إنزيم يوبيكويتين ليغاز

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم يوبيكويتين ليغاز (يُسمى أيضًا يوبيكويتين ليغاز E3 ) هو بروتين يستقطب إنزيم E2 المُحمّل باليوبيكويتين ، ويتعرف على ركيزة بروتينية، ويساعد أو يحفز مباشرةً نقل اليوبيكويتين من E2 إلى الركيزة البروتينية. بعبارة أخرى، يُتيح الليغاز نقل اليوبيكويتين من حامل اليوبيكويتين إلى بروتين آخر (الركيزة) عبر آلية معينة. عند وصول اليوبيكويتين إلى وجهته، يرتبط برابطة إيزوببتيدية مع بقايا الليسين ، وهي جزء من البروتين المستهدف. [ 2 ] يتفاعل يوبيكويتين ليغاز E3 مع كل من البروتين المستهدف وإنزيم E2، وبالتالي يُكسب E2 خصوصية تجاه الركيزة. عادةً، تقوم إنزيمات E3 بربط ركائزها بسلاسل متعددة من اليوبيكويتين المرتبطة باللايسين 48، مما يُوجه الركيزة للتدمير بواسطة البروتيازوم . مع ذلك، توجد أنواع أخرى عديدة من الروابط التي تُغير نشاط البروتين أو تفاعلاته أو موقعه. يُنظم ربط اليوبيكويتين بواسطة إنزيمات E3 ليغاز مجالات متنوعة مثل حركة الخلايا، وإصلاح الحمض النووي، والإشارات الخلوية، وله أهمية بالغة في بيولوجيا الخلية. كما تُعد إنزيمات E3 ليغاز عناصر أساسية في التحكم بدورة الخلية، حيث تُحفز تحلل السيكلينات ، بالإضافة إلى مثبطات كينازات السيكلين المعتمدة . [ 3 ] يحتوي الجينوم البشري على أكثر من 600 إنزيم E3 ليغاز مُحتمل، مما يسمح بتنوع هائل في الركائز. [ 4 ] وقد استُخدمت بعض إنزيمات E3 ليغاز في تطبيقات تحلل البروتينات المُستهدفة. [ 5 ]

نظام اليوبيكويتين

مخطط تخطيطي لنظام اليوبيكويتين.

يُشار إلى إنزيم يوبيكويتين ليغاز باسم E3، ويعمل بالتنسيق مع إنزيم E1 المُنشِّط لليوبيكويتين وإنزيم E2 المُقترن باليوبيكويتين . يوجد إنزيم E1 رئيسي واحد، تشترك فيه جميع إنزيمات يوبيكويتين ليغاز، يستخدم ATP لتنشيط اليوبيكويتين من أجل الاقتران ، ثم ينقله إلى إنزيم E2. يتفاعل إنزيم E2 مع شريك E3 مُحدد، وينقل اليوبيكويتين إلى البروتين المستهدف . إنزيم E3، الذي قد يكون مُركبًا مُتعدد البروتينات ، مسؤول بشكل عام عن توجيه اليوبيكويتين إلى بروتينات الركيزة المُحددة . [ 6 ] كما يُمكن لإنزيمات E3 ليغاز تنظيم نفسها من خلال اليوبيكويتين الذاتي. يُمكن لهذا التعديل أن يُعزز تحلل الليغاز نفسه، ولكن في بعض الحالات يكون له أدوار غير مُحللة، مثل تغيير نشاط الليغاز أو استقطاب الركيزة. [ 7 ]

تتم عملية إضافة اليوبيكويتين على ثلاث أو أربع مراحل، وذلك تبعًا لآلية عمل إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز. في المرحلة الأولى المحفوظة، يهاجم بقايا السيستين في E1 جزيء الجليسين الموجود في الطرف الكربوكسيلي لليوبيكويتين والمنشط بواسطة ATP، مما ينتج عنه مُركب ثيوإستر Ub-S-E1. الطاقة الناتجة عن تحلل ATP وثنائي الفوسفات هي التي تُحفز تكوين هذا الثيوإستر التفاعلي، وتكون المراحل اللاحقة متعادلة حراريًا. بعد ذلك، يحدث تفاعل نقل الثيول، حيث يهاجم بقايا السيستين في E2 جزيء E1 ويحل محله. تخضع إنزيمات E3 ليغاز من نوع نطاق HECT لتفاعل نقل ثيو إضافي لنقل جزيء اليوبيكويتين إلى E3، بينما تنقل إنزيمات نطاق RING finger الأكثر شيوعًا اليوبيكويتين مباشرةً من E2 إلى الركيزة. [ ٨ ] تتمثل الخطوة الأخيرة في عملية اليوبيكويتين الأولى في هجوم مجموعة الأمين الموجودة على الليسين في البروتين المستهدف، مما يؤدي إلى إزالة السيستين وتكوين رابطة إيزوببتيدية مستقرة. [ ٩ ] ويُعد بروتين p21 استثناءً بارزًا لهذه القاعدة ، إذ يبدو أنه يخضع لعملية اليوبيكويتين باستخدام مجموعة الأمين الطرفية N، وبالتالي يُكوّن رابطة ببتيدية مع اليوبيكويتين. [ ١٠ ]

عائلات إنزيمات يوبيكويتين ليغاز

يمتلك البشر ما يُقدّر بنحو 500 إلى 1000 من إنزيمات E3 ليغاز، التي تُضفي خصوصية الركيزة على إنزيمي E1 وE2. [ 11 ] تُصنّف إنزيمات E3 ليغاز إلى أربع عائلات: HECT، وRING-finger، وU-box، وPHD-finger. [ 11 ] تُعدّ إنزيمات RING-finger E3 ليغاز أكبر عائلة، وتضمّ إنزيمات مثل مُركّب تعزيز الطور الانفصالي (APC) ومُركّب SCF ( مُركّب بروتين Skp1 - Cullin -F-box). تتكوّن مُركّبات SCF من أربعة بروتينات: Rbx1 وCul1 وSkp1، وهي بروتينات ثابتة بين مُركّبات SCF، وبروتين F-box، الذي يختلف من مُركّب لآخر. تمّ تحديد حوالي 70 بروتين F-box بشري. [ 12 ] تحتوي بروتينات F-box على صندوق F، الذي يرتبط ببقية مُركّب SCF، ونطاق ارتباط الركيزة، الذي يُعطي إنزيم E3 خصوصيته تجاه الركيزة. [ 11 ]

