راس جي تي بياز

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

راس ، اختصارًا لـ" فيروس ساركوما الفئران "، هو عائلة من البروتينات المتشابهة التي تُعبَّر عنها في جميع سلالات الخلايا والأعضاء الحيوانية. تنتمي جميع بروتينات عائلة راس إلى فئة من البروتينات تُسمى GTPase الصغيرة ، وتشارك في نقل الإشارات داخل الخلايا ( نقل الإشارات الخلوية ). يُعد راس النموذج الأولي لعائلة بروتينات راس الفائقة ، والتي تتشابه جميعها في بنيتها ثلاثية الأبعاد وتُنظِّم سلوكيات خلوية متنوعة.

عندما يتم تنشيط بروتين Ras بواسطة إشارات واردة، فإنه يقوم بدوره بتنشيط بروتينات أخرى، والتي بدورها تُفعّل الجينات المسؤولة عن نمو الخلايا وتمايزها وبقائها . ويمكن أن تؤدي الطفرات في جينات Ras إلى إنتاج بروتينات Ras مُنشّطة بشكل دائم، مما قد يتسبب في إشارات غير مقصودة ومفرطة النشاط داخل الخلية، حتى في غياب الإشارات الواردة.

نظرًا لأن هذه الإشارات تؤدي إلى نمو الخلايا وانقسامها، فإن فرط نشاط إشارات Ras قد يُفضي في نهاية المطاف إلى الإصابة بالسرطان . [ 1 ] تُعد جينات Ras الثلاثة في البشر ( HRAS و KRAS و NRAS ) أكثر الجينات الورمية شيوعًا في السرطان البشري؛ إذ تُوجد طفرات تُفعّل Ras بشكل دائم في 20-25% من جميع الأورام البشرية، وتصل إلى 90% في أنواع معينة من السرطان (مثل سرطان البنكرياس ). [ 2 ] لهذا السبب، تُجرى دراسات على مثبطات Ras كعلاج للسرطان وأمراض أخرى مصحوبة بفرط التعبير عن Ras.

تاريخ

تم تحديد أول جينين من جينات Ras، وهما HRAS و KRAS ، [ 3 ] من خلال دراسات أجراها إدوارد سكولنيك وزملاؤه في المعاهد الوطنية للصحة (NIH) على فيروسين مسببين للسرطان من جنس Gammaretrovirus ، وهما فيروس ساركوما هارفي وفيروس ساركوما كيرستن. [ 4 ] اكتُشف هذان الفيروسان في الأصل في الفئران خلال ستينيات القرن الماضي على يد جينيفر هارفي [ 5 ] وفيرنر هـ. كيرستن [ 6 ] على التوالي ، ومن هنا جاء اسم ساركوما الفئران . [ 3 ] في عام 1982، اكتُشفت جينات ras البشرية المنشطة والمُحَوِّلة في خلايا سرطانية بشرية على يد جيفري م. كوبر في جامعة هارفارد، [ 7 ] وماريانو بارباسيد وستيوارت أ. آرونسون في المعاهد الوطنية للصحة، [ 8 ] وروبرت واينبرغ في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، [ 9 ] ومايكل ويغلر في مختبر كولد سبرينغ هاربور. [ 10 ] تم اكتشاف جين ras ثالث لاحقًا من قبل باحثين في مجموعة روبن فايس في معهد أبحاث السرطان ، [ 11 ] [ 12 ] ومايكل ويجلر في مختبر كولد سبرينج هاربور، [ 13 ] أطلق عليه اسم NRAS ، وذلك لتحديده الأولي في خلايا الورم العصبي البشري.

تشفر جينات ras البشرية الثلاثة بروتينات متشابهة للغاية تتكون من سلاسل من 188 إلى 189 حمضًا أمينيًا. رموز هذه الجينات هي HRAS وNRAS وKRAS، وينتج الأخير منها نظيري K-Ras4A وK-Ras4B من خلال التضفير البديل . [ 14 ]

بناء

بنية HRas (PDB 121p)، شريط يوضح الخيوط باللون الأرجواني، والحلزونات باللون الأزرق الفاتح، والحلقات باللون الرمادي. كما يظهر نظير GTP المرتبط وأيون المغنيسيوم.

يحتوي Ras على ستة خيوط بيتا وخمسة حلزونات ألفا . [ 15 ] ويتكون من نطاقين: نطاق G مكون من 166 حمض أميني (حوالي 20  كيلو دالتون) يرتبط بنوكليوتيدات الجوانوزين، ومنطقة استهداف الغشاء الطرفية C (CAAX-COOH، والمعروفة أيضًا باسم صندوق CAAX )، والتي يتم تعديلها بالدهون بواسطة ناقل فارنيسيل ، و RCE1 ، و ICMT [ 16 ].

