الجهاز المناعي التكيفي

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة
صورة مجهرية إلكترونية ماسحة لخلية ليمفاوية بشرية واحدة

يُعرف الجهاز المناعي التكيفي (AIS)، أو الجهاز المناعي المكتسب ، أو الجهاز المناعي النوعي ، بأنه نظام فرعي من الجهاز المناعي يتكون من خلايا وأعضاء وعمليات متخصصة تقضي على مسببات الأمراض بشكل نوعي. ويُعد الجهاز المناعي المكتسب أحد استراتيجيتي المناعة الرئيسيتين في الفقاريات (والأخرى هي الجهاز المناعي الفطري ).

على غرار الجهاز المناعي الفطري، يشمل الجهاز المناعي التكيفي مكونات المناعة الخلطية ومكونات المناعة الخلوية ، ويعمل على تدمير مسببات الأمراض الغازية. وعلى عكس الجهاز المناعي الفطري ، المُبرمج مسبقًا للاستجابة لفئات عامة من مسببات الأمراض، يتميز الجهاز المناعي التكيفي بتخصصه العالي تجاه كل مسبب مرضي محدد يتعرض له الجسم. [ 1 ]

تُنشئ المناعة التكيفية ذاكرة مناعية بعد استجابة أولية لمسبب مرض معين، مما يؤدي إلى استجابة مُعززة عند التعرض المستقبلي لهذا المسبب. تُعد الأجسام المضادة جزءًا أساسيًا من جهاز المناعة التكيفية. توفر المناعة التكيفية حماية طويلة الأمد، قد تمتد مدى الحياة. على سبيل المثال، الشخص الذي يتعافى من الحصبة يصبح محصنًا ضدها مدى الحياة؛ بينما في حالات أخرى، لا توفر المناعة التكيفية حماية مدى الحياة، كما هو الحال مع جدري الماء . تُشكل عملية المناعة التكيفية هذه أساس التطعيم .

الخلايا المسؤولة عن الاستجابة المناعية التكيفية هي خلايا الدم البيضاء المعروفة بالخلايا اللمفاوية . وتضطلع الخلايا البائية والخلايا التائية ، وهما نوعان مختلفان من الخلايا اللمفاوية، بالوظائف الرئيسية: الاستجابات المناعية للأجسام المضادة، والاستجابة المناعية الخلوية. في الاستجابات المناعية للأجسام المضادة، تُنشَّط الخلايا البائية لإفراز الأجسام المضادة ، وهي بروتينات تُعرف أيضًا بالغلوبولينات المناعية . تنتقل الأجسام المضادة عبر مجرى الدم وترتبط بالمستضد الغريب، مما يؤدي إلى تعطيله، وبالتالي منعه من الارتباط بالجسم المضيف. [ 2 ] المستضدات هي أي مواد تُثير الاستجابة المناعية التكيفية. في بعض الأحيان، يعجز الجهاز المناعي التكيفي عن التمييز بين الجزيئات الغريبة الضارة وغير الضارة؛ وقد ينتج عن ذلك حمى القش ، أو الربو ، أو أي نوع آخر من الحساسية .

في المناعة التكيفية، تُكتسب مستقبلات خاصة بمسببات الأمراض خلال حياة الكائن الحي (بينما في المناعة الفطرية، تكون هذه المستقبلات مُشفّرة مسبقًا في الجينوم ). يُطلق على هذه الاستجابة المكتسبة اسم "التكيفية" لأنها تُهيئ جهاز المناعة في الجسم لمواجهة التحديات المستقبلية (مع أنها قد تكون غير تكيفية أيضًا عندما تُؤدي إلى الحساسية أو أمراض المناعة الذاتية ).

يتميز هذا النظام بقدرة عالية على التكيف بفضل عاملين. أولًا، الطفرة الجسدية المفرطة هي عملية طفرات جينية عشوائية متسارعة في الجينات المشفرة للأجسام المضادة، مما يسمح بإنتاج أجسام مضادة ذات خصوصية جديدة. ثانيًا، يقوم إعادة التركيب V(D)J باختيار منطقة متغيرة (V) ومنطقة تنوع (D) ومنطقة وصل (J) عشوائيًا لإعادة التركيب الجيني ، ويتجاهل الباقي، مما ينتج عنه توليفة فريدة من نوعها من أجزاء جينات مستقبلات المستضد في كل خلية ليمفاوية. تسمح هذه الآلية لعدد قليل من الأجزاء الجينية بتوليد عدد هائل من مستقبلات المستضد المختلفة، والتي يتم التعبير عنها بشكل فريد على كل خلية ليمفاوية . ولأن إعادة ترتيب الجينات يؤدي إلى تغيير لا رجعة فيه في الحمض النووي لكل خلية، فإن جميع ذرية تلك الخلية ترث جينات تشفر نفس خصوصية المستقبل، بما في ذلك خلايا الذاكرة البائية وخلايا الذاكرة التائية التي تُعد مفتاح المناعة النوعية طويلة الأمد.

تسمية

تحليل جوجل Ngram لمصطلحي "المناعة المكتسبة" و"المناعة التكيفية". يعكس ذروة استخدام مصطلح "المناعة التكيفية" في الستينيات إدخاله إلى علم المناعة على يد روبرت أ. جود واستخدامه من قبل زملائه؛ أما الزيادة الهائلة في التسعينيات فقد ارتبطت باستخدام عبارة "المناعة الفطرية".

استُخدم مصطلح "التكيفي" لأول مرة من قِبل روبرت غود عام 1964 للإشارة إلى استجابات الأجسام المضادة في الضفادع كمرادف لمصطلح "الاستجابة المناعية المكتسبة". أقرّ غود باستخدامه المصطلحين كمرادفين، لكنه أوضح أنه يُفضّل استخدام مصطلح "التكيفي". ربما كان يُفكّر في النظرية التي لم تكن مستبعدة آنذاك لتكوين الأجسام المضادة، والتي تفترض أن الأجسام المضادة مرنة وقادرة على التكيف مع الشكل الجزيئي للمستضدات، أو في مفهوم "الإنزيمات التكيفية" كما وصفه مونود في البكتيريا، أي الإنزيمات التي يُمكن تحفيز إنتاجها بواسطة ركائزها. اقتصر استخدام هذا المصطلح تقريبًا على غود وطلابه وعدد قليل من علماء المناعة الآخرين الذين يعملون مع الكائنات الحية غير الشائعة حتى تسعينيات القرن الماضي، حين شاع استخدامه بالتزامن مع مصطلح "المناعة الفطرية"، الذي أصبح موضوعًا شائعًا بعد اكتشاف نظام مستقبلات تول في ذبابة الفاكهة ، وهي كائن حي كان يُعتبر سابقًا غير شائع في دراسة علم المناعة. يُعدّ مصطلح "التكيفي" في علم المناعة إشكاليًا، إذ يمكن أن تكون الاستجابات المناعية المكتسبة تكيفية وغير تكيفية من الناحية الفيزيولوجية. بل إنّ الاستجابات المناعية المكتسبة والفطرية على حدّ سواء يمكن أن تكون تكيفية وغير تكيفية من الناحية التطورية. تستخدم معظم الكتب الدراسية اليوم، اقتداءً بجينواي ، مصطلح "التكيفي" بشكل شبه حصري، مع الإشارة في المعاجم إلى أنّه مرادف لمصطلح "المكتسب".

منذ اكتشاف تونيغاوا ، أصبح المعنى الكلاسيكي لمصطلح "المناعة المكتسبة" يعني "المناعة النوعية للمستضدات التي تتوسطها إعادة ترتيب الجينات الجسدية التي تُنشئ مستقبلات مستضدات تُحدد النسل". في العقد الأخير، ازداد استخدام مصطلح "المناعة التكيفية" للإشارة إلى فئة أخرى من الاستجابات المناعية التي لم تُربط سابقًا بإعادة ترتيب الجينات الجسدية. وتشمل هذه الفئة تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ذات الخصوصية غير المُفسرة للمستضدات، وتكاثر خلايا NK التي تُعبر عن مستقبلات مُشفرة جينيًا، وتنشيط خلايا المناعة الفطرية الأخرى إلى حالة نشطة تُكسبها "ذاكرة مناعية" قصيرة الأمد. وبهذا المعنى، تُشبه "المناعة التكيفية" مفهوم "الحالة النشطة" أو "التوازن غير المتجانس"، وبالتالي تعود في معناها إلى المعنى الفسيولوجي لـ"التكيف" مع التغيرات البيئية.