اليوبيكويليشن الأحادي والمتعدد

يوبيكويتين مع بقايا الليسين (أحمر)، وميثيونين الطرف الأميني (أزرق)، وجليسين الطرف الكربوكسيلي (أصفر). [ 13 ]

تعتمد إشارات اليوبيكويتين على تنوع علامات اليوبيكويتين لضمان دقة رسالتها. يمكن وسم البروتين بجزيء يوبيكويتين واحد (اليوبيكويتين الأحادي)، أو بسلاسل مختلفة من جزيئات اليوبيكويتين (اليوبيكويتين المتعدد). [ 14 ] تحفز إنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز عمليات اليوبيكويتين المتعدد بطريقة مشابهة لآلية اليوبيكويتين الأحادي، باستخدام بقايا الليسين من جزيء يوبيكويتين مرتبط حاليًا ببروتين الركيزة لمهاجمة الطرف الكربوكسيلي لجزيء يوبيكويتين جديد. [ 9 ] [ 14 ] على سبيل المثال، تقوم علامة اليوبيكويتين الرباعية الشائعة، المرتبطة عبر الليسين في الموضع 48 (K48)، بتجنيد البروتين الموسوم إلى البروتيازوم، ومن ثم تحلله. [ 14 ] ومع ذلك، تُستخدم جميع بقايا الليسين السبعة في اليوبيكويتين (K6، K11، K27، K29، K33، K48، وK63)، بالإضافة إلى الميثيونين الطرفي N، في سلاسل داخل الجسم الحي. [ 14 ]

ارتبطت عملية إضافة جزيء واحد من اليوبيكويتين بمسارات الإدخال الخلوي لبروتينات الغشاء . على سبيل المثال، يمكن لفسفرة التيروسين في الموضع 1045 في مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) أن تستقطب إنزيم ليغاز E3 من نوع RING، c-Cbl، عبر نطاق SH2 . يقوم c-Cbl بإضافة جزيء واحد من اليوبيكويتين إلى EGFR، مما يشير إلى دخوله إلى الخلية ونقله إلى الليزوزوم. [ 15 ]

يمكن أن يُنظّم التَأْيُوبِيكَيْتِن الأحادي أيضًا تموضع البروتينات في السيتوبلازم. على سبيل المثال، يقوم إنزيم E3 ليغاز MDM2 بتأْيُوبِيكَيْت البروتين p53 إما لتحلله (سلسلة متعددة اليوبيكويتين K48)، أو لتصديره من النواة (التأْيُوبِيكَيْت الأحادي). تحدث هذه العمليات بطريقة تعتمد على التركيز، مما يشير إلى أن تعديل تركيز إنزيم E3 ليغاز هو استراتيجية تنظيمية خلوية للتحكم في استتباب البروتين وتموضعه. [ 16 ]

التعرف على الركيزة

تُعدّ إنزيمات يوبيكويتين ليغاز العاملَ النهائي، وربما الأهم، في تحديد خصوصية الركيزة في عملية إضافة اليوبيكويتين إلى البروتينات . [ 17 ] يجب على هذه الإنزيمات التمييز في آنٍ واحد بين ركيزتها البروتينية وآلاف البروتينات الأخرى في الخلية ، وبين الأشكال الأخرى (غير النشطة في عملية إضافة اليوبيكويتين) لنفس البروتين. ويمكن تحقيق ذلك عبر آليات مختلفة، معظمها يتضمن التعرّف على الديغرونات : وهي تسلسلات قصيرة محددة من الأحماض الأمينية أو أنماط كيميائية على الركيزة. [ 18 ]

إن-ديغرون

يمكن أن يؤدي التحلل البروتيني إلى كشف بقايا الأحماض الأمينية في الطرف الأميني للبروتين. ووفقًا لقاعدة الطرف الأميني ، تتعرف إنزيمات اليوبيكويتين ليغاز (N-recognin) على الأحماض الأمينية المختلفة في الطرف الأميني (أو مواقع التحلل الأميني) بدرجات متفاوتة، مما يؤثر على عمر النصف للبروتين. [ 19 ] على سبيل المثال، تُتعرف الأحماض الأمينية الموجبة الشحنة ( أرجينين ، ليسين ، هيستيدين ) والأحماض الأمينية الكبيرة الكارهة للماء ( فينيل ألانين ، تريبتوفان ، تيروسين ، ليوسين ، إيزولوسين ) بشكل تفضيلي، وبالتالي تُعتبر مواقع تحلل غير مستقرة لأنها تسمح بتحلل أسرع للبروتينات. [ 20 ]

فوسفوديغرون

يتم تثبيت ديغرون مُفسفر (أخضر) بواسطة روابط هيدروجينية (صفراء) بين ذرات الأكسجين في مجموعة الفوسفات (حمراء) والسلاسل الجانبية لإنزيم يوبيكويتين ليغاز SCF FBW7 (أزرق). يظهر الجزء ذو الصلة من إنزيم يوبيكويتين ليغاز باللون الرمادي. مدخل PDB رقم 2ovr [ 21 ]

يمكن تحويل الديغرون إلى شكله النشط عن طريق تعديل ما بعد الترجمة [ 22 ] ، مثل فسفرة بقايا التيروسين أو السيرين أو الثريونين. [ 23 ] في هذه الحالة ، يتعرف إنزيم يوبيكويتين ليغاز حصريًا على النسخة المفسفرة من الركيزة نظرًا لاستقرارها داخل موقع الارتباط . على سبيل المثال، FBW7 ، وحدة التعرف على الركيزة F-box لإنزيم يوبيكويتين ليغاز SCF FBW7 ، تعمل على تثبيت الركيزة المفسفرة عن طريق ربط بقايا الأرجينين الخاصة بها بالفوسفات بروابط هيدروجينية، كما هو موضح في الشكل على اليمين. في غياب الفوسفات ، تتنافر بقايا FBW7 مع الركيزة. [ 21 ]