يحتوي نطاق G على خمسة أنماط G ترتبط مباشرةً بـ GDP/GTP. يرتبط النمط G1، أو حلقة P، بمجموعة الفوسفات بيتا في كل من GDP وGTP. يحتوي النمط G2، المسمى أيضًا بالمفتاح الأول أو SW1، على ثريونين 35، الذي يرتبط بمجموعة الفوسفات الطرفية (γ-فوسفات) في GTP وأيون المغنيسيوم ثنائي التكافؤ المرتبط بالموقع النشط. يحتوي النمط G3، المسمى أيضًا بالمفتاح الثاني أو SW2، على نمط DXXGQ. يمثل D حمض الأسبارتيك 57، وهو متخصص في الارتباط بالجوانين دون الأدينين، بينما يمثل Q حمض الجلوتامين 61، وهو الحمض الأميني الأساسي الذي ينشط جزيء الماء المحفز لتحلل GTP إلى GDP. يحتوي النمط G4 على نمط LVGNKxDL، ويوفر تفاعلًا محددًا مع الجوانين. يحتوي النمط G5 على تسلسل توافقي SAK. يمثل A حمض الألانين 146، الذي يوفر خصوصية للجوانين بدلًا من الأدينين.

يُعدّ كلٌّ من النمطين G2 (SW1) وG3 (SW2) من الأجزاء الرئيسية للبروتين التي تتحرك عند تحلل GTP إلى GDP. هذا التغيير البنيوي الناتج عن هذين النمطين هو ما يُفعّل الوظيفة الأساسية لبروتين Ras كمفتاح جزيئي. تُعرف حالة Ras المرتبطة بـ GTP بحالة "التشغيل"، بينما تُعرف حالة Ras المرتبطة بـ GDP بحالة "الإيقاف". يتخذ النمطان عدة أشكال بنيوية عند ارتباطهما بـ GTP أو GDP أو عند عدم ارتباطهما بأي نيوكليوتيد (عند ارتباطهما بـ SOS1، الذي يُحرر النيوكليوتيد). [ 17 ]

يرتبط بروتين Ras أيضًا بأيون المغنيسيوم الذي يساعد في تنسيق ارتباط النيوكليوتيدات.

وظيفة

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج

تعمل بروتينات Ras كمفاتيح جزيئية ثنائية تتحكم في شبكات الإشارات داخل الخلايا. وتتحكم مسارات الإشارات التي تنظمها Ras في عمليات مثل سلامة الهيكل الخلوي للأكتين، وتكاثر الخلايا ، وتمايزها ، والتصاقها ، وموتها المبرمج ، وهجرتها . غالبًا ما تُصاب بروتينات Ras والبروتينات المرتبطة بها باضطراب في تنظيمها في السرطانات، مما يؤدي إلى زيادة الغزو والانتشار ، وانخفاض معدل الموت المبرمج.

ينشط بروتين Ras عدة مسارات، من بينها مسار كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAP) الذي دُرِسَ جيدًا. ينقل هذا المسار الإشارات إلى أسفل الخلية، مما يؤدي إلى نسخ الجينات المشاركة في نمو الخلية وانقسامها. [ 18 ] ومن مسارات الإشارات الأخرى التي ينشطها Ras مسار PI3K/AKT/mTOR ، الذي يحفز تخليق البروتين، وهجرة الخلايا ونموها، ويمنع موت الخلايا المبرمج. [ 19 ] [ 20 ]

التنشيط والتعطيل

بروتين Ras هو بروتين رابط للنيوكليوتيدات الغوانوزينية . وهو تحديدًا بروتين GTPase صغير أحادي الوحدة ، يشبه في بنيته الوحدة الفرعية Gα لبروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات (بروتينات GTPase الكبيرة). تعمل بروتينات G كمفاتيح إشارة ثنائية، حالتي "تشغيل" و"إيقاف". في حالة "الإيقاف"، يرتبط Ras بالنيوكليوتيد غوانوزين ثنائي الفوسفات (GDP)، بينما في حالة "التشغيل"، يرتبط Ras بغوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP)، الذي يحتوي على مجموعة فوسفات إضافية مقارنةً بـ GDP. تُبقي هذه المجموعة الإضافية منطقتي المفتاح في وضعية "نابض مشدود" (وتحديدًا Thr-35 وGly-60). عند تحررهما، تسترخي منطقتا المفتاح، مما يُسبب تغييرًا في البنية إلى الحالة غير النشطة. وبالتالي، يتم التحكم في تنشيط وتعطيل Ras وبروتينات G الصغيرة الأخرى عن طريق التناوب بين الشكل النشط المرتبط بـ GTP والشكل غير النشط المرتبط بـ GDP.

تُسهّل عوامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين (GEFs) وبروتينات تنشيط GTPase (GAPs) عملية تبادل النيوكليوتيد المرتبط. وبحسب تصنيفه، يمتلك Ras نشاط GTPase ذاتيًا ، ما يعني أن البروتين بمفرده يُحلل جزيء GTP المرتبط به إلى GDP. إلا أن هذه العملية بطيئة جدًا لتحقيق الأداء الأمثل، ولذا قد يرتبط بروتين تنشيط GTPase الخاص بـ Ras، والمسمى RasGAP، بالآلية التحفيزية لـ Ras ويُثبّتها، مُوفرًا بقايا تحفيزية إضافية (" إصبع الأرجينين ") بحيث يكون جزيء الماء في وضع مثالي للهجوم النيوكليوفيلي على مجموعة الفوسفات غاما في GTP. يتم تحرير فوسفات غير عضوي، ويرتبط جزيء Ras الآن بـ GDP. ولأن الشكل المرتبط بـ GDP يكون "غير نشط" أو "غير فعال" في الإشارة، فإن بروتين تنشيط GTPase يُعطّل Ras عن طريق تنشيط نشاط GTPase الخاص به. وبالتالي، تُسرّع بروتينات تنشيط GTPase تعطيل Ras .