الوظائف

نظرة عامة على العمليات التي تنطوي عليها الاستجابة المناعية الأولية

يتم تحفيز المناعة المكتسبة في الفقاريات عندما يفلت العامل الممرض من جهاز المناعة الفطرية و(1) يولد مستوى عتبة من المستضد و(2) يولد إشارات "غريب" أو "خطر" تنشط الخلايا المتغصنة . [ 3 ]

تشمل الوظائف الرئيسية للجهاز المناعي المكتسب ما يلي:

يستغرق الأمر من 4 إلى 7 أيام حتى يقوم الجهاز المناعي التكيفي بتكوين استجابة كبيرة لدى البشر. [ 4 ]

الخلايا اللمفاوية

الخلايا اللمفاوية التائية والبائية هي خلايا الجهاز المناعي التكيفي. يحتوي جسم الإنسان على حوالي تريليوني خلية لمفاوية، تُشكل ما بين 20 و40% من خلايا الدم البيضاء؛ وتُعادل كتلتها الإجمالية كتلة الدماغ أو الكبد تقريبًا. لا يحتوي مجرى الدم المحيطي إلا على 2% فقط من جميع الخلايا اللمفاوية المنتشرة؛ أما النسبة المتبقية البالغة 98% فتتحرك داخل الأنسجة والجهاز اللمفاوي ، الذي يشمل العقد اللمفاوية والطحال . [ 2 ] في الإنسان، يُعاد تدوير ما يقارب 1-2% من مخزون الخلايا اللمفاوية كل ساعة لزيادة فرصة تعرض هذه الخلايا لمسببات الأمراض والمستضدات المحددة التي تتفاعل معها. [ 5 ]

تُشتق الخلايا البائية والخلايا التائية من نفس الخلايا الجذعية المكونة للدم متعددة القدرات ، وتبدو متطابقة ظاهريًا حتى يتم تنشيطها. تلعب الخلايا البائية دورًا هامًا في الاستجابة المناعية الخلطية ، بينما تشارك الخلايا التائية بشكل وثيق في الاستجابات المناعية الخلوية . في جميع الفقاريات باستثناء اللافكيات ، تُنتَج الخلايا البائية والخلايا التائية بواسطة الخلايا الجذعية في نخاع العظم. [ 6 ] ثم تهاجر الخلايا السلفية للخلايا التائية من نخاع العظم إلى الغدة الزعترية ، حيث تتطور بشكل أكبر.

في الحيوانات البالغة، تحتوي الأعضاء اللمفاوية المحيطية على مزيج من الخلايا البائية والتائية في ثلاث مراحل على الأقل من التمايز:

  • الخلايا البائية الساذجة والخلايا التائية الساذجة ، التي غادرت نخاع العظم أو الغدة الزعترية ودخلت الجهاز اللمفاوي، ولكنها لم تواجه بعد مستضدها المطابق.
  • الخلايا الفعالة التي تم تنشيطها بواسطة المستضد المطابق لها، وتشارك بنشاط في القضاء على مسببات الأمراض
  • الخلايا الذاكرة، الناجون من العدوى السابقة

عرض المستضد

تعتمد المناعة المكتسبة على قدرة الخلايا المناعية على التمييز بين خلايا الجسم وخلايا الكائنات الدخيلة. تُعبّر خلايا الجسم عن مستضدات "ذاتية" ، وهي تختلف عن تلك الموجودة على سطح البكتيريا أو على سطح خلايا الجسم المصابة بالفيروسات ("مستضدات غير ذاتية" أو "غريبة"). يُستثار رد الفعل المناعي المكتسب عند التعرف على مستضد غريب في سياق الخلية المتغصنة المُنشّطة.

باستثناء الخلايا غير النواة (بما في ذلك كريات الدم الحمراء )، فإن جميع الخلايا قادرة على عرض المستضدات من خلال وظيفة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). [ 6 ] بعض الخلايا مجهزة خصيصًا لعرض المستضدات، ولتحفيز الخلايا التائية الساذجة. الخلايا المتغصنة ، والخلايا البائية، والبلعميات الكبيرة مزودة بروابط "محفزة مشتركة" خاصة تتعرف عليها مستقبلات محفزة مشتركة على الخلايا التائية، وتُسمى هذه الخلايا بالخلايا العارضة للمستضدات المتخصصة (APCs).

يمكن تنشيط العديد من المجموعات الفرعية للخلايا التائية بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات المتخصصة، وكل نوع من الخلايا التائية مُجهز خصيصًا للتعامل مع كل سم أو مسبب مرضي فريد. يعتمد نوع الخلية التائية المنشطة، ونوع الاستجابة الناتجة، جزئيًا، على السياق الذي واجهت فيه الخلية العارضة للمستضدات المستضد لأول مرة. [ 3 ]

المستضدات الخارجية

يؤدي عرض المستضد إلى تحفيز الخلايا التائية لتصبح إما خلايا CD8+ "سامة" أو خلايا CD4+ "مساعدة".

تبتلع الخلايا المتغصنة مسببات الأمراض الخارجية ، مثل البكتيريا والطفيليات والسموم الموجودة في الأنسجة، ثم تهاجر، عبر إشارات كيميائية ، إلى العقد اللمفاوية الغنية بالخلايا التائية. أثناء الهجرة، تخضع الخلايا المتغصنة لعملية نضج تفقد خلالها معظم قدرتها على ابتلاع مسببات الأمراض الأخرى، وتكتسب القدرة على التواصل مع الخلايا التائية. تستخدم الخلية المتغصنة إنزيمات لتقطيع مسبب المرض إلى أجزاء أصغر تُسمى المستضدات . في العقدة اللمفاوية، تعرض الخلية المتغصنة هذه المستضدات الغريبة على سطحها عن طريق ربطها بمستقبل يُسمى معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، أو MHC (المعروف أيضًا لدى البشر باسم مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)). يتعرف على هذا المعقد MHC-المستضد بواسطة الخلايا التائية التي تمر عبر العقدة اللمفاوية. عادةً ما تُعرض المستضدات الخارجية على جزيئات MHC من الفئة الثانية ، والتي تُنشط الخلايا التائية المساعدة CD4 + . [ 3 ]

المستضدات الداخلية

تُنتَج المستضدات الذاتية بواسطة البكتيريا والفيروسات داخل الخلايا التي تتكاثر داخل الخلية المضيفة. تستخدم الخلية المضيفة إنزيمات لهضم البروتينات المرتبطة بالفيروس، وتعرض هذه الأجزاء على سطحها للخلايا التائية عن طريق ربطها بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). تُعرَض المستضدات الذاتية عادةً على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى ، وتُنشِّط الخلايا التائية السامة CD8 +. باستثناء الخلايا غير النواة (بما في ذلك كريات الدم الحمراء )، يُعبَّر عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى في جميع الخلايا المضيفة. [ 3 ]

الخلايا اللمفاوية التائية

الخلايا اللمفاوية التائية CD8+ والسمية الخلوية

الخلايا التائية السامة  (المعروفة أيضًا باسم الخلايا التائية السامة، أو الخلايا اللمفاوية التائية السامة، أو  الخلايا التائية القاتلة) هي مجموعة فرعية من  الخلايا التائية التي تحفز موت الخلايا المصابة بالفيروسات (ومسببات الأمراض الأخرى)، أو التي تعرضت للتلف أو الخلل الوظيفي. [ 3 ]

تُفعَّل الخلايا التائية السامة الساذجة  عندما يتفاعل مستقبلها التائي (TCR) بقوة مع  جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) المرتبط بببتيد. يعتمد هذا الارتباط على نوع واتجاه معقد المستضد/MHC، وهو ما يُبقي الخلية التائية السامة والخلية المصابة مرتبطتين معًا. [ 3 ] بمجرد تفعيلها، تخضع الخلية التائية السامة لعملية تُسمى الانتقاء النسيلي ، حيث تكتسب وظائف وتنقسم بسرعة لإنتاج جيش من الخلايا الفعالة "المسلحة". ثم تنتقل الخلية التائية السامة المُفعَّلة في جميع أنحاء الجسم بحثًا عن الخلايا التي تحمل ذلك الببتيد الفريد المرتبط بمعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة  الأولى  .

عند تعرض الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) للخلايا الجسدية المصابة أو المختلة وظيفيًا ، فإنها تطلق البيرفورين والجرانوليسين ، وهما سمّان خلويان يُحدثان ثقوبًا في غشاء البلازما للخلية المستهدفة ، مما يسمح للأيونات والماء بالتدفق إلى داخل الخلية المصابة، متسببين في انفجارها أو تحللها . كما تطلق الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs ) الجرانزيم ، وهو بروتين سيرين مُغلّف في حبيبة، يدخل الخلايا عبر هذه الثقوب ليحفز موت الخلايا المبرمج (الاستماتة). وللحد من تلف الأنسجة الواسع النطاق أثناء العدوى، يتم التحكم في تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) بدقة، ويتطلب ذلك عمومًا إشارة تنشيط قوية جدًا من معقد التوافق النسيجي الرئيسي/المستضد، أو إشارات تنشيط إضافية تُوفرها الخلايا التائية المساعدة. [ 3 ]

بعد زوال العدوى، تموت معظم الخلايا الفعالة وتتخلص منها الخلايا البلعمية ، لكن يبقى عدد قليل منها كخلايا ذاكرة. [ 6 ] عند التعرض لاحقًا لنفس المستضد، تتمايز خلايا الذاكرة هذه بسرعة إلى خلايا فعالة، مما يقلل بشكل كبير من الوقت اللازم لتكوين استجابة فعالة.

الخلايا التائية المساعدة

مسار تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية.  تساهم الخلايا التائية في الدفاعات المناعية بطريقتين رئيسيتين: بعضها يوجه وينظم الاستجابات المناعية؛ والبعض الآخر يهاجم الخلايا المصابة أو السرطانية بشكل مباشر. [ 7 ]

تُعدّ الخلايا اللمفاوية CD4+، والتي تُسمى أيضًا بالخلايا التائية المساعدة، وسائط للاستجابة المناعية، وتلعب دورًا هامًا في ترسيخ وتعزيز قدرات الاستجابة المناعية المكتسبة. [ 3 ] لا تمتلك هذه الخلايا نشاطًا سامًا للخلايا أو بلعميًا؛ ولا تستطيع قتل الخلايا المصابة أو القضاء على مسببات الأمراض، ولكنها في جوهرها "تدير" الاستجابة المناعية، من خلال توجيه خلايا أخرى لأداء هذه المهام.

