LZTR1

يُعدّ منظم النسخ الشبيه بسحاب الليوسين 1 بروتينًا يتم ترميزه في البشر بواسطة جين LZTR1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يُوفّر جين LZTR1 تعليماتٍ لتصنيع بروتينٍ ينتمي إلى عائلة البروتينات الفائقة BTB/POZ (المعقد العريض، تام تراك وبريك-أ-باك/فيروس الجدري، وبروتينات الزنك). تؤدي هذه العائلة الفائقة من البروتينات وظائفَ متعددة، منها تكثيف الكروماتين أثناء مراحل دورة الخلية. ومن الأسماء الأخرى المرتبطة بجين LZTR: BTBD29، وLZTR-1، وNS10، وNS2، وSWNTS2. يُشفّر هذا الجين أحد أعضاء عائلة BTB - kelch الفائقة. وُصِفَ هذا البروتين في البداية كمنظم نسخٍ مُحتمل، استنادًا إلى تشابهٍ ضعيفٍ مع أعضاء عائلة بروتينات السحاب اللوسيني الأساسية ، ولكن تبيّن لاحقًا أنه يتمركز حصريًا في شبكة غولجي، حيث يُحتمل أن يُساهم في استقرار مُركّب غولجي . ^{[ 7 ]}

استنادًا إلى دوره في أنواع عديدة من الأورام، يُعتقد أن بروتين LZTR1 يعمل كمثبط للأورام. مثبطات الأورام هي بروتينات تمنع الخلايا من النمو والانقسام بسرعة كبيرة أو بشكل غير منضبط. LZTR1 بروتين غير متخصص يوجد في جميع خلايا الجسم، ويُعتقد أنه منظم نسخ جيني يتحلل عادةً في الخلايا الميتة. يتم فسفرة هذا البروتين عند مستقبلات التيروزين الخاصة به، مما يؤدي إلى استهدافه للتحلل. داخل الخلايا، يتواجد بروتين LZTR في جهاز جولجي، وتشير الدراسات إلى أن بروتين LZTR1 قد يُساهم في استقرار هذا الجهاز. من المحتمل أن يرتبط بروتين LZTR1 بمركب إنزيم يوبيكويتين ليغاز CUL3 (إنزيم يوبيكويتين ليغاز 3 المعتمد على الكولين) الذي يُساعد في تدمير البروتينات غير الضرورية في الخلية. كما لوحظ أن بروتين LZTR يُثبط إشارات Ras في الغشاء عن طريق تقليل ألفة Ras للغشاء. ينتمي بروتين Ras إلى عائلة بروتينات GTPases التي تُشارك في تنظيم النسخ وتنشيط إنزيمات Raf. تقوم جزيئات Raf بفسفرة جزيئات أخرى في الجسم بشكل متسلسل، مما يُحدث تأثيرًا واسعًا على الخلية. استُخدمت دراساتٌ تعتمد على الترسيب المناعي لبروتين LZTR1 الداخلي، متبوعًا بالتلطيخ الغربي، لتحديد وظيفة جين LZTR. ومن خلال عزل مُركبات LZTR1 من خلايا الثدييات السليمة، حدد ستيكلوف وآخرون (2018) إنزيم غوانوزين ثلاثي الفوسفاتاز RAS كركيزة لمركب LZTR1-CUL3. ^{[ 8 ]}

يقع جين LZTR 1 على الكروموسوم 22: وبشكل أكثر تحديداً على الذراع الطويلة عند 22q11.21. ويبلغ طول الجين حوالي 16768 زوجًا من القواعد.

أظهرت الدراسات وجود طفرات في جين LZTR1 في الخلايا السرطانية الخبيثة في أورام مرضى الورم الأرومي الدبقي . وقد تبين أن هذه الطفرات جسدية، وعادةً ما تنتج عن عوامل بيئية، ويُلاحظ فقدان جين LZTR1 في الخلايا التي تنقسم بشكل غير منضبط.

متلازمة دي جورج ^{[ 7 ]} (المعروفة بحذف 22q11.2) ناتجة عن حذف في الكروموسوم 22. من الأعراض النموذجية المرتبطة بمتلازمة دي جورج: بنية وجه مميزة، وأمراض القلب الخلقية، وتأخر النمو. تم تشخيص آثار طفرات جين LZTR1 لأول مرة لدى مرضى دي جورج. أظهرت الدراسات أن حذف أو طفرة جين LZTR1 يتم تحديدها لدى معظم المرضى الذين تم تشخيصهم بمتلازمة دي جورج. قد تلعب قدرات تنظيم النسخ لجين LZTR1 دورًا مهمًا في تكوين الجنين، ويُلاحظ ذلك في العديد من أعضاء الجنين. ^{[ 9 ]}

متلازمة نونان هي اضطراب وراثي سائد متعدد الأنظمة يتميز بطيف ظاهري واسع يشمل تشوهًا مميزًا في الوجه، وتأخرًا في النمو بعد الولادة، وقصر القامة، وعيوبًا في الأديم الظاهر والهيكل العظمي، وتشوهات خلقية في القلب، وتشوهات كلوية، وتشوهات لمفاوية، وصعوبات في النزيف، وعجزًا معرفيًا متفاوتًا.

أظهرت الدراسات وجود 163 طفرة في 29 جينًا لدى مرضى متلازمة نونان. وفي دراسة أخرى، باستخدام برنامج In Silco ، تبين أن الطفرة غير المتجانسة في جين LZTR1 عند الإكسون 4 هي الأكثر إمراضًا. ^{[ 10 ]} تؤدي هذه الطفرة إلى استبدال حمض أميني من نوع ألانين بحمض أميني من نوع فالين في البنية الأولية لبروتين LZTR.

يُلاحظ وجود أكثر من خمسين طفرة مختلفة في جين LZTR1 لدى مرضى الورم الشفاني. ^{[ 11 ]} لا تكفي هذه الطفرات بحد ذاتها لإحداث المرض، ولكنها عادةً ما تكون مرتبطة به. كما تُلاحظ التغيرات الجسدية الناتجة عن عوامل بيئية لدى مرضى الورم الشفاني. عندما يتغير الجين، يعجز بروتين LTZR عن أداء وظيفته بشكل صحيح في تنظيم دورة الخلية عن طريق التحكم في انقسام الخلايا. يؤدي هذا النمو غير المنظم إلى ظهور أورام حميدة على طول الأعصاب الطرفية، تُعرف باسم الأورام الشفانية.