تحفز عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEFs) تفاعل "الدفع والسحب" الذي يُحرر GDP من Ras. تندمج هذه العوامل بالقرب من حلقة P وموقع ارتباط كاتيون المغنيسيوم ، وتمنع تفاعلهما مع أنيون غاما الفوسفات . تقوم البقايا الحمضية (السالبة) في المفتاح II "بسحب" الليسين في حلقة P بعيدًا عن GDP، مما "يدفع" المفتاح I بعيدًا عن الغوانين. تنكسر الروابط التي تُثبت GDP في مكانه، ويُطلق في السيتوبلازم. نظرًا لأن GTP داخل الخلايا وفير نسبيًا مقارنةً بـ GDP (أكثر بحوالي 10 أضعاف) [ 18 ]، فإن GTP يعود بشكل أساسي إلى جيب ارتباط النيوكليوتيدات في Ras، ويُعيد شحن الزنبرك. وبالتالي، تُسهل عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية تنشيط Ras . [ 15 ] من عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية المعروفة Son of Sevenless (Sos) و cdc25، اللذان يحتويان على نطاق RasGEF .

يحدد التوازن بين نشاط GEF و GAP حالة النيوكليوتيدات الغوانينية لـ Ras، وبالتالي تنظيم نشاط Ras.

في هيئته المرتبطة بـ GTP، يتمتع بروتين Ras بألفة عالية للعديد من المؤثرات التي تُمكّنه من أداء وظائفه، ومنها PI3K . قد ترتبط بروتينات GTPase الصغيرة الأخرى بمُهايئات مثل أرفابتين أو أنظمة الرسائل الثانوية مثل أدينيل سيكلاز . يوجد نطاق ارتباط Ras في العديد من المؤثرات، ويرتبط دائمًا بأحد مناطق التبديل، لأن هذه المناطق تُغير هيئتها بين الشكلين النشط وغير النشط. مع ذلك، قد ترتبط أيضًا ببقية سطح البروتين.

توجد بروتينات أخرى قد تُغير نشاط بروتينات عائلة Ras. ومن الأمثلة على ذلك مُثبِّط تفكك GDP (GDI). يعمل هذا المُثبِّط عن طريق إبطاء عملية استبدال GDP بـ GTP، مما يُطيل حالة الخمول لأفراد عائلة Ras. وقد توجد بروتينات أخرى تُعزز هذه العملية.

تثبيت الغشاء

يرتبط بروتين Ras بالغشاء الخلوي بفضل عملية البرينيل والبالميتويل ( HRAS و NRAS ) ، أو بفضل الجمع بين البرينيل وتسلسل متعدد القواعد مجاور لموقع البرينيل ( KRAS ). يخضع صندوق CaaX الطرفي الكربوكسيلي لبروتين Ras أولًا لعملية فارنيسيل عند بقايا السيستين في السيتوسول، مما يسمح لـ Ras بالاندماج بشكل غير محكم في غشاء الشبكة الإندوبلازمية والأغشية الخلوية الأخرى. ثم يُفصل ثلاثي الببتيد (aaX) من الطرف الكربوكسيلي بواسطة إنزيم بروتياز داخلي متخصص في بروتينات البرينيل، ويُضاف الميثيل إلى الطرف الكربوكسيلي الجديد بواسطة إنزيم ناقل للميثيل . تكتمل معالجة KRas في هذه المرحلة. تُعزى غالبية تموضعه على سطح الخلية في الحالة المستقرة إلى التفاعلات الكهروستاتيكية الديناميكية بين تسلسله القاعدي الموجب الشحنة والشحنات السالبة على الطبقة الداخلية للغشاء البلازمي . تُعالَج بروتينات NRAS وHRAS على سطح جهاز غولجي عبر إضافة مجموعة بالميتويل إلى بقايا السيستين، واحدة أو اثنتين، على التوالي، المجاورة لصندوق CaaX . وبذلك، تُصبح هذه البروتينات مُرتبطة بالغشاء الخلوي (جزر دهنية) وتُنقل إلى الغشاء البلازمي على حويصلات المسار الإفرازي . وفي النهاية، تُحرِّر إنزيمات ثيوإستراز البروتين الأسيلية البروتينات من الغشاء عن طريق إزالة مجموعة البالميتويل، مما يسمح لها بالدخول في دورة أخرى من إضافة وإزالة مجموعة البالميتويل. [ 21 ] يُعتقد أن هذه الدورة تمنع تسرب بروتينات NRAS وHRAS إلى أغشية أخرى بمرور الوقت، وتحافظ على تموضعها في حالة مستقرة على طول جهاز غولجي، والمسار الإفرازي، والغشاء البلازمي، ومسار الإدخال الخلوي المترابط .