تُعبّر الخلايا التائية المساعدة عن مستقبلات الخلايا التائية (TCR) التي تتعرف على المستضد المرتبط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC II). يؤدي تنشيط الخلية التائية المساعدة الساذجة إلى إطلاقها للسيتوكينات، مما يؤثر على نشاط أنواع عديدة من الخلايا، بما في ذلك الخلية العارضة للمستضد (APC) التي نشّطتها. تتطلب الخلايا التائية المساعدة محفزًا أقل حدة بكثير من الخلايا التائية السامة. ويمكن للخلايا التائية المساعدة أن تُقدّم إشارات إضافية تُساعد في تنشيط الخلايا السامة. [ 6 ]

Th1 وTh2: استجابات الخلايا التائية المساعدة

تقليديًا، يمكن تحفيز نوعين من استجابات الخلايا التائية المساعدة CD4 + الفعالة بواسطة خلية عرض المستضد المتخصصة، وهما Th1 وTh2، وكل منهما مصمم للقضاء على أنواع مختلفة من مسببات الأمراض. لا تزال العوامل التي تحدد ما إذا كانت العدوى تحفز استجابة من نوع Th1 أو Th2 غير مفهومة تمامًا، ولكن الاستجابة الناتجة تلعب دورًا مهمًا في التخلص من مسببات الأمراض المختلفة. [ 3 ]

تتميز استجابة الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) بإنتاج إنترفيرون غاما ، الذي ينشط النشاط القاتل للبكتيريا في البلاعم، ويحفز الخلايا البائية على إنتاج الأجسام المضادة المُحفزة للبلعمة (التي تُحدد مواقع البلعمة) والمُثبتة للمتممة، مما يؤدي إلى المناعة الخلوية . [ 3 ] وبشكل عام، تكون استجابات Th1 أكثر فعالية ضد مسببات الأمراض داخل الخلايا (الفيروسات والبكتيريا الموجودة داخل خلايا العائل).

تتميز استجابة الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2) بإطلاق الإنترلوكين 5 ، الذي يحفز إنتاج الحمضات في عملية التخلص من الطفيليات. [ 8 ] كما تنتج خلايا Th2 الإنترلوكين 4 ، الذي يُسهّل عملية تبديل النمط المصلي للخلايا البائية . [ 3 ] وبشكل عام، تكون استجابات Th2 أكثر فعالية ضد البكتيريا خارج الخلوية ، والطفيليات بما فيها الديدان الطفيلية، والسموم . [ 3 ] ومثل الخلايا التائية السامة، تموت معظم الخلايا المساعدة CD4 + عند زوال العدوى، مع بقاء عدد قليل منها كخلايا ذاكرة CD4 + .

تتزايد الأدلة القوية المستقاة من الدراسات العلمية التي أُجريت على الفئران والبشر، والتي تشير إلى تنوع أوسع في مجموعات فرعية من الخلايا التائية المساعدة الفعالة CD4 + . [ 9 ] [ 10 ] وقد تم تحديد الخلايا التائية التنظيمية (Treg) كمنظمات سلبية مهمة للمناعة التكيفية، حيث تحدّ من الجهاز المناعي وتثبطه للسيطرة على الاستجابات المناعية الشاذة للمستضدات الذاتية؛ وهي آلية مهمة في السيطرة على تطور أمراض المناعة الذاتية. [ 6 ] وتُعد الخلايا التائية المساعدة الجريبية (Tfh) مجموعة متميزة أخرى من الخلايا التائية الفعالة CD4 +، والتي تتطور من الخلايا التائية الساذجة بعد تنشيط المستضد. وتتخصص خلايا Tfh في مساعدة المناعة الخلطية للخلايا البائية ، إذ تتميز بقدرتها الفريدة على الهجرة إلى الخلايا البائية الجريبية في الأعضاء اللمفاوية الثانوية، وتزويدها بإشارات نظيرة إيجابية لتمكينها من توليد وإعادة إنتاج أجسام مضادة عالية الجودة وناضجة الألفة . على غرار الخلايا التائية التنظيمية، تلعب الخلايا التائية المساعدة الجريبية دورًا في التسامح المناعي، حيث أن التوسع غير الطبيعي في أعداد هذه الخلايا يمكن أن يؤدي إلى إنتاج غير مقيد للأجسام المضادة ذاتية التفاعل، مما يسبب اضطرابات مناعية ذاتية جهازية حادة. [ 11 ]

تتجلى أهمية الخلايا التائية المساعدة CD4 + خلال الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية . إذ يستطيع هذا الفيروس إضعاف جهاز المناعة من خلال مهاجمة الخلايا التائية المساعدة CD4 + تحديدًا، وهي الخلايا التي تُسهم في القضاء على الفيروس، فضلًا عن كونها الخلايا المسؤولة عن المناعة ضد جميع مسببات الأمراض الأخرى التي قد يتعرض لها الكائن الحي خلال حياته. [ 6 ]

خلايا تي غاما دلتا

تمتلك خلايا غاما دلتا التائية (γδ T cells) مستقبلات خلايا تائية بديلة (TCR) على عكس خلايا ألفا بيتا التائية CD4+ وCD8+، وتتشابه في خصائصها مع الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية السامة والخلايا القاتلة الطبيعية. ومثل غيرها من مجموعات الخلايا التائية "غير التقليدية" التي تحمل مستقبلات خلايا تائية ثابتة، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية التائية المقيدة بـ CD1d ، تُظهر خلايا γδ T cells خصائص تجعلها على الحد الفاصل بين المناعة الفطرية والمناعة المكتسبة. فمن جهة، يمكن اعتبار خلايا γδ T cells مكونًا من مكونات المناعة التكيفية، إذ تُعيد ترتيب جينات مستقبلات الخلايا التائية عبر إعادة تركيب V(D)J ، مما يُنتج أيضًا تنوعًا في منطقة الاتصال ، وتُطور نمطًا ظاهريًا للذاكرة. ومن جهة أخرى، يمكن اعتبار المجموعات الفرعية المختلفة جزءًا من جهاز المناعة الفطرية، حيث يمكن استخدام مستقبلات الخلايا التائية المقيدة أو مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية كمستقبلات للتعرف على الأنماط . على سبيل المثال، وفقًا لهذا النموذج، تستجيب أعداد كبيرة من خلايا Vγ9/Vδ2 T في غضون ساعات للجزيئات الشائعة التي تنتجها الميكروبات، وتستجيب خلايا Vδ1 T داخل الظهارة المحدودة للغاية للخلايا الظهارية المجهدة.

الخلايا الليمفاوية البائية وإنتاج الأجسام المضادة

مسار تنشيط الخلايا اللمفاوية البائية.  تعمل الخلايا البائية على حماية الجسم المضيف عن طريق إنتاج الأجسام المضادة التي تتعرف على الأجسام الغريبة مثل البكتيريا والفيروسات وتحيّدها. [ 7 ]

تُعدّ الخلايا البائية الخلايا الرئيسية المسؤولة عن إنتاج الأجسام المضادة التي تنتشر في بلازما الدم واللمف، فيما يُعرف بالمناعة الخلطية . الأجسام المضادة (المعروفة أيضًا باسم الغلوبولين المناعي، Ig) هي بروتينات كبيرة على شكل حرف Y، يستخدمها الجهاز المناعي لتحديد الأجسام الغريبة وتحييدها. يوجد لدى الثدييات خمسة أنواع من الأجسام المضادة: IgA و IgD و IgE و IgG و IgM ، وتختلف هذه الأنواع في خصائصها البيولوجية؛ وقد تطور كل نوع منها للتعامل مع أنواع مختلفة من المستضدات. عند تنشيطها، تُنتج الخلايا البائية أجسامًا مضادة، يتعرف كل منها على مستضد فريد، ويُحيّد مسببات الأمراض المحددة. [ 3 ]

يؤدي ارتباط المستضد والأجسام المضادة إلى خمس آليات وقائية مختلفة:

  • التراص: يقلل من عدد الوحدات المعدية التي يجب التعامل معها
  • تنشيط نظام المتممة: يسبب الالتهاب وتحلل الخلايا
  • التَأْيِين : يُعزز تغليف المستضد بالأجسام المضادة عملية البلعمة.
  • السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة : تتسبب الأجسام المضادة المرتبطة بالخلايا المستهدفة في تدميرها بواسطة البلاعم والخلايا الحمضية والخلايا القاتلة الطبيعية.
  • التحييد: يمنع التصاق البكتيريا والفيروسات بالغشاء المخاطي

على غرار الخلايا التائية، تُعبّر الخلايا البائية عن مستقبلات خاصة بها (BCR)، وهي في هذه الحالة جزيء جسم مضاد مرتبط بالغشاء. تتعرف جميع مستقبلات الخلايا البائية لأي سلالة من الخلايا البائية على مستضد واحد فقط وترتبط به. ويكمن أحد الفروق الجوهرية بين الخلايا البائية والخلايا التائية في كيفية "رؤية" كل خلية للمستضد. تتعرف الخلايا التائية على مستضدها الخاص في صورة مُعالجة - كببتيد ضمن جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، [ 3 ] بينما تتعرف الخلايا البائية على المستضدات في صورتها الأصلية. [ 3 ] بمجرد أن تصادف الخلية البائية مستضدها الخاص (أو المحدد) (وتتلقى إشارات إضافية من خلية تائية مساعدة (غالباً من النوع Th2))، فإنها تتمايز إلى خلية فعالة، تُعرف باسم خلية البلازما. [ 3 ]

خلايا البلازما هي خلايا قصيرة العمر (2-3 أيام) تفرز الأجسام المضادة. ترتبط هذه الأجسام المضادة بالمستضدات، مما يجعلها أهدافًا أسهل للخلايا البلعمية، ويحفز سلسلة المتممة . [ 3 ] حوالي 10% من خلايا البلازما تبقى على قيد الحياة لتصبح خلايا بائية ذاكرة طويلة العمر خاصة بمستضد معين . [ 3 ] هذه الخلايا مهيأة مسبقًا لإنتاج أجسام مضادة محددة، ويمكن استدعاؤها للاستجابة بسرعة إذا أعاد نفس العامل الممرض إصابة المضيف، بينما يعاني المضيف من أعراض قليلة أو معدومة.