ديغرونات تعتمد على الأكسجين والجزيئات الصغيرة

يمكن أن يؤثر وجود الأكسجين أو جزيئات صغيرة أخرى على التعرف على الديغرون. [ 21 ] على سبيل المثال، يتعرف بروتين فون هيبل-لينداو (VHL) (جزء التعرف على الركيزة في إنزيم E3 ليغاز محدد) على عامل ألفا المحفز بنقص الأكسجين (HIF-α) فقط في ظل ظروف الأكسجين الطبيعية، عندما يكون البرولين فيه مهدرجًا . من ناحية أخرى، في ظل نقص الأكسجين ، لا يكون HIF-α مهدرجًا، ويتجنب اليوبيكويتين ، وبالتالي يعمل في الخلية بتراكيز أعلى، مما قد يبدأ استجابة نسخية لنقص الأكسجين. [ 24 ] مثال آخر على تحكم الجزيئات الصغيرة في تحلل البروتين هو هرمون الأوكسين النباتي في النباتات. [ 25 ] يرتبط الأوكسين بـ TIR1 (نطاق التعرف على الركيزة في إنزيم SCF TIR1 ليغاز اليوبيكويتين)، مما يزيد من ألفة TIR1 لركائزه ( مثبطات النسخ : Aux/IAA)، ويعزز تحللها.

مطوية بشكل خاطئ وسكر ديغرون

إضافةً إلى التعرّف على الأحماض الأمينية، تستطيع إنزيمات يوبيكويتين ليغاز أيضًا رصد خصائص غير اعتيادية على الركائز، والتي تُعدّ بمثابة إشارات لتدميرها. [ 17 ] على سبيل المثال، يمتلك بروتين San1 ( مضاد Sir 1 )، وهو بروتين نووي لمراقبة جودة البروتينات في الخميرة ، نطاقًا غير منتظم لربط الركائز ، مما يسمح له بالارتباط بالنطاقات الكارهة للماء في البروتينات المطوية بشكل خاطئ . [ 17 ] من ناحية أخرى، يتم التعرّف على البروتينات السكرية المطوية بشكل خاطئ أو الزائدة غير المُجمّعة في مسار ERAD بواسطة بروتيني Fbs1 وFbs2، وهما بروتينان من نوع F-box في الثدييات، تابعان لإنزيمات E3 ليغاز SCF Fbs1 وSCF Fbs2 . [ 26 ] تحتوي نطاقات التعرّف هذه على جيوب صغيرة كارهة للماء، مما يسمح لها بالارتباط بالسكريات الغنية بالمانوز .

الأنماط الهيكلية

إضافةً إلى الديغرونات الخطية ، يمكن لإنزيم E3 ليغاز في بعض الحالات التعرف على الأنماط البنيوية على الركيزة. [ 17 ] في هذه الحالة، يسمح النمط ثلاثي الأبعاد للركيزة بربط وظيفتها الكيميائية الحيوية مباشرةً بعملية اليوبيكويتين . يمكن إثبات هذه العلاقة باستخدام بروتين TRF1 (منظم طول التيلومير البشري )، الذي يتعرف عليه إنزيم E3 ليغاز المقابل له ( FBXO4 ) عبر تفاعل جزيئي بين الصفائح بيتا . لا يمكن يوبيكويتين TRF1 أثناء ارتباطه بالتيلومير، على الأرجح لأن نفس نطاق TRF1 الذي يرتبط بإنزيم E3 ليغاز يرتبط أيضًا بالتيلوميرات. [ 17 ]

أهمية المرض

تنظم إنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز مسارات التوازن الخلوي ودورة الخلية وإصلاح الحمض النووي، ونتيجة لذلك، يشارك عدد من هذه البروتينات في أنواع مختلفة من السرطانات، بما في ذلك MDM2 و BRCA1 وجين فون هيبل-لينداو الكابت للورم . [ 27 ] على سبيل المثال، وُجدت طفرة في MDM2 في سرطان المعدة ، [ 28 ] وسرطان الخلايا الكلوية ، [ 29 ] وسرطان الكبد [ 30 ] (من بين أنواع أخرى) تؤدي إلى خلل في تنظيم تركيزات MDM2 عن طريق زيادة ألفة محفزه لعامل النسخ Sp1 ، مما يتسبب في زيادة نسخ mRNA الخاص بـ MDM2. [ 28 ] تتوفر العديد من التقنيات التجريبية القائمة على البروتينات لتحديد أزواج E3 ubiquitin ligase-substrate ، [ 31 ] مثل تحديد البيوتين المعتمد على التقارب (BioID) ، واحتجاز ubiquitin ligase-substrate ، وكيانات ربط اليوبيكويتين المترادفة (TUBEs).

أمثلة

  • يرتبط نطاق A RING ( جين جديد مثير للاهتمام حقًا ) بـ E2 conjugase وقد يكون موجودًا للتوسط في النشاط الإنزيمي في مركب E2-E3 [ 32 ] .
  • يرتبط نطاق F-box (كما هو الحال في مركب SCF) بالركيزة الميوبيكويتينية. (على سبيل المثال، Cdc 4، الذي يرتبط بالبروتين المستهدف Sic1 ؛ Grr1، الذي يرتبط بـ Cln). [ 33 ]
  • نطاق HECT ، الذي يشارك في نقل اليوبيكويتين من E2 إلى الركيزة.