أعضاء

أبرز أعضاء عائلة Ras الفرعية من الناحية السريرية هي HRAS و KRAS و NRAS ، وذلك بشكل رئيسي لتورطها في العديد من أنواع السرطان. [ 22 ]

مع ذلك، يوجد العديد من الأعضاء الآخرين في هذه العائلة الفرعية أيضًا: [ 23 ] DIRAS1 ؛ DIRAS2 ؛ DIRAS3 ؛ ERAS ؛ GEM ؛ MRAS ؛ NKIRAS1 ؛ NKIRAS2 ؛ RALA ؛ RALB ؛ RAP1A ؛ RAP1B ؛ RAP2A ؛ RAP2B ؛ RAP2C ؛ RASD1 ؛ RASD2 ؛ RASL10A ؛ RASL10B ؛ RASL11A ؛ RASL11B ؛ RASL12 ؛ REM1 ؛ REM2 ؛ RERG ؛ RERGL ؛ RRAD ؛ RRAS ؛ RRAS2

راس في السرطان

تُعدّ الطفرات في عائلة جينات Ras الأولية المسرطنة (التي تضم H-Ras وN-Ras وK-Ras) شائعة جدًا، إذ تُوجد في 20-30% من جميع الأورام البشرية. [ 22 ] ومن المنطقي التكهن بأنّ اتباع نهج دوائي يُقلّل من نشاط Ras قد يُمثّل طريقة مُمكنة لتثبيط أنواع مُعينة من السرطان. تُعدّ الطفرات النقطية في Ras أكثر التشوهات شيوعًا في الجينات الأولية المسرطنة البشرية. [ 24 ] يُظهر مُثبّط Ras ، حمض ترانس-فارنيسيل ثيوساليسيليك (FTS، ساليراسيب )، تأثيرات قوية مُضادة للأورام في العديد من سلالات الخلايا السرطانية. [ 25 ] [ 26 ]

تفعيل غير مناسب

لقد ثبت أن التنشيط غير المناسب للجين يلعب دورًا رئيسيًا في نقل الإشارات غير السليم، والتكاثر، والتحول الخبيث. [ 18 ]

يمكن أن تُحدث الطفرات في عدد من الجينات المختلفة، بالإضافة إلى جين RAS نفسه، هذا التأثير. تقع الجينات الورمية، مثل p210BCR-ABL أو مستقبل النمو erbB، في مسار الإشارة قبل جين Ras، لذا إذا تم تنشيطها بشكل مستمر، فإن إشاراتها ستنتقل عبر جين Ras.

يشفر جين كابت الورم NF1 بروتين Ras-GAP، وطفرته في الورم الليفي العصبي تعني أن احتمالية تعطيل Ras أقل. كما يمكن أن يتضخم Ras، على الرغم من أن هذا لا يحدث إلا نادرًا في الأورام.

وأخيرًا، يمكن تنشيط جينات Ras الورمية عن طريق الطفرات النقطية بحيث لا يمكن تحفيز تفاعل GTPase بواسطة GAP - وهذا يزيد من عمر النصف لطفرات Ras-GTP النشطة. [ 27 ]

راس النشط بشكل دائم

إن Ras النشط بشكل دائم ( Ras D ) هو الذي يحتوي على طفرات تمنع تحلل GTP، وبالتالي تثبيت Ras في حالة "تشغيل" دائمة.

توجد الطفرات الأكثر شيوعًا في البقايا G12 في حلقة P والبقايا التحفيزية Q61.

  • يؤدي استبدال الجليسين بالفالين في الموضع 12 ( Ras V12 ) [ 28 ] إلى جعل نطاق GTPase الخاص بـ Ras غير حساس للتثبيط بواسطة GAP، وبالتالي يبقى في حالة "التشغيل". يحتاج Ras إلى GAP للتثبيط لأنه محفز ضعيف نسبيًا بمفرده، على عكس البروتينات الأخرى التي تحتوي على نطاق G مثل الوحدة الفرعية ألفا من بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات.
  • يُعدّ الحمض الأميني رقم 61 [ 29 ] مسؤولاً عن تثبيت الحالة الانتقالية لتحلل GTP. ولأنّ التحفيز الإنزيمي يتمّ عمومًا عن طريق خفض حاجز الطاقة بين الركيزة والناتج، فإنّ طفرة Q61 إلى K (استبدال الغلوتامين بالليسين) تُقلّل بالضرورة من معدل تحلل GTP الذاتي لبروتين Ras إلى مستويات غير ذات دلالة فسيولوجية.

انظر أيضًا إلى الطفرات "السائدة السلبية" مثل S17N و D119N.

علاجات السرطان التي تستهدف بروتين راس

لوحظ أن فيروس ريوفيروس يُعد علاجًا محتملاً للسرطان عندما أشارت الدراسات إلى قدرته على التكاثر بكفاءة في بعض سلالات الخلايا السرطانية. ويتكاثر هذا الفيروس تحديدًا في الخلايا التي تحتوي على مسار Ras مُنشط (وهو مسار إشارات خلوي يُشارك في نمو الخلايا وتمايزها). [ 30 ] يتكاثر فيروس ريوفيروس في خلايا الورم التي تحتوي على مسار Ras مُنشط، ويؤدي في النهاية إلى موتها، ومع حدوث موت الخلايا، تصبح جزيئات الفيروس الناتجة حرة في إصابة الخلايا السرطانية المحيطة. ويُعتقد أن هذه الدورة من العدوى والتكاثر وموت الخلايا تتكرر حتى يتم تدمير جميع خلايا الورم التي تحتوي على مسار Ras مُنشط.