أنظمة بديلة

في الفقاريات عديمة الفك

تمتلك الفقاريات البدائية عديمة الفك ، مثل الجلكي والهاجفيش ، جهاز مناعة تكيفيًا يتكون من ثلاثة أنساب خلوية مختلفة، تشترك جميعها في أصل مشترك مع الخلايا البائية، والخلايا التائية αβ، والخلايا التائية γΔ الشبيهة بالخلايا الفطرية. [ 12 ] [ 13 ] وبدلًا من الأجسام المضادة التقليدية ومستقبلات الخلايا التائية ، تمتلك هذه الحيوانات مجموعة واسعة من الجزيئات تُسمى مستقبلات الخلايا اللمفاوية المتغيرة (VLRs اختصارًا)، والتي، مثل مستقبلات المستضدات في الفقاريات ذات الفك، تُنتَج من عدد قليل من الجينات (جين واحد أو اثنين) . ويُعتقد أن هذه الجزيئات ترتبط بالمستضدات الممرضة بطريقة مشابهة للأجسام المضادة، وبنفس درجة التخصص. [ 14 ]

في الحشرات

لطالما ساد الاعتقاد بأن الحشرات واللافقاريات الأخرى تمتلك جهاز مناعة فطرية فقط . إلا أنه في السنوات الأخيرة، تم اكتشاف بعض السمات الأساسية للمناعة التكيفية لدى الحشرات، وهي الذاكرة المناعية والتخصص المناعي. ورغم وجود هذه السمات، فإن آلياتها تختلف عن تلك الموجودة في الفقاريات .

تم اكتشاف الذاكرة المناعية لدى الحشرات من خلال ظاهرة التنشيط المناعي. فعندما تتعرض الحشرات لجرعة غير قاتلة أو لبكتيريا مقتولة بالحرارة ، فإنها قادرة على تكوين ذاكرة مناعية لتلك العدوى، مما يسمح لها بمقاومة جرعة قاتلة من نفس البكتيريا التي تعرضت لها سابقًا. [ 15 ] [ 16 ] على عكس الفقاريات، لا تمتلك الحشرات خلايا متخصصة في المناعة التكيفية. بدلاً من ذلك، تتوسط الخلايا الدموية هذه الآليات . تعمل الخلايا الدموية بشكل مشابه للخلايا البلعمية، وبعد التنشيط المناعي، تصبح قادرة على التعرف على العامل الممرض وابتلاعه بفعالية أكبر. [ 17 ] كما ثبت أنه من الممكن نقل هذه الذاكرة إلى النسل. على سبيل المثال، في نحل العسل، إذا أصيبت الملكة بالبكتيريا، فإن العاملات حديثات الولادة يتمتعن بقدرات معززة في مكافحة نفس البكتيريا. [ 18 ] كما أظهر نموذج تجريبي آخر قائم على خنفساء الدقيق الحمراء نقل الذاكرة المناعية المُنشطة الخاصة بالعامل الممرض إلى النسل من كل من الأمهات والآباء. [ 19 ]

تستند النظرية الأكثر قبولًا لتفسير هذه الخصوصية إلى جين Dscam . يحتوي جين Dscam ، المسؤول عن عملية البلعمة في بعض الحشرات، على ثلاثة نطاقات Ig متغيرة . يمكن لهذه النطاقات أن تخضع لعملية وصل بديلة، مما ينتج عنه عدد كبير من الأشكال المتغايرة المحتملة. [ 20 ] وقد ثبت أنه بعد التعرض لمسببات أمراض مختلفة، يتم إنتاج أشكال متغايرة مختلفة من Dscam، وأن هذه الأشكال المتغايرة تتحد وتدافع ضد البكتيريا بطريقة خاصة بكل شكل متغاير. [ 20 ]

من الآليات الأخرى التي تدعم خصوصية مناعة الحشرات التداخل الرناوي (RNAi). يُعدّ التداخل الرناوي شكلاً من أشكال المناعة المضادة للفيروسات ذات خصوصية عالية. [ 21 ] وله مسارات متعددة تنتهي جميعها بتعطيل الفيروس عن التكاثر. أحد هذه المسارات هو siRNA ، حيث يُقطع الرنا المزدوج الطويل إلى أجزاء تُستخدم كقوالب لمركب البروتين Ago2-RISC الذي يعثر على الرنا المكمل للفيروس ويُحلله. أما مسار miRNA في السيتوبلازم، فيرتبط بمركب Ago1-RISC ويعمل كقالب لتحليل الرنا الفيروسي. وأخيرًا، مسار piRNA ، حيث يرتبط الرنا الصغير بعائلة بروتين Piwi ويتحكم في العناصر المتحركة الأخرى. [ 22 ] على الرغم من الأبحاث، فإن الآليات الدقيقة المسؤولة عن تحفيز المناعة وخصوصيتها في الحشرات غير موصوفة بدقة.

في البكتيريا

تستخدم البكتيريا تقنية كريسبر كجزء من جهاز المناعة التكيفي لديها للدفاع ضد العاثيات البكتيرية .

كريسبر مصطلحٌ في أبحاث الحمض النووي ، وهو اختصارٌ لـ " التكرارات المتناظرة القصيرة المتجمعة بانتظام" . تُعدّ هذه التكرارات جزءًا من الشفرة الوراثية في بدائيات النوى ، إذ توجد في معظم البكتيريا والعتائق . وهي بمثابة دفاعها ضد هجمات الفيروسات . [ 23 ] وقد تم اكتشاف بنيتها ووظيفتها في القرن الحادي والعشرين. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

تحتوي تقنية كريسبر على العديد من التسلسلات القصيرة المتكررة. تُشكل هذه التسلسلات جزءًا من جهاز المناعة التكيفي للكائنات بدائية النواة، مما يسمح لها بتذكر ومواجهة العاثيات التي تهاجمها. تعمل هذه التسلسلات كنوع من جهاز المناعة المكتسب للبكتيريا. [ 27 ] [ 28 ]

الذاكرة المناعية

عند تنشيط الخلايا البائية والتائية، يتحول بعضها إلى خلايا بائية ذاكرة ، وبعضها الآخر إلى خلايا تائية ذاكرة . وعلى مدار حياة الحيوان، تُشكل هذه الخلايا الذاكرة قاعدة بيانات للخلايا اللمفاوية البائية والتائية الفعالة. عند التفاعل مع مستضد سبق التعرض له، يتم اختيار الخلايا الذاكرة المناسبة وتنشيطها. وبهذه الطريقة، ينتج عن التعرض الثاني واللاحق للمستضد استجابة مناعية أقوى وأسرع. يُعد هذا "تكيفيًا" بمعنى أن جهاز المناعة في الجسم يُهيئ نفسه للتحديات المستقبلية، ولكنه "غير تكيفي" بالطبع إذا كانت المستقبلات ذاتية المناعة. يمكن أن تكون الذاكرة المناعية إما ذاكرة قصيرة المدى سلبية أو ذاكرة طويلة المدى نشطة .

الذاكرة السلبية

الذاكرة المناعية السلبية عادةً ما تكون قصيرة الأمد، وتستمر من بضعة أيام إلى عدة أشهر. لم يتعرض الأطفال حديثو الولادة للميكروبات من قبل، وهم عرضة بشكل خاص للعدوى. توفر الأم عدة طبقات من الحماية السلبية. ففي الرحم ، ينتقل الغلوبولين المناعي IgG من الأم مباشرةً عبر المشيمة ، بحيث يمتلك الأطفال عند الولادة مستويات عالية من الأجسام المضادة، بنفس نطاق خصوصية المستضدات الموجودة لدى أمهاتهم. [ 3 ] يحتوي حليب الأم على أجسام مضادة (وخاصةً IgA) تنتقل إلى أمعاء الرضيع، فتحميه من العدوى البكتيرية، إلى أن يتمكن المولود الجديد من تصنيع أجسام مضادة خاصة به. [ 3 ]

هذه مناعة سلبية لأن الجنين لا ينتج خلايا ذاكرة أو أجسامًا مضادة، بل يستعيرها فقط. ويمكن أيضًا نقل المناعة السلبية قصيرة الأمد بشكل مصطنع من شخص لآخر عبر مصل غني بالأجسام المضادة .