تحلل البروتين المستهدف

في عام ٢٠٠١، وصف بحثٌ أُجري في مختبرات كريغ كروز وريموند ديشاي تطويرَ بروتيناتٍ مُستهدفةٍ للتحلل البروتيني (PROTACs) . [ ٣٤ ] وباستخدام جزيءٍ صغيرٍ لاستقطاب إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز إلى بروتينٍ مُستهدف، أظهر هذا البحث إمكانيةَ استخدام التقارب المُستحثّ لإحداث عملية اليوبيكويتين والتحلل البروتيني للبروتين المُستهدف. وقد استُخدمت بروتينات PROTACs بشكلٍ مُتكررٍ باستخدام إنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز CRBN [ ٣٥ ] [ ٣٦ ] وVHL [ ٣٧ ] [ ٣٨ ] لتحليل أهدافٍ مُختلفةٍ ذات أهميةٍ بيولوجيةٍ وعلاجية. وسعت مجموعاتٌ بحثيةٌ مُتعددةٌ إلى إيجاد إنزيمات E3 ليغاز إضافيةٍ لاستخدامها في تحليل البروتينات المُستهدفة، مثل FBXO22 [ ٣٩ ] [ ٤٠ ] [ ٤١ ] وKLHDC2. [ ٤٢ ]

بينما تُعدّ مركبات PROTAC عمومًا مركبات ثنائية الوظيفة تربط رابطًا لإنزيم E3 ليغاز برابط بروتين مستهدف، توجد أيضًا مواد لاصقة جزيئية تحفز تفاعلات البروتين-بروتين مع إنزيمات E3 ليغاز، مما يؤدي إلى تحلل بروتينات الركيزة المختلفة. غالبًا ما اكتُشفت المواد اللاصقة الجزيئية مصادفةً، [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] على الرغم من استكشاف منهجيات متنوعة لتسريع اكتشافها. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

تم استكشاف طرق بيولوجية لاستهداف تحطيم البروتينات عن طريق دمج إنزيمات E3 ليغاز مع نطاقات التعرف المستهدفة، مثل الأجسام النانوية . تُعرف هذه الطرق أحيانًا باسم bioPROTACs. [ 52 ] [ 53 ] على الرغم من أن bioPROTACs مفيدة لاستهداف البروتينات التي تفتقر إلى روابط جزيئية صغيرة، إلا أن تحديات التوصيل، والحركية الدوائية، والاستجابة المناعية حالت دون تطويرها سريريًا حتى الآن. [ 54 ] سعت الدراسات التي استكشفت آليات توصيل مختلفة إلى معالجة هذه العيوب. [ 55 ] في شكل آخر من هذه الفكرة، تم تطوير أجسام مضادة ثنائية التخصص لاستقطاب إنزيمات E3 ليغاز المرتبطة بالغشاء إلى بروتينات سطح الخلية (AbTACs). [ 56 ]