يُعد فيروس FusOn-H2، وهو عامل مُشتق من فيروس الهربس البسيط من النوع الثاني (HSV-2)، فيروسًا آخر مُحللًا للأورام يستهدف على وجه التحديد الخلايا السرطانية ذات مسار Ras المُنشط. [ 31 ] قد تلعب الطفرات المُنشطة لبروتين Ras والعناصر المُسبقة له دورًا في أكثر من ثلثي جميع أنواع السرطان البشري، بما في ذلك معظم حالات السرطان النقيلي. يخضع كل من Reolysin ، وهو تركيبة من فيروس الريو، وFusOn-H2 حاليًا لتجارب سريرية أو قيد التطوير لعلاج أنواع مختلفة من السرطان. [ 32 ] بالإضافة إلى ذلك، يخضع علاج قائم على siRNA المُضاد لطفرة K-RAS (G12D)، يُسمى siG12D LODER، حاليًا لتجارب سريرية لعلاج سرطان البنكرياس المُتقدم موضعيًا (NCT01188785، NCT01676259). [ 33 ]

في نماذج الفئران المصابة بالورم الأرومي الدبقي، لوحظ ارتفاع مستويات بروتين SHP2 في خلايا الدماغ السرطانية. وقد أدى تثبيط SHP2 بدوره إلى تثبيط إزالة الفسفرة من بروتين Ras، مما قلل من حجم الورم وزاد من معدلات البقاء على قيد الحياة. [ 34 ] [ 35 ]

مثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين

سعت استراتيجيات أخرى إلى التلاعب بتنظيم التموضع المذكور أعلاه لبروتين راس. وقد طُوِّرت مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز لإيقاف عملية إضافة مجموعة فارنيسيل إلى بروتين راس، وبالتالي إضعاف انجذابه للأغشية. [ 2 ] وتستهدف مثبطات أخرى دورة إضافة مجموعة بالميتويل إلى بروتين راس من خلال تثبيط عملية إزالة مجموعة بالميتويل بواسطة إنزيمات ثيوإستراز البروتين الأسيل ، مما قد يؤدي إلى زعزعة استقرار دورة بروتين راس. [ 36 ]

وصفت دراسة نُشرت عام 2024 في المجلة الدولية للعلوم الجزيئية استراتيجية جديدة لاكتشاف مثبطات لجزيئات Ras المتحولة. [ 37 ] تُعيق طفرات Ras في الموضع الثاني عشر ارتباط جزيء GAP التنظيمي بـ Ras المتحول، مما يُسبب نموًا خلويًا غير مُنضبط. تقترح الاستراتيجية الجديدة إيجاد جزيئات لاصقة صغيرة تربط Ras المتحول بـ GAP، مانعةً بذلك النمو الخلوي غير المنضبط ومُستعيدةً الوظيفة الطبيعية. ولتحقيق هذا الهدف، صُمم نموذج نظري لتكوين Ras-GAP بمسافة عدة أنغستروم بين الجزيئات، وأُجريت عملية محاكاة حاسوبية عالية الإنتاجية لاكتشاف عوامل الربط. وكدليل على صحة المفهوم، وُصفت جزيئتان جديدتان بنشاط بيولوجي مُرضٍ.

في عام 2026، أكمل مثبط RAS الجديد داراكسونراسيب المرحلة الثالثة من التجارب السريرية (RASolute 302) لتقييم فعاليته مقارنة بالعلاج الكيميائي القياسي. [ 38 ]

في أنواع أخرى

في معظم أنواع الخلايا لدى معظم الكائنات الحية، يكون معظم بروتين Ras من النوع GDP. وينطبق هذا على بويضات الضفدع الأفريقي (Xenopus) وخلايا الأرومة الليفية للفأر . [ 39 ]

الضفدع الأفريقي المخلبي

كما ذُكر سابقًا، فإن معظم بروتين Ras في بويضات الضفدع الأفريقي (Xenopus laevis ) يكون مرتبطًا بـ GDP. يحفز بروتين Ras في الثدييات الانقسام الاختزالي في بويضات الضفدع الأفريقي (Xenopus laevis) على الأرجح عن طريق تعزيز الانقسام الاختزالي المُحفز بالأنسولين ، وليس المُحفز بالبروجسترون . لا يبدو أن تخليق البروتين جزء من هذه الخطوة. يزيد الحقن من تخليق ثنائي أسيل جليسرول من فوسفاتيديل كولين . يتم تثبيط بعض تأثيرات الانقسام الاختزالي بواسطة بروتين rap1 (وبواسطة بروتين Ras مُعدل للارتباط بشكل غير صحيح). يُعد كل من rap1 وبروتين Ras المُعدل مُثبطين مشتركين مع بروتين p120Ras GAP في هذا المسار. [ 39 ] 

ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)

يُعبَّر عنه في جميع أنسجة ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) ، ولكن بشكل رئيسي في الخلايا العصبية. يُعدّ فرط التعبير عنه مميتًا إلى حد ما، ويُسبب ، أثناء النمو، تشوهات في العين والجناح. (يُشابه هذا - وقد يكون السبب - تشوهات مماثلة ناتجة عن طفرات في مستقبلات التيروزين كيناز ). تُسبب جينات ras في الثدييات تشوهات. [ 39 ]