الذاكرة النشطة

بشكل عام، المناعة النشطة هي مناعة طويلة الأمد ويمكن اكتسابها عن طريق العدوى متبوعة بتنشيط الخلايا البائية والخلايا التائية، أو يتم اكتسابها بشكل مصطنع عن طريق اللقاحات، في عملية تسمى التحصين.

التطعيم

لطالما كانت الأمراض المعدية السبب الرئيسي للوفاة بين البشر. وعلى مدار القرن الماضي، تم تطوير عاملين هامين لمكافحة انتشارها: النظافة والتطعيم. [ 6 ] التطعيم ( المعروف أيضًا باسم التحصين ) هو التحفيز المتعمد للاستجابة المناعية، ويمثل أكثر أساليب التلاعب بجهاز المناعة فعالية التي توصل إليها العلماء. [ 6 ] تكمن فعالية التطعيمات في استغلالها للخصوصية الطبيعية لجهاز المناعة وقابليته للتحفيز.

يقوم مبدأ التطعيم على إدخال مستضد، مشتق من كائن حي مسبب للمرض، يحفز الجهاز المناعي على تطوير مناعة وقائية ضد ذلك الكائن، دون أن يتسبب هو نفسه في الآثار المرضية لذلك الكائن. ويُعرَّف المستضد (اختصارًا لمولد الأجسام المضادة ) بأنه أي مادة ترتبط بجسم مضاد محدد وتستثير استجابة مناعية تكيفية. [ 2 ]

تعتمد معظم اللقاحات الفيروسية على فيروسات حية مُضعفة ، بينما تعتمد العديد من اللقاحات البكتيرية على مكونات غير خلوية من الكائنات الدقيقة، بما في ذلك مكونات السموم غير الضارة. [ 2 ] لا تُحفز العديد من المستضدات المُشتقة من اللقاحات غير الخلوية استجابة مناعية تكيفية قوية، وتتطلب معظم اللقاحات البكتيرية إضافة مواد مُساعدة تُنشط الخلايا العارضة للمستضدات في الجهاز المناعي الفطري لتعزيز قدرتها على إحداث استجابة مناعية . [ 6 ]

التنوع المناعي

يتكون الجسم المضاد من سلسلتين ثقيلتين وسلسلتين خفيفتين. تسمح المنطقة المتغيرة الفريدة للجسم المضاد بالتعرف على المستضد المطابق له. [ 7 ]

يمكن لمعظم الجزيئات الكبيرة، بما في ذلك جميع البروتينات تقريبًا والعديد من السكريات المتعددة ، أن تعمل كمستضدات. [ 3 ] تُسمى أجزاء المستضد التي تتفاعل مع جزيء الجسم المضاد أو مستقبلات الخلايا اللمفاوية، بالمحددات المستضدية. تحتوي معظم المستضدات على مجموعة متنوعة من المحددات المستضدية، ويمكنها تحفيز إنتاج الأجسام المضادة، أو استجابات الخلايا التائية النوعية، أو كليهما. [ 3 ] نسبة ضئيلة جدًا (أقل من 0.01%) من إجمالي الخلايا اللمفاوية قادرة على الارتباط بمستضد معين، مما يشير إلى أن عددًا قليلًا فقط من الخلايا يستجيب لكل مستضد. [ 6 ]

لكي يتمكن الجهاز المناعي من "تذكر" والقضاء على عدد كبير من مسببات الأمراض، يجب أن يكون قادرًا على التمييز بين العديد من المستضدات المختلفة، [ 2 ] ويجب إنتاج المستقبلات التي تتعرف على المستضدات في مجموعة متنوعة للغاية من التكوينات، أي مستقبل واحد (على الأقل) لكل مسبب مرض مختلف قد يُواجه. حتى في غياب التحفيز بالمستضد، يستطيع الإنسان إنتاج أكثر من تريليون جزيء من الأجسام المضادة المختلفة. [ 6 ] سيتطلب الأمر ملايين الجينات لتخزين المعلومات الوراثية التي تُنتج هذه المستقبلات، ولكن الجينوم البشري بأكمله يحتوي على أقل من 25000 جين . [ 29 ]

تُنتَج مستقبلات لا حصر لها من خلال عملية تُعرف بالانتقاء النسيلي . [ 2 ] [ 3 ] وفقًا لنظرية الانتقاء النسيلي، يُولِّد الحيوان عند الولادة عشوائيًا تنوعًا هائلًا من الخلايا الليمفاوية (تحمل كل منها مستقبلًا فريدًا للمستضد) من معلومات مُشفَّرة في عائلة صغيرة من الجينات. ولإنتاج كل مستقبل مستضد فريد، تخضع هذه الجينات لعملية تُسمى إعادة تركيب V(D)J ، أو التنويع التوافقي ، حيث يُعاد تركيب جزء جيني واحد مع أجزاء جينية أخرى لتشكيل جين فريد واحد. تُولِّد عملية التجميع هذه تنوعًا هائلًا من المستقبلات والأجسام المضادة، قبل أن يتعرض الجسم للمستضدات، وتُمكِّن الجهاز المناعي من الاستجابة لتنوع غير محدود تقريبًا من المستضدات. [ 3 ] طوال حياة الحيوان، تُنتَج الخلايا الليمفاوية القادرة على التفاعل ضد المستضدات التي يتعرض لها الحيوان فعليًا للعمل - أي توجيهها ضد أي شيء يُعبِّر عن ذلك المستضد.

يعمل الجهاز المناعي الفطري والمكتسب بتناغم، لا بتنافر. فالجهاز المناعي المكتسب، أي الخلايا البائية والتائية، لا يستطيع العمل دون مساعدة الجهاز المناعي الفطري. فالخلايا التائية عديمة الفائدة دون الخلايا العارضة للمستضدات لتنشيطها، والخلايا البائية معطلة دون مساعدة الخلايا التائية. من جهة أخرى، من المرجح أن يغزو الجهاز المناعي الفطري مسببات الأمراض لولا التدخل المتخصص للاستجابة المناعية التكيفية.

المناعة المكتسبة أثناء الحمل

يرتكز الجهاز المناعي على التمييز بين "الذات" و"غير الذات". ولذلك، فإن الآليات التي تحمي الجنين البشري (الذي يُعتبر "غير ذات") من هجوم الجهاز المناعي، تُعدّ مثيرة للاهتمام بشكل خاص. ورغم عدم وجود تفسير شامل لهذا الغياب الغامض والمتكرر للرفض، إلا أن هناك سببين كلاسيكيين قد يفسران كيفية تقبّل الجنين. أولهما أن الجنين يشغل جزءًا من الجسم محميًا بحاجز غير مناعي، وهو الرحم ، الذي لا يقوم الجهاز المناعي بمراقبته بشكل روتيني. [ 3 ] وثانيهما أن الجنين نفسه قد يُحفّز تثبيط المناعة الموضعي لدى الأم، ربما من خلال عملية استنزاف نشط للمغذيات. [ 3 ] أما التفسير الحديث لهذا التحفيز للتقبّل فهو أن بروتينات سكرية محددة تُفرز في الرحم أثناء الحمل تُثبّط الاستجابة المناعية الرحمية (انظر eu-FEDS ).

أثناء الحمل لدى الثدييات الولودة (جميع الثدييات باستثناء الثدييات البيوضة )، تُفعَّل الفيروسات القهقرية الداخلية (ERVs) وتُنتَج بكميات كبيرة أثناء انغراس الجنين. ومن المعروف حاليًا أنها تمتلك خصائص مثبطة للمناعة، مما يشير إلى دورها في حماية الجنين من جهاز المناعة لدى الأم. كما أن بروتينات اندماج الفيروس تُسبب تكوين النسيج المشيمي المتعدد النوى [ 30 ] للحد من تبادل الخلايا المهاجرة بين الجنين النامي وجسم الأم (وهو أمر لا تستطيع الظهارة القيام به بشكل كافٍ، حيث تتخصص بعض خلايا الدم في إدخال نفسها بين الخلايا الظهارية المتجاورة). كان التأثير المثبط للمناعة هو السلوك الطبيعي الأولي للفيروس، على غرار فيروس نقص المناعة البشرية (HIV). وكانت بروتينات الاندماج وسيلة لنشر العدوى إلى خلايا أخرى ببساطة عن طريق دمجها مع الخلية المصابة (يفعل فيروس نقص المناعة البشرية ذلك أيضًا). ويُعتقد أن أسلاف الثدييات الولودة الحديثة تطورت بعد إصابتها بهذا الفيروس، مما مكّن الجنين من النجاة من جهاز المناعة لدى الأم. [ 31 ]

وجد مشروع الجينوم البشري عدة آلاف من عناصر الفيروسات القهقرية الداخلية المصنفة في 24 عائلة. [ 32 ]

نظرية الشبكة المناعية

يُقدّم إطار نظري يُفسّر آلية عمل الجهاز المناعي المكتسب من خلال نظرية الشبكة المناعية ، القائمة على التفاعلات بين الأنماط المناعية (الخصائص الجزيئية الفريدة لنمط استنساخي واحد، أي المجموعة الفريدة من المحددات المستضدية للجزء المتغير من الجسم المضاد) و"مضادات الأنماط المناعية" (مستقبلات المستضد التي تتفاعل مع النمط المناعي كما لو كان مستضدًا غريبًا). تُعتبر هذه النظرية، التي تستند إلى فرضية الانتقاء الاستنساخي القائمة ، والتي طوّرها بشكل رئيسي نيلز جيرن وجيفري دبليو هوفمان منذ عام 1974 ، ذات صلة بفهم آلية مرض فيروس نقص المناعة البشرية والبحث عن لقاح له .