إنزيمات يوبيكويتين ليغاز E3 الفردية

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ دو هـ، بيوتو ل، هوك أ، سيبت جي جي، فوسدن كيه إتش، هوانغ دي تي (يناير 2012). " الأساس البنيوي للتثبيط الذاتي والتنشيط المعتمد على الفسفرة لـ c-Cbl" . مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 19 (2): 184-192 . doi : 10.1038/nsmb.2231 . PMC 3880865. PMID 22266821 .  
  2. ↑ هيرشكو أ، سيشانوفر أ (1998). "نظام اليوبيكويتين". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 67 : 425-79 . doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.425 . PMID 9759494 . 
  3. ↑ تيكسيرا إل كيه، ريد إس آي (2013). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز والتحكم في دورة الخلية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 82 : 387-414 . doi : 10.1146/annurev-biochem-060410-105307 . PMID 23495935 . 
  4. ↑ لي و، بنغتسون إم إتش، أولبريتش أ، ماتسودا أ، ريدي في إيه، أورث أ، شاندا إس كيه، باتالوف إس، جوازيرو سي إيه (يناير 2008). "تحديد MULAN، وهو إنزيم E3 ميتوكوندري، يُنظّم ديناميكيات العضية وإشاراتها، من خلال توصيف وظيفي شامل للجينوم لإنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز البشرية" . PLOS ONE . 3 (1) e1487. Bibcode : 2008PLoSO...3.1487L . doi : 10.1371/journal.pone.0001487 . PMC 2198940. PMID 18213395 .  
  5. ↑ بيكيس، ميكلوس؛ لانغلي، ديفيد ر.؛ كروز، كريغ م. (مارس 2022). "مُثبِّطات البروتين المُستهدفة بتقنية PROTAC: الماضي مُقدمة للمستقبل" . مجلة Nature Reviews Drug Discovery . 21 (3): 181-200 . Bibcode : 2022NRvDD..21..181B . doi : 10.1038/s41573-021-00371-6 . ISSN 1474-1784 . PMC 8765495. PMID 35042991 .   
  6. ↑ تشنغ، نينغ؛ شابيك، نيتزان (2017-06-20). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز: التركيب والوظيفة والتنظيم" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 86 : 129-157 . doi : 10.1146/annurev-biochem-060815-014922 . ISSN 1545-4509 . PMID 28375744 .  
  7. ↑ دي بي، ب.؛ سيشانوفر، أ. (سبتمبر 2011). "يوبيكويتين إنزيمات E3 ليغاز: التنظيم الذاتي لنظام اليوبيكويتين عبر آليات بروتينية وغير بروتينية" . موت الخلية والتمايز . 18 (9): 1393-1402 . doi : 10.1038/cdd.2011.16 . ISSN 1476-5403 . 
  8. ↑ ميتزجر إم بي، هريستوفا في إيه، وايس مان إيه إم (فبراير 2012). "نظرة عامة على عائلتي HECT وRING finger من إنزيمات E3 ubiquitin ligases" . مجلة علوم الخلية . 125 (الجزء 3): 531-537 . doi : 10.1242/jcs.091777 . PMC 3381717. PMID 22389392 .  
  9. 1 2 والش، كريستوفر (2006). التعديل ما بعد الترجمة للبروتينات: توسيع مخزون الطبيعة . إنجلوود، كولورادو: روبرتس. ISBN 978-0-9747077-3-0.
  10. ↑ بلوم ج، أمادور ف، بارتوليني ف، ديمارتينو ج، باجانو م (أكتوبر 2003). "تحلل البروتين p21 بوساطة البروتيازوم عبر إضافة اليوبيكويتين إلى الطرف الأميني" . مجلة الخلية . 115 (1): 71-82 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00755-4 . PMID 14532004 . 
  11. 1 2 3 ناكاياما كي آي، ناكاياما كي (مايو 2006). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز: التحكم في دورة الخلية والسرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 6 (5): 369-381 . doi : 10.1038/nrc1881 . PMID 16633365. S2CID 19594293 .  
  12. ↑ جين جيه، كاردوزو تي، لوفيرينغ آر سي، إليدج إس جيه، باجانو إم، هاربر جيه دبليو (نوفمبر 2004). " التحليل المنهجي وتسمية بروتينات F-box في الثدييات" . الجينات والتطور . 18 (21): 2573-2580 . doi : 10.1101/gad.1255304 . PMC 525538. PMID 15520277 .  
  13. ↑ فيجاي-كومار إس، باج سي إي، كوك دبليو جيه (أبريل 1987). "بنية اليوبيكويتين بدقة 1.8 أنغستروم". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 194 (3): 531-544 . Bibcode : 1987JMBio.194..531V . doi : 10.1016/0022-2836(87)90679-6 . PMID 3041007 . 
  14. 1 2 3 4 بيريندز سي، هاربر جيه دبليو (مايو 2011). "بناء وفك شفرة سلاسل اليوبيكويتين غير التقليدية". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 18 (5): 520-528 . doi : 10.1038/nsmb.2066 . PMID 21540891. S2CID 19237120 .  
  15. ↑ بونيفاسينو جيه إس، تراوب إل إم (2003). "إشارات فرز البروتينات الغشائية إلى الجسيمات الداخلية والجسيمات الحالة". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 72 : 395-447 . doi : 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161800 . PMID 12651740 . 
  16. ^ لي م، بروكس سي إل، وو باير إف، تشن د، باير آر، غو دبليو (ديسمبر 2003). "أحادية مقابل تعدد التواجد: التحكم التفاضلي لمصير p53 بواسطة Mdm2". علوم . 302 (5652): 1972– 5. بيب كود : 2003Sci...302.1972L . دوى : 10.1126/science.1091362 . بميد 14671306 . S2CID 43124248 .  
  17. 1 2 3 4 5 Zheng N, Shabek N (يونيو 2017). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز: التركيب والوظيفة والتنظيم". Annual Review of Biochemistry . 86 (1): 129–157 . Bibcode : 2017ARBio..86..129Z . doi : 10.1146/annurev-biochem-060815-014922 . PMID 28375744 . 