أبليسيا

تتركز معظم التعبيرات في أنواع الأبليسيا في الخلايا العصبية. [ 39 ]

Caenorhabditis elegans

الجين الموجود في دودة C. elegans هو let 60. ويبدو أنه يلعب دورًا في تكوين مستقبلات التيروزين كيناز في هذا النموذج. يؤدي فرط التعبير عنه إلى نمو متعدد الأعضاء التناسلية الأنثوية نظرًا لمشاركته في النمو الطبيعي لتلك المنطقة؛ أما فرط التعبير عنه في مواقع التأثير فهو مميت. [ 39 ]

دكتيوستيليوم ديسكويديوم

يُعدّ هذا الجين ضروريًا في فطر Dictyostelium discoideum . ويتضح ذلك من خلال فشل النمو الشديد في حالة نقص التعبير عن جين ras ، ومن خلال ضعف كبير في العديد من الأنشطة الحيوية عند التعبير عنه اصطناعيًا، مثل: زيادة تركيز فوسفات الإينوزيتول ؛ وانخفاض محتمل في ارتباط cAMP بمستقبلات الانجذاب الكيميائي ؛ وهذا على الأرجح هو سبب ضعف تخليق cGMP . لا يتأثر نشاط أدينيلات سيكلاز بجين ras . [ 39 ]