تحفيز المناعة التكيفية

من أبرز التطورات في العلوم الطبية الحيوية خلال العقود القليلة الماضية، الكشف عن آليات المناعة الفطرية. تشمل هذه الآليات مجموعة من آليات المناعة الفطرية الخلطية، مثل تنشيط المتممة . وتشمل مجموعة أخرى مستقبلات التعرف على الأنماط، مثل مستقبلات تول ، التي تحفز إنتاج الإنترفيرونات والسيتوكينات الأخرى، مما يزيد من مقاومة الخلايا، مثل الخلايا الوحيدة، للعدوى. [ 33 ] تُعد السيتوكينات المنتجة خلال الاستجابات المناعية الفطرية من بين مُنشطات الاستجابات المناعية التكيفية. [ 33 ] تُمارس الأجسام المضادة تأثيرات تراكمية أو تآزرية مع آليات المناعة الفطرية. تتجمع بروتينات الهيموجلوبين المنجلي غير المستقرة مع بروتين النطاق 3، وهو بروتين أساسي في خلايا الدم الحمراء؛ [ 34 ] تتعرف الأجسام المضادة على هذه التجمعات وتُسرّع إزالتها بواسطة الخلايا البلعمية. تُنشط بروتينات النطاق 3 المتجمعة مع الأجسام المضادة المرتبطة بها المتممة، وتُعد شظايا المتممة C3 عوامل مُحفزة للبلعمة، يتعرف عليها مستقبل المتممة CR1 على الخلايا البلعمية. [ 35 ]

أظهرت دراسة سكانية أن التأثير الوقائي لصفة فقر الدم المنجلي ضد الملاريا المنجلية يتضمن تعزيز الاستجابات المناعية المكتسبة والفطرية على حد سواء تجاه طفيل الملاريا، مما يوضح الانتقال المتوقع من المناعة الفطرية إلى المناعة المكتسبة. [ 36 ]

تُعزز الإصابات المتكررة بالملاريا المناعة المكتسبة وتُوسع نطاق تأثيرها ضد الطفيليات التي تُظهر مستضدات سطحية مختلفة . وبحلول سن المدرسة، يكون معظم الأطفال قد طوروا مناعة تكيفية فعالة ضد الملاريا. تُثير هذه الملاحظات تساؤلات حول الآليات التي تُفضل بقاء معظم الأطفال في أفريقيا على قيد الحياة، بينما تسمح في الوقت نفسه لبعضهم بالإصابة بعدوى قد تكون قاتلة.

في الملاريا، كما في غيرها من الأمراض المعدية، [ 33 ] تؤدي الاستجابات المناعية الفطرية إلى الاستجابات المناعية التكيفية وتحفزها. ويُعدّ التحكم الجيني في المناعة الفطرية والمكتسبة مجالًا واسعًا ومزدهرًا.

تحد الاستجابات المناعية الخلطية والخلوية من تكاثر طفيليات الملاريا، وتساهم العديد من السيتوكينات في إمراضية الملاريا وكذلك في شفاء العدوى. [ 37 ]

تطور

تطوّر الجهاز المناعي المكتسب كامتداد للجهاز المناعي الفطري . ويمكن تحديد الخلايا اللمفاوية في بعض ثانويات الفم ما قبل الفقاريات (مثل قنافذ البحر). [ 38 ] وعلى الرغم من أن طية الغلوبولين المناعي ليست بارزة في الجهاز المناعي الفطري لللافقاريات مثل مستقبلات التعرف على الأنماط الغنية بالليوسين (LRR) ، إلا أنها شاركت أيضًا في التمييز بين الذات وغير الذات منذ مراحل مبكرة جدًا من تطور الحيوانات، كما يتضح من الدراسات التي أُجريت على الإسفنج البحري. [ 39 ]

يُعدّ الرميح من الحبليات ، شأنه شأن جميع الفقاريات. يحتوي جينومه على العديد من اللبنات الأساسية للجهاز المناعي التكيفي، ولكنه لا يحتوي على أي من السمات المميزة الحقيقية مثل إعادة التركيب الجسدي. ومع ذلك، يوجد توسع كبير في جينات تكرارات الليوسين الغنية (LRR) وجينات طي الغلوبولين المناعي. كما يوجد تعدد أشكال عالٍ بين الأفراد المختلفين، وهو مثال على التنوع في الجهاز المناعي الفطري. [ 40 ]

سمكة الفك

نشأ الجهاز المناعي المكتسب، الذي دُرِسَ بشكلٍ مُفصَّل في الثدييات، في الأسماك الفكية قبل حوالي 500 مليون سنة. وتوجد معظم جزيئات وخلايا وأنسجة وآليات هذا الجهاز الدفاعي في الأسماك الغضروفية . وتوجد مستقبلات الخلايا اللمفاوية ، Ig وTCR، في جميع الفقاريات الفكية. يُعدّ IgM أقدم أنواع Ig، وهو مُرتبط بالغشاء ويُفرَز عند تحفيز الخلايا البائية في الأسماك الغضروفية. وهناك نوع آخر، IgW في أسماك القرش، مُرتبط بـ IgD في الثدييات. وتوجد مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، بنوعيها α/β وγ/δ، في الأسماك الفكية (بما في ذلك الثدييات تصنيفيًا). [ 41 ]

تُعزى معظم عناصر الجهاز المناعي للأسماك الفكية إلى الجولة الثانية من تضاعف الجينوم الكامل (2R) التي خضعت لها هذه الأسماك، مما وفر لها مجموعة موسعة من الجينات المرتبطة بالمناعة. ترتبط جينات البروتياز المناعي، المشاركة في معالجة المستضدات وعرضها، بالإضافة إلى جينات الفئة الأولى والثانية ، ارتباطًا وثيقًا ضمن معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) لدى جميع الأنواع المدروسة تقريبًا. وقد تم تثبيت هذه الأنظمة، إلى جانب RAG ، بسرعة بعد حدوث الجولة الثانية من التضاعف. [ 41 ] تُعد منطقة معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) متماثلة مع منطقة Ig/TCR. وتتيح مقارنة المناطق المتماثلة إعادة بناء معقد مناعي بدائي . [ 42 ]

يتميز نظام الأسماك الغضروفية باختلاف جوهري واحد مقارنةً بنظام الأسماك العظمية (بما في ذلك الثدييات): فأجزاء الجينات التي تخضع لإعادة تركيب V(D)J في الأسماك العظمية لا تُنظَّم في تجمعات ضخمة كما هو الحال في الأسماك العظمية. بدلاً من ذلك، تُرتَّب هذه الأجزاء على شكل "تجمعات صغيرة"، وتكون إعادة الترتيب بواسطة RAG محدودة إلى حد كبير داخل هذه التجمعات. ونتيجةً لذلك، لا يتوفر عدد كبير من التركيبات مقارنةً بالأسماك العظمية. [ 42 ] [ 43 ]

من المحتمل أن يكون عنصر RAG المتحرك قد غزا جين الغلوبولين المناعي "UrIg2"، الذي كان يحتوي على تسلسل VJ غير منقسم، في سلف جميع الأسماك الفكية الموجودة حاليًا. يُعدّ انقسام الإكسونات V وJ تكيفيًا، إذ يُتيح تنوعًا أكبر من خلال تغيير حجم حلقة CDR3. هذه السمة موروثة من جميع سلالات UrIg2 مثل الغلوبولين المناعي ومستقبلات الخلايا التائية. [ 42 ]

سمكة بلا فك

الأسماك عديمة الفك هي فقاريات مثل الأسماك ذات الفك، لكنها تنتمي إلى فرع مختلف. في الأسماك عديمة الفك ، تستخدم ثلاث مجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية [ 44 ] مستقبلات ليمفاوية متغيرة (VLRs) لربط المستضدات. [ 45 ] تُشتق مستقبلات VLRs من مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) للجهاز المناعي الفطري . وينتج التنوع عن طريق إعادة ترتيب أجزاء الحمض النووي القائمة على تكرارات غنية بالليوسين (LRR ) بواسطة إنزيم سيتوزين دياميناز . [ 46 ]

يتوازى التباين الوظيفي بين اثنين من المجموعات الفرعية للخلايا الليمفاوية مع جزيئات الغلوبولين المناعي ومستقبلات الخلايا التائية. [ 47 ]

أنواع المناعة المكتسبة

يمكن اكتساب المناعة إما بنشاط أو بشكل سلبي. تُكتسب المناعة بنشاط عندما يتعرض الشخص لمواد غريبة ويستجيب جهازه المناعي. أما المناعة السلبية فتحدث عندما تنتقل الأجسام المضادة من كائن حي إلى آخر. ويمكن الحصول على كلتا المناعتين، النشطة والسلبية، بوسائل طبيعية أو اصطناعية.