  18. ↑ رافيد تي، هوخستراسر إم (سبتمبر 2008). "تنوع إشارات التحلل في نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم" . مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 9 (9): 679-90 . Bibcode : 2008NRMCB...9..679R . doi : 10.1038/nrm2468 . PMC 2606094. PMID 18698327 .  
  19. ↑ سريرام إس إم، كيم بي واي، كوون واي تي (أكتوبر 2011). "مسار قاعدة النهاية N: الوظائف الناشئة والمبادئ الجزيئية للتعرف على الركيزة". مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (11): 735-47 . doi : 10.1038/nrm3217 . PMID 22016057. S2CID 10555455 .  
  20. ↑ تاساكي تي، سريرام إس إم، بارك كيه إس، كوون واي تي (2012). "مسار قاعدة النهاية N" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 81 (1): 261-289 . Bibcode : 2012ARBio..81..261T . doi : 10.1146/annurev- biochem -051710-093308 . PMC 3610525. PMID 22524314 .  
  21. 1 2 3 لوكاس إكس، سيولي أ (يونيو 2017). "التعرف على مواقع تحلل الركيزة بواسطة إنزيمات يوبيكويتين ليغاز E3 وتعديلها بواسطة استراتيجيات محاكاة الجزيئات الصغيرة" (ملف PDF) . الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 44 : 101-110 . doi : 10.1016/j.sbi.2016.12.015 . PMID 28130986 . 
  22. ↑ هيرهاوس إل، ديكيتش آي (سبتمبر 2015). " توسيع شفرة اليوبيكويتين من خلال التعديل ما بعد الترجمة" . تقارير EMBO . 16 (9): 1071-1083 . doi : 10.15252/embr.201540891 . PMC 4576978. PMID 26268526 .  
  23. ↑ راينهارت إتش سي، يافي إم بي (سبتمبر 2013). "مجالات ربط الفوسفو-سيرين/ثريونين: توجيه دورة الخلية والاستجابة لتلف الحمض النووي". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 14 (9): 563-80 . doi : 10.1038/nrm3640 . PMID 23969844. S2CID 149598 .  
  24. ↑ جاكولا ب، مول د.ر، تيان ي.م، ويلسون م.إ، جيلبرت ج، جاسكل س.ج، فون كريغشيم أ، هيبستريت هـ.ف، موخيرجي م، سكوفيلد س.ج، ماكسويل ب.هـ، بو س.و، راتكليف ب.ج (أبريل 2001). "استهداف عامل HIF-alpha لمركب فون هيبل-لينداو لليوبيكويتين بواسطة هيدروكسيل البرولين المنظم بالأكسجين" . مجلة ساينس . 292 (5516): 468-472 . Bibcode : 2001Sci...292..468J . doi : 10.1126/science.1059796 . PMID 11292861. S2CID 20914281 .  
  25. ↑ شابيك ن، تشنغ ن (أبريل 2014). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز النباتية كمراكز إشارات". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 21 (4): 293-296 . doi : 10.1038/nsmb.2804 . PMID 24699076. S2CID 41227590 .  
  26. ↑ يوشيدا واي، ميزوشيما تي، تاناكا كيه (19 فبراير 2019). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز المُتعرفة على السكريات: آليات العمل والفيزيولوجيا" . مجلة فرونتيرز إن فيزيولوجي . 10 104. doi : 10.3389/fphys.2019.00104 . PMC 6389600. PMID 30837888 .  
  27. ↑ ليبكويتز إس، ويسمان إيه إم (أغسطس 2011). "حلقات الخير والشر: إنزيمات يوبيكويتين ليغاز ذات حلقة الإصبع عند مفترق طرق كبح الورم وتكوّن الأورام" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 11 (9): 629-43 . doi : 10.1038/nrc3120 . PMC 3542975. PMID 21863050 .  
  28. ١-٢ هو واي سي، دينغ جيه واي (يناير ٢٠١٥). " دور إنزيمات يوبيكويتين ليغاز E3 في سرطان المعدة" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . ٢١ (٣): ٧٨٦-٩٣ . doi : 10.3748/wjg.v21.i3.786 . PMC 4299330. PMID 25624711 .  
  29. ↑ دي مارتينو م، تاوس س، ويسلي آي إس، لوكا آي، هوفباور إس إل، هايتل أ، شريعت إس إف، كلات تي (فبراير 2015). "تعدد أشكال جين T309G في جين دقيقة مزدوجة 2 في الفئران هو عامل تنبؤ مستقل لمرضى سرطان الخلايا الكلوية". بيولوجيا الحمض النووي والخلوية . 34 (2): 107-112 . doi : 10.1089/dna.2014.2653 . PMID 25415135 . 
  30. ↑ تانغ تي، سونغ إكس، يانغ زد، هوانغ إل، وانغ دبليو، تان إتش (نوفمبر 2014). "الارتباط بين تعدد الأشكال T309G في جين الدقيقة المزدوجة 2 في الفئران وخطر الإصابة بسرطان الكبد". بيولوجيا الأورام . 35 (11): 11353-11357 . doi : 10.1007/s13277-014-2432-9 . PMID 25119589. S2CID 16385927 .  
  31. ↑ راينر إس إل، مورش إم، مولوي إم بي، شي بي، تشونغ آر، لي إيه (يوليو 2019). "استخدام علم البروتينات لتحديد أزواج إنزيمات يوبيكويتين ليغاز والركائز: كيف يمكن للأساليب الجديدة أن تكشف عن أهداف علاجية للأمراض التنكسية العصبية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 76 (13): 2499-2510 . doi : 10.1007/s00018-019-03082-9 . PMC 11105231. PMID 30919022. S2CID 85527795 .   
  32. ↑ أردلي إتش سي، روبنسون بي إيه (2005). "إنزيمات يوبيكويتين ليغاز E3". مقالات في الكيمياء الحيوية . 41 : 15-30 . doi : 10.1042/EB0410015 . PMID 16250895 . 
  33. ↑ باي سي، سين بي، هوفمان كيه، ما إل، غوبل إم، هاربر جيه دبليو، إليدج إس جيه (يوليو 1996). "يربط SKP1 منظمات دورة الخلية بآلية تحلل البروتين باليوبيكويتين من خلال نمط جديد، وهو صندوق F" . الخلية . 86 (2): 263-274 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80098-7 . PMID 8706131 . 