مراجع

  1. ↑ جودسيل دي إس (1999). "المنظور الجزيئي: جين ras الورمي" . مجلة أخصائي الأورام . 4 (3): 263-264 . doi : 10.1634/theoncologist.4-3-263 . PMID 10394594 . 
  2. 1 2 داونورد جيه (يناير 2003). "استهداف مسارات إشارات RAS في علاج السرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 3 (1): 11-22 . doi : 10.1038/nrc969 . PMID 12509763. S2CID 43074411 .  
  3. 1 2 مالومبريس م، بارباسيد م (يونيو 2003). "جينات RAS المسرطنة: أول 30 عامًا". مراجعات الطبيعة. السرطان . 3 (6): 459-65 . doi : 10.1038/nrc1097 . PMID 12778136. S2CID 27928171 .  
  4. ↑ تشانغ إي إتش، غوندا إم إيه، إليس آر دبليو، سكولنيك إي إم، لوي دي آر (أغسطس 1982). "يحتوي الجينوم البشري على أربعة جينات متماثلة مع الجينات المحولة لفيروسات ساركوما الفئران هارفي وكيرستن" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 79 (16): 4848-52 . Bibcode : 1982PNAS...79.4848C . doi : 10.1073 / pnas.79.16.4848 . PMC 346782. PMID 6289320 .  
  5. ↑ هارفي جيه جيه (ديسمبر 1964). " فيروس غير معروف يُسبب نموًا سريعًا للأورام في الفئران". مجلة نيتشر . 204 (4963): 1104-1105 . Bibcode : 1964Natur.204.1104H . doi : 10.1038/2041104b0 . PMID 14243400. S2CID 4144311 .  
  6. ↑ كيرستن، دبليو إتش، وشاوف، في، وماكوي، جيه (1970). "خصائص فيروس ساركوما الفئران". مجلة Bibliotheca Haematologica . الندوة الدولية حول أبحاث سرطان الدم المقارنة. 36 (36): 246-249 . doi : 10.1159/000391714 . ISBN 978-3-8055-1160-5PMID 5538357​​ 
  7. ↑ كوبر ، جي إم (أغسطس 1982). "الجينات المحولة للخلايا". مجلة ساينس . 217 (4562): 801-806 . رمز Bibcode : 1982Sci...217..801C . doi : 10.1126/science.6285471 . PMID 6285471. S2CID 5807661 .  
  8. ↑ سانتوس إي، ترونيك إس آر، آرونسون إس إيه، بولسياني إس، بارباسيد إم (يوليو 1982). "جين الورم السرطاني T24 في المثانة البشرية هو شكل مُنشَّط من النظير البشري الطبيعي لجينات التحويل BALB وHarvey-MSV". مجلة نيتشر . 298 (5872): 343-347 . Bibcode : 1982Natur.298..343S . doi : 10.1038/298343a0 . PMID: 6283384. S2CID : 37033023 .  
  9. ↑ بارادا إل إف، تابين سي جيه، شيه سي، واينبرغ آر إيه (يونيو 1982). "جين الورم السرطاني لسرطان المثانة EJ البشري هو نظير لجين ras لفيروس ساركوما هارفي". نيتشر . 297 ( 5866): 474-478 . Bibcode : 1982Natur.297..474P . doi : 10.1038/297474a0 . PMID 6283357. S2CID 4338225 .  
  10. ↑ تاباروفسكي إي، سوارد واي، فاسانو أو، شيميزو كيه، غولدفراب إم، ويغلر إم (ديسمبر 1982). "تنشيط جين T24 المحوّل لسرطان المثانة مرتبط بتغيير حمض أميني واحد". نيتشر . 300 ( 5894): 762-765 . Bibcode : 1982Natur.300..762T . doi : 10.1038/300762a0 . PMID 7177195. S2CID 34179063 .  
  11. ↑ مارشال سي جيه، هول إيه، وايس آر إيه (سبتمبر 1982). "جين مُحوِّل موجود في سلالات خلايا ساركوما بشرية". نيتشر . 299 ( 5879): 171-173 . Bibcode : 1982Natur.299..171M . doi : 10.1038/299171a0 . PMID 6287287. S2CID 4342747 .  
  12. ↑ هول أ، مارشال سي جيه، سبور إن كيه، وايس آر إيه (1983). "تحديد جين مُحوِّل في سلالتين من خلايا ساركوما بشرية كعضو جديد في عائلة جينات ras الموجودة على الكروموسوم 1". نيتشر . 303 ( 5916): 396-400 . Bibcode : 1983Natur.303..396H . doi : 10.1038/303396a0 . PMID 6304521. S2CID 4372475 .  
  13. ↑ شيميزو ك، غولدفراب م، بيروتشو م، ويغلر م (يناير 1983). "عزل وتوصيف أولي للجين المحوّل لسلالة خلايا ورم أرومي عصبي بشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 80 (2): 383-387 . Bibcode : 1983PNAS...80..383S . doi : 10.1073/pnas.80.2.383 . PMC 393381. PMID 6300838 .  
  14. ↑ كوينلان إم بي، سيتلمان جيه (28 فبراير 2009). "وظائف راس الخاصة بنظائر البروتين في النمو والسرطان". علم الأورام المستقبلي . 5 (1): 105-116 . doi : 10.2217/14796694.5.1.105 .
  15. 1 2 فيتر، آي آر، وويتنج هوفر، إيه (نوفمبر 2001). "مفتاح ربط نيوكليوتيد الجوانين في ثلاثة أبعاد". مجلة ساينس . 294 (5545): 1299-1304 . رمز Bibcode : 2001Sci...294.1299V . doi : 10.1126/science.1062023 . PMID 11701921. S2CID 6636339 .  
  16. ↑ تشانغ ف، كيرشماير ب، كار د، جيمس ل، بوند ر، وانغ ل، وآخرون. توصيف Ha-Ras وN-Ras وKi-Ras4A وKi-Ras4B كركائز مخبرية لإنزيم ناقل بروتين فارنيسيل وإنزيم ناقل بروتين جيرانيل جيرانيل من النوع الأول. مجلة الكيمياء البيولوجية. 1997؛272(15):10232–9
  17. ↑ باركر إم آي، ماير جيه إي، غوليميس إي إيه، دنبراك آر إل (5 يوليو 2022). "تحديد المشهد التوافقي لـ RAS" . أبحاث السرطان . 82 (13): 2485-2498 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-22-0804 . PMC 9256797. PMID 35536216 .  
  18. 1 2 3 لوديش هـ، بيرك أ، زيبورسكي إس إل، ماتسودايرا ب، بالتيمور د، دارنيل ج (2000). "الفصل 25، السرطان" . بيولوجيا الخلية الجزيئية ( الطبعة الرابعة). سان فرانسيسكو: دبليو إتش فريمان. ISBN  0-7167-3706-X.
  19. ↑ بال دي إس، بانيرجي تي، لين واي، دي تروغوف إف، بورليس جيه، إغليسياس بي إيه، ديفريوتس بي إن (يوليو 2023). "تنشيط عقدة واحدة في اتجاه مجرى شبكة عامل النمو يوجه هجرة الخلايا المناعية" . خلية النمو . 58 (13): 1170-1188.e7. doi : 10.1016/j.devcel.2023.04.019 . ISSN 1534-5807 . PMC 10524337. PMID 37220748 .   
  20. ↑ لين واي، بال دي إس، بانيرجي بي، بانيرجي تي، تشين جي، دينغ واي، بورليس جيه، إغليسياس بي إيه، ديفريوتس بي إن (2024-07-01). "تثبيط راس يعزز استقطاب الخلية وهجرتها الناتجين عن انقباض الأكتوميوسين الخلفي" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 26 (7): 1062-1076 . doi : 10.1038/s41556-024-01453-4 . ISSN 1476-4679 . PMC 11364469. PMID 38951708 .   
  21. ↑ روكس أو، بيكر أ، باستيانس بي آي (أغسطس 2006). "الفصل المكاني الزمني لإشارات راس: سفينة واحدة، ثلاثة مراسي، موانئ عديدة". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 18 (4): 351-357 . doi : 10.1016/j.ceb.2006.06.007 . PMID 16781855 . 
  22. 1 2 بوس جيه إل (سبتمبر 1989). "جينات راس الورمية في سرطان الإنسان: مراجعة". أبحاث السرطان . 49 (17): 4682-9 . PMID 2547513 . 
  23. ↑ وينربرغ ك، روسمان ك ل، دير سي ج (مارس 2005). " نظرة عامة على عائلة راس الفائقة". مجلة علوم الخلية . 118 (الجزء 5): 843-846 . doi : 10.1242/jcs.01660 . PMID 15731001. S2CID 40171018 .  
  24. ↑ روبنز وكوتران (2010). الأساس المرضي للأمراض، الطبعة الثامنة ، ص 282. 
  25. ↑ روتلات ب، إيرليخ م، هاكلاي ر، كلوغ ي (2008). "مثبط راس، حمض فارنيسيلثيوساليسيليك (ساليراسيب)، يعطل التموضع المكاني والزماني لراس النشط: علاج محتمل للسرطان". بروتينات GTPases الصغيرة في الأمراض، الجزء ب . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 439. الصفحات 467-489 . doi : 10.1016/S0076-6879(07)00432-6 . ISBN   978-0-12-374311-4PMID 18374183​​ 
  26. ↑ بلوم ر، جاكوب-هيرش ج، أماريلجيو ن، ريشافي ج، كلوج ي (فبراير 2005). "تثبيط راس في الورم الأرومي الدبقي يُقلل من عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا، مما يؤدي إلى توقف تحلل الجلوكوز وموت الخلايا" . أبحاث السرطان . 65 (3): 999-1006 . doi : 10.1158/0008-5472.999.65.3 . PMID 15705901. S2CID 21694752 .  
  27. ↑ رويتر سي دبليو، مورغان إم إيه، بيرغمان إل (سبتمبر 2000). "استهداف مسار إشارات راس: علاج منطقي قائم على الآلية للأورام الدموية الخبيثة؟". مجلة الدم . 96 (5): 1655-1669 . doi : 10.1182/blood.V96.5.1655 . PMID 10961860 . 
  28. ↑ ديلارد سي، ريس جي جي، روستن تي إي (18 أغسطس 2021). "أورام RasV12؛ scrib−/−: نموذج تعاوني لتكوّن الأورام مدفوع بتفاعلات الورم/المضيف" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (16): 8873. doi : 10.3390/ijms22168873 . ISSN 1422-0067 . PMC 8396170. PMID 34445578 .   
  29. ↑ "Omim - Neuroblastoma Ras Viral Oncogene Homolog; Nras" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2019-03-06 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2017-09-10 .
  30. ↑ لال ر، هاريس د، بوستيل-فيناي س، دي بونو ج (أكتوبر 2009). "فيروس الريو: الأساس المنطقي وتحديث التجارب السريرية". الرأي الحالي في العلاجات الجزيئية . 11 (5): 532-9 . PMID 19806501 . 
  31. ↑ فو إكس، تاو إل، كاي آر، بريغ جيه، تشانغ إكس (مايو 2006). "فيروس هربس بسيط متحور من النوع 2 محذوف منه نطاق بروتين كيناز لجين ICP10 هو فيروس قوي محلل للأورام" . العلاج الجزيئي . 13 (5): 882-90 . doi : 10.1016/j.ymthe.2006.02.007 . PMID 16569513 . 
  32. ↑ ثيروكوماران سي، موريس دي جي (2009). "العلاج الفيروسي المحلل للأورام باستخدام فيروس ريو". العلاج الجيني للسرطان . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 542. الصفحات 607-34 . doi : 10.1007/978-1-59745-561-9_31 . ISBN   978-1-934115-85-5PMID 19565924​​ 
  33. ↑ "ClinicalTrials.gov" .
  34. ↑ بوندا إس، بوريل ك، هير ب، زينغ إل، علم صاحب بور أ، كانو واي، راوت ب، تشانغ زي واي، زاده جي، أوه إم (نوفمبر 2015). "تثبيط إزالة الفسفرة لبروتين Ras بواسطة SHP2 يكبح التسرطن" . نيتشر كوميونيكيشنز . 6 8859. Bibcode : 2015NatCo...6.8859B . doi : 10.1038/ncomms9859 . PMC 4674766. PMID 26617336 .  
  35. ↑ تاوب ب (2015-12-03). "علماء يجدون طريقة لتعطيل البروتين الأكثر شيوعًا المسبب للسرطان" . IFLScience . تم الاسترجاع في 2016-02-20 .
  36. ↑ تشافدا ب، أرنوت جيه إيه، بلاني إس إل (سبتمبر 2014). "استهداف بلمرة البروتين: مثبطات انتقائية وآثارها في الأمراض". رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية . 9 (9): 1005-1019 . doi : 10.1517/17460441.2014.933802 . PMID 24967607. S2CID 207494086 .  
  37. ^ Ranđelovic I، Nyíri K، Koppány G، Baranyi M، Tóvári J، Kigyós A، Tímár J، Vértessy BG، Grolmusz V (فبراير 2024). "إلصاق GAP بـ RAS Mutants: نهج جديد لمشكلة قديمة في تطوير أدوية السرطان" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 25 (5): 2572. أرخايف : 2312.05791 . دوى : 10.3390/ijms25052572 . بمك 10932042 . بميد 38473821 .  
  38. ↑ رقم التجربة السريرية NCT06625320 على موقع ClinicalTrials.gov
  39. 1 2 3 4 5 6 بولاج، جي، وماكورميك، إف (1991). "منظمات ومؤثرات بروتينات راس". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية . 7 (1). المراجعات السنوية : 601-32 . doi : 10.1146/annurev.cb.07.110191.003125 . PMID 1667084 . 

للمزيد من القراءة

  • أغراوال إيه جي، سوماني آر آر (يونيو 2009). "مثبط فارنيسيل ترانسفيراز كعامل مضاد للسرطان". مراجعات موجزة في الكيمياء الطبية . 9 (6): 638-52 . doi : 10.2174/138955709788452702 . PMID 19519490 .