدد بالاختيار المشترك للخلايا اللمفاوية المضادة لـ C والخلايا اللمفاوية المضادة للمضاد لـ C. أما الفقاريات المعالجة التي تحمل مستضدات ذاتية، فلديها نظام ثنائي الأبعاد للخلايا اللمفاوية، يتحدد بالاختيار المشترك لكل من الخلايا اللمفاوية المضادة لـ C والخلايا اللمفاوية المضادة للمضاد لـ C، بالإضافة إلى الاختيار المشترك للخلايا اللمفاوية المضادة لـ B والخلايا اللمفاوية المضادة للمضاد لـ B. وتشير التجارب إلى أن النظام ثنائي الأبعاد أكثر استقرارًا من النظام أحادي البعد.

• جي دبليو هوفمان (2010). "نسخة محسنة من نظرية الشبكة المناعية المتناظرة". arXiv : 1004.5107 [ nlin.AO ].
• باريسي، ج. (1990). "نموذج بسيط للشبكة المناعية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 87 ( 1): 429-433 . Bibcode : 1990PNAS...87..429P . doi : 10.1073/pnas.87.1.429 . PMC 53277. PMID 2296597 .  
• أ. أوسترهاوس؛ F. Uytdehaag، محرران. (1990). شبكات Idiotype في علم الأحياء والطب . إلسفير ساينس ناشرون بي في ص.  310. ردمك 978-0-444-81343-5.
• كوهين، آي برنارد؛ أتلان، هنري. كوهين، إيرون ر. (1989). نظريات الشبكات المناعية . برلين: سبرينغر-فيرلاغ. رقم ISBN 978-0-387-51678-3.