  34. ↑ ساكاموتو، ك.م.؛ كيم، ك.ب.؛ كوماجاي، أ.؛ ميركوريو، ف.؛ كروز، س.م.؛ ديشايز، ر.ج. (17 يوليو 2001). "بروتاكس: جزيئات هجينة تستهدف البروتينات إلى معقد Skp1-Cullin-F box من أجل اليوبيكويتين والتحلل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (15): 8554-8559 . Bibcode : 2001PNAS...98.8554S . doi : 10.1073/pnas.141230798 . ISSN 0027-8424 . PMC 37474. PMID 11438690 .   
  35. ↑ لو، جينغ؛ تشيان، ييمين؛ ألتيري، مارثا؛ دونغ، هانكينغ؛ وانغ، جينغ؛ راينا، كاناك؛ هاينز، جون؛ وينكلر، جيمس د.؛ كرو، أندرو ب.؛ كولمان، كيفن؛ كروز، كريغ م. (18-06-2015). " استغلال إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز سيربلون لاستهداف BRD4 بكفاءة" . الكيمياء والبيولوجيا . 22 (6): 755-763 . doi : 10.1016/j.chembiol.2015.05.009 . ISSN 1879-1301 . PMC 4475452. PMID 26051217 .   
  36. ↑ وينتر، جورج إي.؛ باكلي، دينيس إل.؛ بولك، جوشياوا؛ روبرتس، جاستن إم.؛ سوزا، أماندا؛ دي-باغانون، سيرانو؛ برادنر، جيمس إي. (19 يونيو 2015). "اقتران الفثاليميد كاستراتيجية لتحلل البروتين المستهدف في الجسم الحي" . مجلة ساينس . 348 (6241): 1376-1381 . Bibcode : 2015Sci...348.1376W . doi : 10.1126/science.aab1433 . ISSN 0036-8075 . PMC 4937790. PMID 25999370 .   
  37. ↑ بوندسون، دانيال ب.؛ ماريس، ألينا؛ سميث، إيان إي دي؛ كو، إيون هوا؛ كامبوس، سيباستيان؛ ميا، أفجال هـ.؛ مولهولاند، كاتي إي.؛ روتلي، ناتاشا؛ باكلي، دينيس ل.؛ غوستافسون، جيفري ل.؛ زين، نيكو؛ غراندي، باولا؛ شيمامورا، ساتوكو؛ بيرغاميني، جيوفانا؛ فايث-سافيتسكي، ماريا (أغسطس 2015). "التثبيط التحفيزي للبروتين في الجسم الحي بواسطة جزيئات PROTAC الصغيرة" . مجلة Nature Chemical Biology . 11 (8): 611-617 . doi : 10.1038/nchembio.1858 . ISSN 1552-4469 . PMC 4629852. PMID 26075522 .   
  38. ↑ زينجيرل، مايكل؛ تشان، كوك-هو؛ سيولي، أليسيو (21 أغسطس/آب 2015). "التحلل الانتقائي لبروتين برومودومين BET، BRD4، بواسطة جزيئات صغيرة" . مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 10 (8): 1770-1777 . doi : 10.1021/acschembio.5b00216 . ISSN 1554-8929 . PMC 4548256. PMID 26035625 .   
  39. ^ ني ، ديفيد واي. تابور، جون ر. لي، جيان بينغ؛ كوتيرا، ماريا؛ سان جيرمان، جوناثان؛ هانلي، رونان P .؛ وولف، استير؛ بولاكونيس، إيثان؛ كيني ، تريستان إم جي . دوان، شيلي؛ شرستا، سومان؛ أوينز، دومينيك دي جي. ميتلاند، ماثيو ER. بون، مريض؛ Szewczyk، ماجدالينا (ديسمبر 2024). "توظيف FBXO22 للتدهور المستهدف لـ NSD2" . الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 20 (12): 1597–1607 . دوى : 10.1038 / s41589-024-01660-y . ردمك 1552-4469 . بمك 11581931 . بميد 38965384 .   
  40. ^ باسو، أنانيا أ. تشانغ، تشينلو؛ ريها، إيزابيلا أ؛ ماجاسا، آسا؛ كامبوس، ميغيل أ. كالدويل، الانا G .؛ كو، فيليسيا؛ تشانغ ، شياويو (ديسمبر 2024). "تحدد شاشة تنشيط CRISPR FBXO22 التي تدعم تحلل البروتين المستهدف" . الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 20 (12): 1608–1616 . دوى : 10.1038 / s41589-024-01655-9 . ردمك 1552-4469 . بمك 11581908 . بميد 38965383 .   
  41. ↑ كاجيو، كريسانثي؛ سيسنيروس، خوسيه أ.؛ فارنونغ، جاكوب؛ ليوخا، جوانا؛ أوفنسبيرغر، فابيان؛ دونغ، كيفن؛ يانغ، كا؛ تين، غاري؛ هورستمان، كريستينا س.؛ هينترندورفر، ماتياس؛ باولو، جواو أ.؛ سكولز، ناتالي س.؛ سانشيز أفيلا، خوان؛ فيلنر، ميكايلا؛ أنديرش، فلوريان (2024-06-26). "جزيئات مرتبطة بالألكيلامين تستقطب FBXO22 لتحلل البروتين المستهدف" . نيتشر كوميونيكيشنز . 15 (1): 5409. Bibcode : 2024NatCo..15.5409K . doi : 10.1038/s41467-024-49739-3 . ISSN 2041-1723 . PMC 11208438 . PMID 38926334 .   
  42. ↑ سكوت، دانيال سي.؛ دارومان، سوريش؛ غريفيث، إليزابيث؛ تشاي، سيرجيو سي.؛ رونيباوم، جاريد؛ كينغ، مويكو تي.؛ تانغالابالي، راجندرا؛ لي، تشان؛ جي، كليفورد تي.؛ يانغ، لي؛ لي، يونغ؛ لاودون، فيكتوريا سي.؛ لي، ها وون؛ أوتشوادا، جيسون؛ ميلر، دارسي جيه. (2024-10-12). "مبادئ التحلل البروتيني الموجه الخاص بالبروتينات المتماثلة باستخدام إنزيم التحلل C-degron E3 KLHDC2" . مجلة نيتشر كوميونيكيشنز . 15 (1): 8829. Bibcode : 2024NatCo..15.8829S . doi : 10.1038/s41467-024-52966-3 . ISSN 2041-1723 . PMC 11470957 . PMID 39396041 .   
  43. ^ إيتو، تاكومي. أندو، هيديكي؛ سوزوكي، تاكايوكي؛ أوجورا، توشيهيكو؛ هوتا، كينتارو؛ إيمامورا، يوشيماسا؛ ياماغوتشي، يوكي؛ هاندا ، هيروشي (2010/03/12). "تحديد الهدف الأساسي للثاليدومايد المسخية" . علوم . 327 (5971): 1345–1350 . بيب كود : 2010Sci...327.1345I . دوى : 10.1126/science.1177319 . بميد 20223979 . 
  44. ↑ تشوي، ج.؛ تشين، ج.؛ شرايبر، إس. إل.؛ كلاردي، ج. (12 يوليو 1996). "بنية معقد FKBP12-راباميسين المتفاعل مع نطاق الارتباط لـ FRAP البشري". مجلة ساينس . 273 (5272): 239-242 . Bibcode : 1996Sci...273..239C . doi : 10.1126/science.273.5272.239 . ISSN 0036-8075 . PMID 8662507 .  
  45. ↑ ليو، جون؛ فارمر، جيسي د.؛ لين، ويليام س.؛ فريدمان، جيف؛ وايزمان، إيرفينغ؛ شرايبر، ستيوارت ل. (23 أغسطس 1991). "الكالسينيورين هدف مشترك لمركبات السيكلوفيلين-سيكلوسبورين أ وFKBP-FK506" . مجلة Cell . 66 (4): 807-815 . Bibcode : 1991Cell...66..807L . doi : 10.1016/0092-8674(91)90124-H . ISSN: 0092-8674 . PMID: 1715244 .  