  • المناعة النشطة المكتسبة بشكل طبيعي - عندما يتعرض الشخص بشكل طبيعي للمستضدات، فيمرض، ثم يتعافى.
  • المناعة السلبية المكتسبة طبيعياً - تتضمن انتقالاً طبيعياً للأجسام المضادة من الأم إلى جنينها. تعبر الأجسام المضادة المشيمة لتصل إلى الجنين. كما يمكن أن تنتقل الأجسام المضادة عبر حليب الثدي مع إفرازات اللبأ.
  • المناعة النشطة المكتسبة اصطناعياً – يتم ذلك عن طريق التطعيم (إدخال مستضد ميت أو ضعيف إلى خلية المضيف).
  • المناعة السلبية المكتسبة صناعياً – تتضمن هذه العملية إدخال أجسام مضادة بدلاً من المستضدات إلى جسم الإنسان. هذه الأجسام المضادة مأخوذة من حيوان أو شخص يتمتع بالفعل بمناعة ضد المرض.
مكتسب بشكل طبيعيمكتسبة بشكل مصطنع
نشط - يدخل المستضد إلى الجسم بشكل طبيعينشطة - يتم إدخال المستضدات في اللقاحات.
المناعة السلبية – تنتقل الأجسام المضادة من الأم إلى الجنين عبر المشيمة أو إلى الرضيع عبر حليب الأم.السلبي – يتم إدخال الأجسام المضادة المُشكّلة مسبقًا في المصل المناعي عن طريق الحقن.

انظر أيضاً

ملاحظات ومراجع

ملحوظات
مراجع
  1. ↑ الجهاز المناعي الفطري والتكيفي . معهد الجودة والكفاءة في الرعاية الصحية (IQWiG). 4 أغسطس 2016.
  2. 1 2 3 4 5 6 ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والترز ب (2002). البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة الرابعة). نيويورك ولندن: جارلاند ساينس. ISBN  0-8153-3218-1.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 جينواي، سي. أ.، ترافيرز، ب.، والبورت، م.، شلومشيك، م. ج. (2001). علم المناعة البيولوجية (الطبعة الخامسة ). نيويورك ولندن: جارلاند ساينس. ISBN  0-8153-4101-6.
  4. ↑ تشارلز أ. جينواي الابن؛ ترافرز، بول؛ والبرت، مارك؛ شلومشيك، مارك ج. (2001). "مبادئ المناعة الفطرية والمكتسبة" . علم المناعة البيولوجية: الجهاز المناعي في الصحة والمرض. الطبعة الخامسة .
  5. ↑ "كتاب علم الأحياء الدقيقة والمناعة الإلكتروني" . كلية الطب بجامعة ساوث كارولينا. مؤرشف من الأصل في 2 سبتمبر 2008.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 جانيواي، سي. أ.، ترافيرز، ب.، والبورت، م.، شلومشيك، م. ج. (2005). علم المناعة البيولوجية ( الطبعة السادسة). جارلاند ساينس. ISBN  0-443-07310-4.
  7. ١ ٢ ٣ "فهم الجهاز المناعي: كيف يعمل" (ملف PDF) . منشور المعاهد الوطنية للصحة رقم ٠٣-٥٤٢٣ . المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية، المعهد الوطني للسرطان، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية، المعاهد الوطنية للصحة. سبتمبر ٢٠٠٣. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ ٢٠٠٧-٠١-٠٣.
  8. ↑ سبنسر إل إيه، ويلر بي إف (2010). "الخلايا الحمضية ومناعة الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني: رؤى معاصرة" . علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 88 (3): 250-256 . doi : 10.1038/icb.2009.115 . PMC 3589820. PMID 20065995 .  
  9. ↑ سزابو، ب. أ.، ليفيتين، هـ. م.، ميرون، م.، سنايدر، م. إ.، سيندا، ت.، يوان، ج.، وآخرون . (أكتوبر 2019). "تحليل النسخ أحادي الخلية للخلايا التائية البشرية يكشف عن بصمات الأنسجة والتنشيط في الصحة والمرض" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1) 4706. Bibcode : 2019NatCo..10.4706S . doi : 10.1038/ s41467-019-12464-3 . PMC 6797728. PMID 31624246 .   
  10. ^ ماجن أ، ني جي، سيوتشي تي، تاموتونور إس، تشاو واي، ميهتا إم، وآخرون . (ديسمبر 2019). "+ الخلايا التائية" . تقارير الخلية . 29 (10): 3019-3032.هـ6. دوى : 10.1016/j.celrep.2019.10.131 . بمك 6934378 . بميد 31801070 .   
  11. ↑ وينشتاين جيه إس، هيرنانديز إس جي، كرافت جيه (مايو 2012). "الخلايا التائية التي تعزز نضوج الخلايا البائية في أمراض المناعة الذاتية الجهازية" . مراجعات المناعة . 247 (1): 160-171 . doi : 10.1111/j.1600-065x.2012.01122.x . PMC 3334351. PMID 22500839 .  
  12. ↑ فلاينك، مارتن ف. (19 مارس 2018). "نظرة واقعية للمناعة التكيفية" . مجلة نيتشر ريفيوز إيمونولوجي . 18 (7): 438-453 . Bibcode : 2018NatRI..18..438F . doi : 10.1038/ s41577-018-0003-9 . PMC 6084782. PMID 29556016 .  
  13. ↑ كاساماتسو، جون (يناير 2013). "تطور الجهاز المناعي الفطري والتكيفي في الفقاريات عديمة الفك" . علم الأحياء الدقيقة والمناعة . 57 (1): 1-12 . doi : 10.1111/j.1348-0421.2012.00500.x . ISSN 0385-5600 . PMID 22924515 .  
  14. ^ ألدر إم إن، روجوزين آي بي، آيير إل إم، جلازكو جي في، كوبر إم دي، بانسر زد (ديسمبر 2005). "تنوع ووظيفة المستقبلات المناعية التكيفية في الفقاريات عديمة الفك" . علوم . 310 (5756): 1970–73 . بيب كود : 2005Sci...310.1970A . دوى : 10.1126/science.1119420 . بميد 16373579 . 
  15. ↑ ميكونرانتا إل، مابيس جيه، كاوكونيتي إم، فريتاك دي (مارس 2014). "مناعة الحشرات: التعرض الفموي لمسبب مرض بكتيري يُحفز استجابة الجذور الحرة ويحمي من العدوى المتكررة" . فرونتيرز إن زولوجي . 11 (1): 23. Bibcode : 2014FrZoo..11...23M . doi : 10.1186 / 1742-9994-11-23 . PMC 3975449. PMID 24602309 .  
  16. ↑ ساد، ب.م.، وشميد-هيمبل، ب. (يونيو 2006). "تُظهر مناعة الحشرات خصوصية في الحماية عند التعرض لمسببات الأمراض الثانوية" . علم الأحياء الحالي . 16 (12): 1206-1210 . رمز Bibcode : 2006CBio...16.1206S . doi : 10.1016/j.cub.2006.04.047 . PMID 16782011. S2CID 14436004 .  
  17. ↑ فام إل إن، ديون إم إس، شيراسو-هيزا إم، شنايدر دي إس (مارس 2007). "استجابة مناعية مُهيأة مُحددة في ذبابة الفاكهة تعتمد على الخلايا البلعمية" . مجلة PLOS للأمراض . 3 (3) e26. doi : 10.1371/journal.ppat.0030026 . PMC 1817657. PMID 17352533 .  
  18. ↑ هيرنانديز لوبيز ج، شويلي و، كرايلسهايم ك، ريسبرغر-غالي يو (يونيو 2014). "التنشيط المناعي عبر الأجيال في نحل العسل" . وقائع العلوم البيولوجية . 281 (1785) 20140454. Bibcode : 2014PBioS.28140454H . doi : 10.1098/rspb.2014.0454 . PMC 4024302. PMID 24789904 .  
  19. ↑ روث، أو.، جوب، ج.، إيغرت، هـ.، هيلبرت، ج.، دانيال، ج.، شميد-هيمبل، ب.، كورتز، ج. (مارس 2010). "التحفيز المناعي الموروث من الأب للنسل في خنفساء الدقيق الحمراء، تريبوليوم كاستانيوم" . مجلة علم البيئة الحيوانية . 79 (2): 403-413 . Bibcode : 2010JAnEc..79..403R . doi : 10.1111/j.1365-2656.2009.01617.x . PMID 19840170 . 
  20. 1 2 دونغ واي، تايلور إتش إي، ديموبولوس جي (يوليو 2006). "AgDscam، مستقبل يحتوي على نطاق غلوبولين مناعي شديد التغير في الجهاز المناعي الفطري لبعوضة الأنوفيلة الغامبية" . PLOS Biology . 4 (7) e229. doi : 10.1371/journal.pbio.0040229 . PMC 1479700. PMID 16774454 .  
  21. ↑ ميكي آي كيه، كاريثي إتش إم، باركر إيه جي، فريسن إم جيه، روس في آي، فلاك جيه إم، فان أورس إم إم، عبد الله إيه إم (نوفمبر 2018). "استجابة مناعية مضادة للفيروسات تعتمد على تداخل الحمض النووي الريبوزي ضد فيروس تضخم الغدد اللعابية في ذبابة التسي تسي باليديبس" . مجلة بي إم سي لعلم الأحياء الدقيقة . 18 (ملحق 1) 170. doi : 10.1186/s12866-018-1298-1 . PMC 6251114. PMID 30470195 .  
  22. ^ روبيو إم، مايسترو جي إل، بيولاكس إم دي، بيليس إكس (يونيو 2018). "الارتباط المحفوظ لبروتينات Argonaute 1 و 2 مع مسارات miRNA و siRNA طوال تطور الحشرات، من الصراصير إلى الذباب". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1861 (6): 554-60 . دوى : 10.1016/j.bbagrm.2018.04.001 . اتش دي ال : 10261/168051 . بميد 29656113 . S2CID 4890483 .  
  23. ↑ غريسا، آي؛ فيرنو، جي؛ وبورسيل، سي. 2007. قاعدة بيانات CRISPRdb وأدوات لعرض CRISPRs وإنشاء قواميس للفواصل والتكرارات. BMC Bioinformatics 8 : 172.
  24. ↑ جيسنر إي إم؛ شيلنبرغ إم جيه؛ غارسيد إي إل؛ جورج إم إم وماكميلان إيه إم 2011. التعرف على الحمض النووي الريبوزي المؤثر ونضجه في مسار تداخل كريسبر. مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 18 (6): 688-692.
  25. ↑ انظر جائزة نوبل في الكيمياء لإيمانويل شاربنتييه وجينيفر دودنا ، 2020.
  26. ↑ Wiedenheft B; Sternberg SH; Doudna JA 2012. أنظمة إسكات الجينات الموجهة بالحمض النووي الريبي في البكتيريا والعتائق. Nature . 482 (7385): 331–338.
  27. ↑ محاضرة لجينيفر دودنا
  28. ↑ موجيكا إف جيه إم وآخرون 2000. الأهمية البيولوجية للتكرارات المتباعدة بانتظام في جينومات العتائق والبكتيريا والميتوكوندريا. علم الأحياء الدقيقة الجزيئي 36 : 244-246.
  29. ↑ الاتحاد الدولي لتسلسل الجينوم البشري (أكتوبر 2004). "إتمام تسلسل الكروماتين الحقيقي للجينوم البشري" . مجلة نيتشر . 431 (7011): 931-945 . Bibcode : 2004Natur.431..931H . doi : 10.1038/nature03001 . PMID 15496913 . 
  30. ↑ مي إس، لي إكس، لي إكس، فيلدمان جي إم، فينرتي إتش، راسي إل، لافالي إي، تانغ إكس واي، إدوارد بي، هاوز إس، كيث جي سي، مكوي جي إم (فبراير 2000). "السينسيتين هو بروتين غلاف فيروسي قهقري محصور يشارك في تكوين المشيمة البشرية". نيتشر . 403 ( 6771): 785-89 . Bibcode : 2000Natur.403..785M . doi : 10.1038/35001608 . PMID 10693809. S2CID 4367889 .  
  31. ↑ فياريال إل بي. "الفيروسات التي تُشكّلنا: دور الفيروسات القهقرية الداخلية في تطور الأنواع المشيمية" . جامعة كاليفورنيا، إرفاين (ملاحظات المحاضرة) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 فبراير 2008 .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  32. ↑ فياريال إل بي (أكتوبر 2001). "قد تلعب الفيروسات المستمرة دورًا في دفع تطور العائل" . أخبار الجمعية الأمريكية لعلم الأحياء الدقيقة . مؤرشف من الأصل في 8 مايو 2009.
  33. 1 2 3 أوماتسو إس، أكيرا إس (مايو 2007). "مستقبلات تول-لايك والإنترفيرونات من النوع الأول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (21): 15319-23 . doi : 10.1074/jbc.R700009200 . PMID 17395581 . 
  34. ↑ كوروس إس إيه، رانك بي إتش، هيبيل آر بي (أبريل 1988). "زيادة الهيم في أغشية كريات الدم الحمراء المنجلية المقلوبة: دور محتمل في أكسدة الثيول" (ملف PDF) . مجلة الدم . 71 (4): 876-882 . doi : 10.1182/blood.V71.4.876.876 . PMID 3355895 . 
  35. ↑ أريس، ب.، توريني، ف.، شوارزر، إ. (2005). "التعرف على كريات الدم الحمراء البشرية الهرمة والمريضة وإزالتها بواسطة البروتين 3/المتمم" . علم وظائف الخلايا والكيمياء الحيوية . 16 ( 4-6 ): 133-146 . doi : 10.1159/000089839 . PMID 16301814 . 
  36. ↑ ويليامز تي إن، موانجي تي دبليو، روبرتس دي جيه، ألكسندر إن دي، ويذرال دي جيه، وامبوا إس، كورتوك ​​إم، سنو آر دبليو، مارش كيه (مايو 2005). "أساس مناعي للحماية من الملاريا بواسطة سمة فقر الدم المنجلي" . مجلة PLOS Medicine . 2 (5) e128. doi : 10.1371/journal.pmed.0020128 . PMC 1140945. PMID 15916466 .  
  37. ↑ سكوفيلد إل، جراو جي إي (سبتمبر 2005). "العمليات المناعية في إمراضية الملاريا" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 5 (9): 722-35 . doi : 10.1038/nri1686 . PMID 16138104. S2CID 19594405 .  
  38. ↑Hibino T, Loza-Coll M, Messier C, Majeske AJ, Cohen AH, Terwilliger DP, Buckley KM, Brockton V, Nair SV, Berney K, Fugmann SD, Anderson MK, Pancer Z, Cameron RA, Smith LC, Rast JP (December 2006). "The immune gene repertoire encoded in the purple sea urchin genome"(PDF). Developmental Biology. 300 (1): 349–65. doi:10.1016/j.ydbio.2006.08.065. PMID 17027739.
  39. ↑Urdiciain, Alejandro; Madej, Thomas; Wang, Jiyao; Song, James; Erausquin, Elena; Youkharibache, Philippe; López-Sagaseta, Jacinto (20 March 2025). "Unusual traits shape the architecture of the Ig ancestor molecule". Communications Biology. 8 (1) 463. doi:10.1038/s42003-025-07830-5. PMC 11926128. PMID 40113983.
  40. ↑Huang, S; Yuan, S; Guo, L; Yu, Y; Li, J; Wu, T; Liu, T; Yang, M; Wu, K; Liu, H; Ge, J; Yu, Y; Huang, H; Dong, M; Yu, C; Chen, S; Xu, A (July 2008). "Genomic analysis of the immune gene repertoire of amphioxus reveals extraordinary innate complexity and diversity". Genome Research. 18 (7): 1112–26. doi:10.1101/gr.069674.107. PMC 2493400. PMID 18562681.
  41. 12Flajnik MF, Kasahara M (January 2010). "Origin and evolution of the adaptive immune system: genetic events and selective pressures". Nature Reviews. Genetics. 11 (1): 47–59. doi:10.1038/nrg2703. PMC 3805090. PMID 19997068.
  42. 123Flajnik, Martin F.; Stanfield, Robyn L.; Verissimo, Ana; Neely, Harold R.; Muñoz-Mérida, Antonio; Criscitiello, Michael F.; Wilson, Ian A.; Ohta, Yuko (4 July 2025). "Origin of immunoglobulins and T cell receptors: A candidate gene for invasion by the RAG transposon". Science Advances. 11 (27) eadw1273. Bibcode:2025SciA...11.1273F. doi:10.1126/sciadv.adw1273. PMC 12227049. PMID 40614193.
  43. ↑ هيرانو، ماسايوكي (أغسطس 2015). "تطور المناعة التكيفية لدى الفقاريات: الخلايا والأنسجة المناعية، وإنزيمات دياميناز السيتيدين AID/APOBEC" . BioEssays . 37 (8): 877–887 . doi : 10.1002/bies.201400178 . ISSN 1521-1878 . PMID 26212221. S2CID 20163604 .   
  44. ^ كيشيشيتا، ناتسوكو؛ ناجاوا ، فوميكيو (مارس 2014). “تطور المناعة التكيفية: الآثار المترتبة على سلالة الخلايا الليمفاوية الثالثة في الجلكيات”. المقالات الحيوية . 36 (3): 244-250 . دوى : 10.1002/bies.201300145 . ردمك 1521-1878 . بميد 24853392 .  
  45. ↑ بانسر ز، أميميا سي تي، إيرهاردت جي آر، سيتلين جيه، غارتلاند جي إل، كوبر إم دي (يوليو 2004). " التنوع الجسدي لمستقبلات الخلايا الليمفاوية المتغيرة في سمك الجريث البحري عديم الفك" (ملف PDF) . مجلة نيتشر . 430 (6996): 174-180 . Bibcode : 2004Natur.430..174P . doi : 10.1038/nature02740 . hdl : 2027.42/62870 . PMID 15241406. S2CID 876413 .  
  46. ↑ روجوزين آي بي، آير إل إم، ليانغ إل، غلازكو جي في، ليستون في جي، بافلوف واي آي، أرافيند إل، بانسر زد (يونيو 2007). "تطور وتنوع مستقبلات مستضدات الجلكي: دليل على تورط نازعة أمين السيتوزين من عائلة AID-APOBEC". مجلة Nature Immunology . 8 (6): 647-56 . doi : 10.1038/ni1463 . PMID 17468760. S2CID 3658963 .  
  47. ↑ بوهم ، ت. (مايو 2011). "مبادئ تصميم أنظمة المناعة التكيفية". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 11 (5): 307-317 . doi : 10.1038/nri2944 . PMID 21475308. S2CID 25989912 .