جيه كيو 1

الموسوعة الحرة

جيه كيو 1
المعرفات
  • ( S )- tert -butyl 2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6 H -thieno[3,2 -f ] [1,2,4]triazolo[4,3- a ] [1,4]diazepin-6-yl)acetate
رقم CAS
  • 1268524-70-4 يفحصي
معرف PubChem
  • 46907787
IUPHAR/BPS
  • 7511
كيم سبايدر
  • 26323622
جامعة يوني
  • 1MRH0IMX0W
تشيبي
  • تشيبي:137113 يفحصي
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID20155309
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 23 ح 25 كلوريد ن 4 أو 2 كبريتيد
الكتلة المولية456.99  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • O=C(C[C@H]1C2=NN=C(N2C3=C(C(C4=CC=C(C=C4)Cl)=N1)C(C)=C(S3)C)C)OC(C)(C)C
  • إنتشي = 1S/C23H25ClN4O2S/c1-12-13(2)31-22-19(12)20(15-7-9-16(24)10-8-15)25-17 (11-18(29)30-23(4,5)6)21-27-26-14(3)28(21)22/h7-10,17H,11H2,1-6H3/t17-/m0/ S1
  • المفتاح:DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N

JQ1 هو ثينوتريازولوديازيبين ومثبط قوي لعائلة BET من بروتينات برومودومين والتي تشمل BRD2 و BRD3 و BRD4 وبروتين الخصية BRDT في الثدييات. يتم اختبار مثبطات BET المشابهة هيكليًا لـ JQ1 في التجارب السريرية لمجموعة متنوعة من أنواع السرطان بما في ذلك سرطان خط الوسط NUT . [1] تم تطويره بواسطة مختبر جيمس برادنر في مستشفى بريغهام والنساء وتم تسميته على اسم الكيميائي جون تشي. استوحي الهيكل الكيميائي من براءة اختراع مثبطات BET المماثلة لشركة ميتسوبيشي تانابي فارما. [2] من الناحية الهيكلية، فهو مرتبط بالبنزوديازيبينات . على الرغم من استخدامه على نطاق واسع في التطبيقات المعملية، إلا أن JQ1 نفسه لا يُستخدم في التجارب السريرية البشرية لأنه يتمتع بنصف عمر قصير.

الفعالية في نماذج الفئران للسرطان

نشأ الاهتمام بـ JQ1 كعلاج للسرطان من قدرته على تثبيط BRD4 وBRD3، وكلاهما يشكلان جينات الأورام المندمجة التي تدفع سرطان خط الوسط NUT . [3] [4] أظهرت الأعمال اللاحقة أن عددًا من أنواع السرطان بما في ذلك بعض أشكال سرطان الدم النقوي الحاد (AML) وسرطان النخاع المتعدد (MM) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) كانت أيضًا شديدة الحساسية لمثبطات BET . [5] [6]

في التطبيقات الأخرى

تم أيضًا البحث عن JQ1 لتطبيقات أخرى في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، [7] كوسيلة لمنع الحمل للرجال، [8] وفي إبطاء تقدم أمراض القلب. [9]

تم توظيف JQ1 في العديد من الدراسات المختلفة لتحلل البروتين المستهدف. على سبيل المثال، يعمل اقتران JQ1 بجزيئات الفثاليميد مثل تلك الموجودة في الثاليدوميد على تجنيد يوبيكويتين ليجاز سيريبلون E3 (CRBN) للتأثير على تحلل BRD4 في البروتيازوم. [10] كما تم اكتشاف مُحللات أحادية التكافؤ تعتمد على تحلل JQ1 الوظيفي. [11] [12] [13] [14]