  46. ↑ بوشمان، جوناثان و.؛ دينغ، ويشيان؛ ساماراسينغ، كوسال ت.ج.؛ ليو، هان-يوان؛ لي، شيقيان؛ فايش، أميت؛ غولكار، أليكس؛ أو، شو-تشينغ؛ آهن، جينوو (19-03-2025). "اكتشاف مُحلِّل جزيئي لـ VHL لـ GEMIN3 بواسطة تسلسل الحمض النووي الريبوزي Picowell". bioRxiv 10.1101/2025.03.19.644003 . 
  47. ^ رازومكوف، هليب؛ جيانغ، زيكسوان؛ بايك، خيونج؛ أنت، إنتشول؛ قنغ، تشيشيانغ. دونوفان، كاثرين أ. تانغ، ميشيل T.؛ ميتيفير، ريبيكا ج. مجيد، ندى؛ سيو، بوريوم؛ لي، زينجنيان؛ بيون، وونغ سوب؛ هينشو، ستيفن م. ساروت، رومان سي؛ فيشر، إريك س. (2024/11/20). "اكتشاف متحللات الغراء الجزيئي المعتمدة على CRBN-WEE1 من مكتبة اندماجية متعددة المكونات" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 146 (46): 31433–31443 . بيب كود : 2024JAChS.14631433R . doi : 10.1021/ jacs.4c06127 . ISSN 0002-7863 . PMC 11800961. PMID 39499896 .   
  48. ^ تشوانغ، زهي؛ بيون، وونغ سوب؛ كريستوفيتش، جاكوب؛ كوزيكا، زوزانا؛ لي، فيرونيكا L.؛ أبيجا، دينة م.؛ دونوفان، كاثرين أ. سيبيك، سارة؛ أنت إنشول (26/09/2024). “تم تمكين اكتشاف الغراء الجزيئي المشحون بواسطة شاشة Degron المستهدفة”. bioRxiv 10.1101/2024.09.24.614843 . 
  49. ↑ وانغ، زيفنغ؛ شعباني، شبنم؛ غاو، شيانغ؛ نغ، يوين لام دورا؛ سابوزنيكوفا، فاليريا؛ ميرتينز، فيليب؛ كرونكه، يان؛ دوملينغ، ألكسندر (19 ديسمبر 2023). "التخليق المباشر إلى البيولوجيا، والآلي، على نطاق النانو، واكتشاف مُعدِّلات إنزيم E3 ليغاز باستخدام الفحص الظاهري" . مجلة نيتشر كوميونيكيشنز . 14 (1): 8437. Bibcode : 2023NatCo..14.8437W . doi : 10.1038/s41467-023-43614-3 . ISSN 2041-1723 . PMC 10730884. PMID 38114468 .   
  50. ↑ توريكي، إيثان س.؛ باباتزيماس، جيمس و.؛ نيشيكاوا، كايلا؛ دوفالا، داستن؛ فرانك، أندرياس أ.؛ هيس، ماثيو ج.؛ دانكوفا، دانييلا؛ سونغ، جاي-غيون؛ بروس-سميث، ميغان؛ ستروبل، هايدي؛ غارسيا، فرانسيسكو ج.؛ بريتين، سكوت م.؛ كايل، أندرو س.؛ ماكغريغور، لين م.؛ ماكينا، جيفري م. (24-05-2023). "التصميم الكيميائي العقلاني لمُحللات الغراء الجزيئي" . مجلة ACS Central Science . 9 (5): 915–926 . doi : 10.1021/acscentsci.2c01317 . ISSN 2374-7943 . PMC 10214506. PMID 37252349 .   
  51. ^ بايك، خيونج؛ ميتيفير، ريبيكا ج. روي بورمان، شوريا س.؛ بوشمان، جوناثان دبليو؛ يون، هوجونغ؛ لومبكين، ريان J.؛ أبيجا، دينة م.؛ لاكشمينارايان، ميغا؛ يو، هونغ؛ اوجيدا، صموئيل؛ فيرانو، أليسا إل؛ جراي، نثنائيل س. دونوفان، كاثرين أ. فيشر، إريك س. (2024/10/04). “الكشف عن التفاعل المخفي للأصماغ الجزيئية CRBN مع البروتينات الكيميائية”. bioRxiv 10.1101/2024.09.11.612438 . 
  52. ↑ ليم، شوهوي؛ خو، ريجينا؛ بيه، خونغ مينغ؛ تيو، جينكاي؛ تشانغ، شيه تشيه؛ نغ، سيمون؛ بيلهارتز، غريغ ل.؛ ميلنيك، رومان أ.؛ يوهانس، تشارلز و.؛ براون، كريستوفر ج.؛ لين، ديفيد ب.؛ هنري، برايان؛ بارتريدج، أنتوني و. (17 مارس 2020). "مُحفزات البروتاك الحيوية كعوامل مُعدِّلة متعددة الاستخدامات للأهداف العلاجية داخل الخلايا، بما في ذلك مستضد النواة للخلايا المتكاثرة (PCNA)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 117 (11): 5791-5800 . Bibcode : 2020PNAS..117.5791L . doi : 10.1073/pnas.1920251117 . PMC 7084165 . PMID 32123106 .  
  53. ↑ فليتشر، أليس؛ كليفت، دين؛ دي فريس، إيما؛ مارتينيز كويستا، سيرجيو؛ مالكولم، تيموثي؛ ميغيني، فرانشيسكو؛ تشيركادي، راغوثاما؛ وانغ، جونمين؛ تشيانغ، آبي؛ وينغ، شاو هوان صموئيل؛ تارت، جوناثان؛ وونغ، إدموند؛ دونوهو، جيرارد؛ راولينز، فيليب؛ غوردون، إيوان (2023-11-04). "يسلط بروتوكول حيوي قائم على TRIM21 الضوء على الفائدة العلاجية لتحلل HuR" . Nature Communications . 14 (1): 7093. Bibcode : 2023NatCo..14.7093F . doi : 10.1038/s41467-023-42546-2 . ISSN 2041-1723 . PMC 10625600 . PMID 37925433 .   
  54. ↑ أو، ليشا؛ سيتجن، ميكيدلويت ت.؛ إليوت، جانديل؛ شين، فانغ فانغ؛ داساما، لورا م.ك. (26-02-2025). " مُحَلِّلات البروتين: من أدوات البيولوجيا الكيميائية إلى العلاجات الحديثة" . مراجعات كيميائية . 125 (4): 2120-2183 . doi : 10.1021/acs.chemrev.4c00595 . ISSN 1520-6890 . PMC 11870016. PMID 39818743 .   
  55. ↑ تشان، ألكسندر؛ هايلي، ريبيكا م.؛ نجار، محمد الطاف؛ غونزاليس-مارتينيز، ديفيد؛ بوجاي، لوكاس ج.؛ بيرسليم، جورج م.؛ ميتشل، مايكل ج.؛ تسوركاس، أندرو (10 يوليو 2024). "التوصيل داخل الخلايا لبروتينات bioPROTAC المؤتلفة عبر الدهون من أجل التحلل السريع للبروتينات غير القابلة للاستهداف الدوائي" . Nature Communications . 15 (1): 5808. Bibcode : 2024NatCo..15.5808C . doi : 10.1038/s41467-024-50235-x . ISSN 2041-1723 . PMC 11237011. PMID 38987546 .   
  56. ↑ كوتون، آدم د.؛ نغوين، دوي ب.؛ غرامسباشر، جوزيف أ.؛ سيبل، إيان ب.؛ ويلز، جيمس أ. (2021-01-20). "تطوير بروتاكات قائمة على الأجسام المضادة لتحليل بروتين نقطة التفتيش المناعية PD-L1 على سطح الخلية" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 143 (2): 593-598 . Bibcode : 2021JAChS.143..593C . doi : 10.1021/ jacs.0c10008 . ISSN 0002-7863 . PMC 8154509. PMID 33395526 .