لقد ثبت أن اندماج JQ1 مع جزيئات أخرى تستهدف مواقع جينية محددة يعمل على إعادة توصيل النسخ. [15] [16]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ "الدراسات التي تم العثور عليها عن: مثبط بيتا". ClinicalTrials.Gov . المكتبة الوطنية للطب، المعاهد الوطنية للصحة، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية.
  2. ^ و.و./2009/084693
  3. ^ فيليباكوبولوس بي، تشي جي، بيكود إس، شين واي، سميث دبليو بي، فيدوروف أو، وآخرون. (ديسمبر 2010). “التثبيط الانتقائي لبرومودين BET”. طبيعة . 468 (7327): 1067–73. بيب كود :2010Natur.468.1067F. دوى :10.1038/nature09504. بمك 3010259 . بميد  20871596. 
  4. ^ Schwartz BE, Hofer MD, Lemieux ME, Bauer DE, Cameron MJ, West NH, et al. (أبريل 2011). "التفريق بين سرطان خط الوسط NUT عن طريق إعادة البرمجة فوق الجينية". Cancer Research . 71 (7): 2686–96. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3513. PMC 3070805. PMID  21447744. 
  5. ^ Belkina AC, Denis GV (يونيو 2012). "منظمات مشاركة في مجال BET في السمنة والالتهاب والسرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 12 (7): 465-77. doi :10.1038/nrc3256. PMC 3934568. PMID  22722403 . شي جيه، فاكوك سي آر (يونيو 2014). "الآليات وراء النشاط العلاجي لتثبيط نطاق برومودومين BET". الخلية الجزيئية . 54 (5): 728-36. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231.  PMID 24905006  .
  6. ^ Da Costa D, Agathanggelou A, Perry T, Weston V, Petermann E, Zlatanou A, et al. (يوليو 2013). "تثبيط BET كنهج علاجي منفرد أو مشترك في سرطان الدم الليمفاوي الحاد الأولي عند الأطفال الناتج عن الجين B-precursor". مجلة سرطان الدم . 3 (7): e126. doi :10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202. PMID  23872705 . 
  7. ^ بانيرجي سي، أرشين إن، مايكلز د، بيلكينا إيه سي، دينيس جي في، برادنر جيه، وآخرون. (ديسمبر 2012). "تثبيط برومودومين BET كاستراتيجية جديدة لإعادة تنشيط فيروس نقص المناعة البشرية -1". مجلة بيولوجيا الكريات البيض . 92 (6): 1147–54. دوى :10.1189/jlb.0312165. بمك 3501896 . بميد  22802445. 
  8. ^ Matzuk MM, McKeown MR, Filippakopoulos P, Li Q, Ma L, Agno JE, et al. (أغسطس 2012). "Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception". Cell . 150 (4): 673–84. doi : 10.1016/j.cell.2012.06.045. PMC 3420011. PMID  22901802. 
  9. ^ Anand P, Brown JD, Lin CY, Qi J, Zhang R, Artero PC, et al. (أغسطس 2013). "تتوسط مجالات برومودومينات BET إطلاق التوقف النسخي في فشل القلب". Cell . 154 (3): 569–82. doi :10.1016/j.cell.2013.07.013. PMC 4090947. PMID  23911322 . 
  10. ^ Winter GE, Buckley DL, Paulk J, Roberts JM, Souza A, Dhe-Paganon S, et al. (يونيو 2015). "تطوير العقاقير. اقتران الفثاليميد كاستراتيجية لتحلل البروتين المستهدف في الجسم الحي". Science . 348 (6241): 1376–1381. doi :10.1126/science.aab1433. PMC 4937790. PMID  25999370 . 
  11. ^ Blake RA (2019-07-01). "الملخص 4452: GNE-0011، مُحلل جديد أحادي التكافؤ لـ BRD4". Cancer Research . 79 (13_Supplement): 4452. doi :10.1158/1538-7445.AM2019-4452. ISSN  0008-5472.
  12. ^ Hsia O، Hinterndorfer M، Cowan AD، Iso K، Ishida T، Sundaramoorthy R، وآخرون. (مارس 2024). "التحلل البروتيني المستهدف عبر الغراء ثنائي التكافؤ داخل الجزيء". Nature . 627 (8002): 204–211. doi :10.1038/s41586-024-07089-6. PMC 10917667. PMID  38383787 . 
  13. ^ Lim M, Cong TD, Orr LM, Toriki ES, Kile AC, Papatzimas JW, et al. (يوليو 2024). "مقبض تساهمي قائم على DCAF16 للتصميم العقلاني للمحللات أحادية التكافؤ". ACS Central Science . 10 (7): 1318–1331. doi :10.1021/acscentsci.4c00286. PMC 11273451. PMID  39071058 . 
  14. ^ Shergalis AG, Marin VL, Rhee DY, Senaweera S, McCloud RL, Ronau JA, et al. (فبراير 2023). "كشفت شاشة CRISPR عن مُحلل يشبه الغراء الجزيئي BRD2/4 عبر تجنيد DCAF16". ACS Chemical Biology . 18 (2): 331–339. doi :10.1021/acschembio.2c00747. PMID  36656921.
  15. ^ Erwin GS, Grieshop MP, Ali A, Qi J, Lawlor M, Kumar D, et al. (ديسمبر 2017). "عوامل استطالة النسخ الاصطناعية ترخص النسخ عبر الكروماتين القمعي". Science . 358 (6370): 1617–1622. doi :10.1126/science.aan6414. PMC 6037176. PMID 29192133  . 
  16. ^ Gourisankar S, Krokhotin A, Ji W, Liu X, Chang CY, Kim SH, et al. (أغسطس 2023). "إعادة برمجة محركات السرطان لتنشيط موت الخلايا المبرمج". Nature . 620 (7973): 417–425. doi :10.1038/s41586-023-06348-2. PMC 10749586. PMID  37495688 . 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=JQ1&oldid=1249493714"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate